HIV致病机制研究进展

·综述·

HIV致病机制研究进展＊

李海英,吴昊

(首都医科大学附属北京佑安医院,北京100069)

【摘要】　以往认为慢性免疫缺陷病毒感染的致病机制是免疫损伤缓慢进行的过程。然而,最近的研究显示导致艾滋病

的机制始动于感染后的最初数周至数月。急性感染期大量病毒复制,使淋巴外组织的CD4+效应记忆T细胞严重缺失,

免疫系统显著受损,决定了免疫系统最终衰竭;慢性无症状期普遍的免疫活化,进行性的摧毁免疫系统功能组织,降低其

再生能力,最终导致艾滋病。

【关键词】　HIV;艾滋病;发病机制;CD4+T细胞

【中图分类号】　R373.9 【文献标识码】　A 【文章编号】　1673-5234(2008)03-0227-04

[J ournal o f Pathogen B iology.2008M ar;3(3):227-230.]

Advances in pathogenesis of HIV

LI H ai-ying,WU H ao　(Y ouan Hospital,Cap ital Univ ersity o f Med ical Sciences,Bei jing100069,China)【Abstract】　T he pathog enesis of chronic HI V-1infectio n has long been conside red as chr onic pr ocess of immune damage. Ho weve r,recent studie s sugg est tha t the mechanisms ultimately r esulting in A IDS initia te in the first weeks to months follow ing e stablishment of infectio n.During acute infectio n,the ma ssiv e viral replicatio n results in profo und depletio n o f

CD4+effecto r memo ry T cells in ex tra-ly mpho id inte rface tissues,sev erely damag e the immune system and se ts the stag e

of its ev entual failure.In chro nic HIV-1infection,g ener al immune activa tion pr og ressively disrupts the functional or gani-zatio n o f the immune system,damaging its regenerative capacity,ultimately leading to A IDS.

【Key words】　H IV;A IDS;pathog enesis;CD4+T cell

过去十几年人们一直认为慢性免疫缺陷病毒(HIV)感染后导致机体免疫功能缓慢损伤,最终发展为艾滋病(A IDS)。然而,目前越来越多的证据显示HIV感染的致病过程不是缓慢的,A IDS的机制始动于感染后的最初数周至数月。从H IV 感染人和猴免疫缺陷病毒(SI V)感染恒河猴的研究发现,原发感染期大量的病毒复制导致两个关键性的后果:1)淋巴外组织的CD4+效应记忆T细胞(T EM)严重缺失;2)建立了一种持续的机能亢进的状态,记忆T细胞增殖显著升高,但是细胞的平均寿命显著缩短[1,2]。前者可以在感染初期削弱免疫系统,迫使这些细胞快速再生以避免免疫崩溃;后者延缓了免疫崩溃,再生CD4+T EM细胞以阻止免疫衰竭,但同时也不断地给病毒提供了感染所需要的新的靶细胞,并且导致细胞再生能力受损,最终打破脆弱的机体稳态。这个致病过程中的中心是CD4+T EM[2]。

1　急性HIV感染的后果

T淋巴细胞分为未受过抗原刺激的初始(naive)细胞和经历抗原刺激的记忆(memo ry)细胞两类。记忆细胞是功能和表型异质的细胞群[3],可以分为中枢记忆性细胞(T C M)和效应记忆性细胞(T E M)。中枢记忆性细胞通过血液和淋巴在次级淋巴组织再循环(周围和肠系膜淋巴结、扁桃体、脾、孤立的淋巴结等),效应记忆性T细胞从次级淋巴组织迁移到淋巴结外效应部位,如肠道和生殖道固有层和上皮、肺间质和皮肤等[4]。多数效应部位T细胞不表达CC R7(一个与进入淋巴和再循环有关的受体),因此这些细胞多数存留在效应部位直至死亡。效应记忆T细胞的再生能力远远低于初始T细胞和中枢记忆T 细胞,也就是说这些细胞受到刺激和再刺激后产生的细胞总数量很少且快速衰竭[5]。

粘膜效应部位主要的CD4+T细胞是效应记忆T细胞,这些细胞表达趋化因子受体CCR5。由于CCR5是SIV和H IV 感染靶细胞需要的辅助受体,所以CC R5+CD4+T细胞是急性感染阶段病毒感染的靶细胞[6,7]。恒河猴、猕猴急性SIV感染的研究证实肠内粘膜固有层CD4+T细胞快速且几乎完全缺失[8]。这种CD4+T细胞缺失,是由于靶细胞被感染和病毒诱导的Fas(一种跨膜蛋白)介导凋亡的直接结果[9]。粘膜T E M的60%在病毒血症的高峰期被感染,并且被感染的动物4d内缺失80%被感染的细胞,而由于血液和淋巴结T细胞中仅15%表达CC R5[7],所以外周血CD4+T细胞数量不能明显地反映出粘膜部位大量的CD4+T细胞缺失。

由于“静息”(Ki67-)中枢记忆T细胞和初始T细胞表达CCR5不显著,所以急性感染期病毒不能有效地感染这些细胞,使得T细胞再生能力保存下来。CCR5+CD4+T EM细胞再生能力有限,但是通过CCR5-T CM和/或CCR5-初始细胞(T N)前体增殖、分化和迁移而不断地产生[10,11],因此新的靶细胞不断地被H IV感染。最近的研究证实H IV感染后10d内,淋巴外组织的大多数CD4+T EM细胞或者被感染,或者以受体和辅助受体依赖的方式与病毒相互作用而诱导特异的靶细胞凋亡[12,13]。原发感染时大量的病毒复制导致淋巴外效应部位CD4+T细胞(实质上都是T EM)在感染后10～21d显著缺失(一些患者几乎是全部缺失)[11～13]。外周血和次级淋巴组织中的CD4+T细胞

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中国病原生物学杂志J ournal o f Pathogen Biology 2008年3月　第3卷第3期

M arch2008,Vol.3,No.3

＊【基金项目】　北京市科委艾滋病重大项目(No.

D0906003040591)。

DOI:10.13350/j.cjp b.2008.03.018