制药过程分析技术与中药分析
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大家好
第五章 制药过程分析技术
药品生产的主要环节
反应→分离→制剂 构成了药品生产的主要工艺环节。
原料在反应器内进行反应，通过分离等方法 获得原料药，原料药经过一定的制剂工艺 （如混合、造粒、干燥、压片、包衣、包装 等）即成为药品。
3
合格的药品不是检验出来的， 而是生产出来的。
生产的药品质量是否合格，与生产过程 中的每一个环节均密切相关，除控制原料质 量外，制药过程关键工艺的控制是影响药品 质量的重要因素，对其进行监控、控制对于 保证药品质量至关重要。
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制药过程在线分析的特点
制药过程在线分析的基本要求：快速、简便、易于 重复。 制药过程质量监测与一般药物分析不同，快速是第 一要求。过程监测要求在较短时间内迅速获取分析 结果，用于监测药物生产工艺过程是否顺利进行以 及产品的质量状况，以控制生产。 在保证快速的条件下，准确度可以在允许限度内适 当降低。
8
在线分析仪器
在线分析仪器是指能对试样的化学成分性 质及含量进行在线自动测量的一类仪器。 在线分析仪器的特点：
有自动取样和试样品预处理系统，无需人工取样和 处理；
完全自动化，具有自动检错、报警和校正功能。 仪器稳定性要好，要禁受高温、高湿、腐蚀性、振
动等影响，以利于长期使用。
9
过程分析仪器的组成
14
在线NIR技术的应用
对生产原料质量的评价 通过光导纤维将传感探头 与NIR分析仪连接，可在原料进入生产车间时，立刻 分析检测每种每批生产原料的质量。 合成反应的终点控制 应用于药物合成的在线控制 中，把探头直接插入反应液中，确定反应终点。
15
在线NIR技术的应用
控制粉末混合均匀性 采用NIRS技术，将近红外光 纤探针插入搅拌机的旋转轴，得到相应光谱，应用 编辑的程序收集相关数据，反映粉末混合程度。
4
制药过程分析的新革命
过去，生产过程的分析和控制常常依靠操作 人员的经验。 现在，制药过程控制自动化程度越来越高， 原来由人工控制的操作逐渐被自动化设备所 代替。 随着自动化程度的不断提高，对动态的制药 过程进行化学成分的瞬时追踪，在线监测和 优化控制已经成为现代制药工业的迫切要求。
5
制药过程分析方法分类
17
在线色谱技术
色谱技术具有适用范围广，分离效率高，流动相选 择范围广，不受分析对象挥发性和热稳定性的限制， 样品预处理简单，检测灵敏等特点。
HPLC、GC与质谱、核磁共振、固相微萃取等技术 用，使其成为在药物研究、质量检定、药品生产和 临床检测中的最主要的分离分析工具。
过程色谱通过多柱切换的方法，对生产过程实现实 时在线分析。
中药活性成分提取过程的控制 杨南林等以黄连提 取物为例，采用光纤NIR透射光谱技术，建立了中 药黄连大孔吸附树脂纯化过程的分析方法，测定了 洗脱物中多个化学组分的浓度，实现了中药纯化过 程的在线检测。
杨南林,程翼宇, 瞿海斌. 一种用于中药纯化过程的近红外光谱分析新方法[J]. 化 学学报,2OO3, 61(5): 742~747.
NIR是一种间接测定方法，需先建立标准 样品近红外光谱与待测组分含量的校正模型， 然后将待测样品的近红外光谱数据代入校正 模型，计算出其中待测组分的含量。
12
在NIRS分析测试中，首先需要依据已知样品 化学信息，用多元校正方法（多元线性回归 法、主成分分析法、偏最小二乘法、人工神 经网络法等）建立校正模型，然后测定未知 样品的NIRS，用建立的校正模型处理未知样 品的NIRS数据，获取其化学组成信息。
6
制药过程分析方法分类
连线分析（on-line）也称侧线分析。指依靠自动 采样系统，直接从生产流程抽取样品，自动输入分 析仪器中进行连续或间歇分析。 在线分析（in-line）也称内线分析。样品不用取 出，将监测探头插入生产流程中直接在生产线上进 行实时连续的分析。
连线分析和在线分析使真正的实时分析成为可能，它所提供 的分析信息直接反映了当时的生产状态。
13
NIR分析技术的特点：
操作简便、分析快速，定量精度高。相对误差低于 ±0.5%
不破坏分析样品，不使用化学试剂，不污染环境。 可以进行原位测量和远距离分析，可使用光纤传输
信号，适宜于在线的过程控制分析。 不需要对样品预处理，直接对颗粒状、粉末状、糊
状、不透明状试样进行分析。 只能做常量分析 检测极限为0.1%
16
在线NIR技术的应用
微生物发酵过程控制 微生物发酵过程是一个复杂 的生化过程，受多种因素影响，因此，在线检测整 个发酵过程对优化生产过程极为重要。利用在线 NIR技术，通过插入反射光纤探头的方式，对发酵 过程进行监测，实时准确地测定各种成分在反应过 程中的变化，为优化操作条件提供了信息。
NIR技术倍受过程分析青睐
通常由五部分组成。 a) 取样装置与预处理系统 b) 检测器 c) 信号处理系统 d) 结果输出 e) 整机自动控制系统
分析仪器必须快速 地分析测试信号进行 响应，自动地处理和 存贮数据及其结果； 尤其是在过程控制分 析中，还要求分析仪 器能快速地反馈测试 结果，为生产控制提 供依据。
10
制药过程分析仪器
制药过程分析仪器分类可依据三种情况。 1. 按照测量的参数数目可分为单参数和多参
数在线分析仪器。 2. 按照检测原理可分为色谱式、光谱式、电
化学式、热化学式等。 3. 按照检测仪器的使用方式可分为定点式，
移动式和潜入式三类。
11
制药过程分析技术
在线近红外光谱分析(Near Infrared，NIR) 测定原理 分子中C-H,N-H,O-H,S-H等含氢基团在近红外 光（780-2526nm）作用下有特征吸收。
按照分析测试的程序不同，应用于制药的过程分析 技术分为以下类型： 离线分析（off-line）即从生产现场采样后带回实 验室进行处理分析。 近线分析（at-line）也叫现场分析，人工采样后 在现场（接近生产线的地方）进行分析。
离线分析和近线分析的工作方式实质上跟一般的实验室分析 工作没多大的区别，是制药工业传统分析方式，他们的分析 结果都只能说明生产过程“过去”某一时间的状况，提供的 滞后的信息。
第五章 制药过程分析技术
药品生产的主要环节
反应→分离→制剂 构成了药品生产的主要工艺环节。
原料在反应器内进行反应，通过分离等方法 获得原料药，原料药经过一定的制剂工艺 （如混合、造粒、干燥、压片、包衣、包装 等）即成为药品。
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合格的药品不是检验出来的， 而是生产出来的。
生产的药品质量是否合格，与生产过程 中的每一个环节均密切相关，除控制原料质 量外，制药过程关键工艺的控制是影响药品 质量的重要因素，对其进行监控、控制对于 保证药品质量至关重要。
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制药过程在线分析的特点
制药过程在线分析的基本要求：快速、简便、易于 重复。 制药过程质量监测与一般药物分析不同，快速是第 一要求。过程监测要求在较短时间内迅速获取分析 结果，用于监测药物生产工艺过程是否顺利进行以 及产品的质量状况，以控制生产。 在保证快速的条件下，准确度可以在允许限度内适 当降低。
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在线分析仪器
在线分析仪器是指能对试样的化学成分性 质及含量进行在线自动测量的一类仪器。 在线分析仪器的特点：
有自动取样和试样品预处理系统，无需人工取样和 处理；
完全自动化，具有自动检错、报警和校正功能。 仪器稳定性要好，要禁受高温、高湿、腐蚀性、振
动等影响，以利于长期使用。
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过程分析仪器的组成
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在线NIR技术的应用
对生产原料质量的评价 通过光导纤维将传感探头 与NIR分析仪连接，可在原料进入生产车间时，立刻 分析检测每种每批生产原料的质量。 合成反应的终点控制 应用于药物合成的在线控制 中，把探头直接插入反应液中，确定反应终点。
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在线NIR技术的应用
控制粉末混合均匀性 采用NIRS技术，将近红外光 纤探针插入搅拌机的旋转轴，得到相应光谱，应用 编辑的程序收集相关数据，反映粉末混合程度。
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制药过程分析的新革命
过去，生产过程的分析和控制常常依靠操作 人员的经验。 现在，制药过程控制自动化程度越来越高， 原来由人工控制的操作逐渐被自动化设备所 代替。 随着自动化程度的不断提高，对动态的制药 过程进行化学成分的瞬时追踪，在线监测和 优化控制已经成为现代制药工业的迫切要求。
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制药过程分析方法分类
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在线色谱技术
色谱技术具有适用范围广，分离效率高，流动相选 择范围广，不受分析对象挥发性和热稳定性的限制， 样品预处理简单，检测灵敏等特点。
HPLC、GC与质谱、核磁共振、固相微萃取等技术 用，使其成为在药物研究、质量检定、药品生产和 临床检测中的最主要的分离分析工具。
过程色谱通过多柱切换的方法，对生产过程实现实 时在线分析。
中药活性成分提取过程的控制 杨南林等以黄连提 取物为例，采用光纤NIR透射光谱技术，建立了中 药黄连大孔吸附树脂纯化过程的分析方法，测定了 洗脱物中多个化学组分的浓度，实现了中药纯化过 程的在线检测。
杨南林,程翼宇, 瞿海斌. 一种用于中药纯化过程的近红外光谱分析新方法[J]. 化 学学报,2OO3, 61(5): 742~747.
NIR是一种间接测定方法，需先建立标准 样品近红外光谱与待测组分含量的校正模型， 然后将待测样品的近红外光谱数据代入校正 模型，计算出其中待测组分的含量。
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在NIRS分析测试中，首先需要依据已知样品 化学信息，用多元校正方法（多元线性回归 法、主成分分析法、偏最小二乘法、人工神 经网络法等）建立校正模型，然后测定未知 样品的NIRS，用建立的校正模型处理未知样 品的NIRS数据，获取其化学组成信息。
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制药过程分析方法分类
连线分析（on-line）也称侧线分析。指依靠自动 采样系统，直接从生产流程抽取样品，自动输入分 析仪器中进行连续或间歇分析。 在线分析（in-line）也称内线分析。样品不用取 出，将监测探头插入生产流程中直接在生产线上进 行实时连续的分析。
连线分析和在线分析使真正的实时分析成为可能，它所提供 的分析信息直接反映了当时的生产状态。
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NIR分析技术的特点：
操作简便、分析快速，定量精度高。相对误差低于 ±0.5%
不破坏分析样品，不使用化学试剂，不污染环境。 可以进行原位测量和远距离分析，可使用光纤传输
信号，适宜于在线的过程控制分析。 不需要对样品预处理，直接对颗粒状、粉末状、糊
状、不透明状试样进行分析。 只能做常量分析 检测极限为0.1%
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在线NIR技术的应用
微生物发酵过程控制 微生物发酵过程是一个复杂 的生化过程，受多种因素影响，因此，在线检测整 个发酵过程对优化生产过程极为重要。利用在线 NIR技术，通过插入反射光纤探头的方式，对发酵 过程进行监测，实时准确地测定各种成分在反应过 程中的变化，为优化操作条件提供了信息。
NIR技术倍受过程分析青睐
通常由五部分组成。 a) 取样装置与预处理系统 b) 检测器 c) 信号处理系统 d) 结果输出 e) 整机自动控制系统
分析仪器必须快速 地分析测试信号进行 响应，自动地处理和 存贮数据及其结果； 尤其是在过程控制分 析中，还要求分析仪 器能快速地反馈测试 结果，为生产控制提 供依据。
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制药过程分析仪器
制药过程分析仪器分类可依据三种情况。 1. 按照测量的参数数目可分为单参数和多参
数在线分析仪器。 2. 按照检测原理可分为色谱式、光谱式、电
化学式、热化学式等。 3. 按照检测仪器的使用方式可分为定点式，
移动式和潜入式三类。
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制药过程分析技术
在线近红外光谱分析(Near Infrared，NIR) 测定原理 分子中C-H,N-H,O-H,S-H等含氢基团在近红外 光（780-2526nm）作用下有特征吸收。
按照分析测试的程序不同，应用于制药的过程分析 技术分为以下类型： 离线分析（off-line）即从生产现场采样后带回实 验室进行处理分析。 近线分析（at-line）也叫现场分析，人工采样后 在现场（接近生产线的地方）进行分析。
离线分析和近线分析的工作方式实质上跟一般的实验室分析 工作没多大的区别，是制药工业传统分析方式，他们的分析 结果都只能说明生产过程“过去”某一时间的状况，提供的 滞后的信息。