大环内酯类化合物..
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大环内酯类
大环内酯类
具有大环内酯的一类抗生素，多为碱性 亲脂性化合物。对革兰氏阳性菌及支原体抑 制活性较高。大环内酯基团和糖衍生物以苷 键相连形成的大分子抗生素。由链霉菌产生 的一类弱碱性抗生素
按来源：
分类
天然药物（第一代），红霉素、麦迪霉素、交沙 霉素、乙酰螺旋霉素 半合成药物（第二代），罗红霉素、阿奇霉素、 克拉霉素
注意事项
1.严重肾功能障碍及对大环内酯类药物过敏 者禁用。 2.肝肾功能不全者，孕妇、哺乳期妇女慎用。 3.禁与麦角衍生类药物配伍。
药物评价
1.本品为红霉素的结构改造物，具有15元大 环内酯结构。克服了红霉素口服给药，不 耐酸的缺点，使口服稳定性增加，生物利 用度提高，作用增强。 2.本品半衰期长，每天只需给药一次，连续 给药2或3日后药效可持续数天。 3.病人对本品耐受良好，不良反应发生率较 低。
不良反应
本品有潜在的肝毒性，长期及大剂量服 用可引起胆汁淤积和肝酶升高，尤其是酿化 红霉素较易引起。还可致耳鸣、听觉减退， 注射给药较易引起。其他常见消化道反应， 药物热、皮疹、荨麻疹等过敏反应。心血管 系统可见室性心律失常、室速、QT间期延长 等。
禁忌症
对本药或其他大环内酯类药过敏者禁用。 慢性肝病及肝功能损害者、妊娠期妇女禁用。
药物相互作用
（1）与氯霉素、林可霉素类药物相互拮抗。 （2）本品可抑制阿司咪唑、特非那定、西沙必利 等药物的代谢，诱发尖端扭转性心律失常。 （3）本品可干扰茶碱的代谢，使茶碱血药浓度升 高，毒性增加。 （4）β-内酰胺类药物与本品联用，一般认为可 发生降效作用；本品可阻挠性激素类的肠肝循环， 与口服避孕药合用可使之降效。
按结构：
14元大环内酯 红霉素 15元大环内酯 阿奇霉素 16元大环内酯 麦迪霉素
具有大环内酯的一类抗生素，多为碱性 亲脂性化合物。对革兰氏阳性菌及支原体抑 制活性较高。大环内酯基团和糖衍生物以苷 键相连形成的大分子抗生素。由链霉菌产生 的一类弱碱性抗生素
按来源：
分类
天然药物（第一代），红霉素、麦迪霉素、交沙 霉素、乙酰螺旋霉素 半合成药物（第二代），罗红霉素、阿奇霉素、 克拉霉素
注意事项
1.严重肾功能障碍及对大环内酯类药物过敏 者禁用。 2.肝肾功能不全者，孕妇、哺乳期妇女慎用。 3.禁与麦角衍生类药物配伍。
药物评价
1.本品为红霉素的结构改造物，具有15元大 环内酯结构。克服了红霉素口服给药，不 耐酸的缺点，使口服稳定性增加，生物利 用度提高，作用增强。 2.本品半衰期长，每天只需给药一次，连续 给药2或3日后药效可持续数天。 3.病人对本品耐受良好，不良反应发生率较 低。
不良反应
本品有潜在的肝毒性，长期及大剂量服 用可引起胆汁淤积和肝酶升高，尤其是酿化 红霉素较易引起。还可致耳鸣、听觉减退， 注射给药较易引起。其他常见消化道反应， 药物热、皮疹、荨麻疹等过敏反应。心血管 系统可见室性心律失常、室速、QT间期延长 等。
禁忌症
对本药或其他大环内酯类药过敏者禁用。 慢性肝病及肝功能损害者、妊娠期妇女禁用。
药物相互作用
（1）与氯霉素、林可霉素类药物相互拮抗。 （2）本品可抑制阿司咪唑、特非那定、西沙必利 等药物的代谢，诱发尖端扭转性心律失常。 （3）本品可干扰茶碱的代谢，使茶碱血药浓度升 高，毒性增加。 （4）β-内酰胺类药物与本品联用，一般认为可 发生降效作用；本品可阻挠性激素类的肠肝循环， 与口服避孕药合用可使之降效。
按结构：
14元大环内酯 红霉素 15元大环内酯 阿奇霉素 16元大环内酯 麦迪霉素
第十二章 海洋天然药物
水提取法
• 亲水性物质：多糖、蛋白质、氨基酸、苷类、有机酸盐、生物碱 盐及无机盐等 原料→浸渍、渗漉或煎煮法提取→过滤、离心→减压浓缩→喷雾干 燥→粗品
目标蛋白的富集问题
有机溶剂提取法
• 亲脂性化合物：大环内脂类、萜类、甾类、生物碱类以及聚醚类 极性由低到高的有机溶剂，分步提取→减压浓缩→不同极性的亲脂 性化合物 碱性化合物--加入适当碱液，使其游离后，有机溶剂提取 酸性化合物加入酸液
2.酯环含有氧环的大环内酯
该类大环化合物由于环结构上含有双键、羟基等，在次生 代谢过程中氧化、脱水，形成含氧的大环内酯类化合物， 氧环的大小有三元氧环、五元氧环、六元氧环等。 如有很强细胞毒活性的草台虫内酯（bryostatin）
3.多聚大环内酯类
• 这类化合物酯环上的酯键超出一个，主要具有抗真菌活 性。例如，从红藻中分离得到下列物质具有抗真菌作用。
1.简单大环内酯类
O O
HO O O
HO O O
该类化合物尽管环的大小各异，但环上仅有-OH或烷基等取代基，多数仅有一
个内酯环，为长链脂肪酸形成的内酯。如从海洋软梯动物Aplysia depilans皮
中分离得到的aplyolideA、B、C。为长链多不饱和脂肪酸的内酯。作为动物本 身的化学防御物质，该类化合物具有强的毒鱼活性。
lembyneA
（氧环碳环同时存在）
五、前列腺素类似药
• 前列腺素类似药表现出前列腺 素一样的活性，此外还具有抗 肿瘤的活性。例如从八放珊瑚 中分离得到下列化合物就具有 抗肿瘤的活性。
O OAC COOH OAC
OH
第二节 海洋天然药物提取方法
LOREM
1
海洋天然药物的提取
LOREM
大环内酯类药物的性质、特点及应用
指导不同培养模式下细胞培养基配 方 调 整 和 规 范 化 应 用； 优 化 选 定 了 以 3 000 L 体积（国内最大）为主体 的 批 式 培 养 生 产 规 模， 仅 第 三 级 规 模培养的 3 000 L 生物反应器就有 8 个， 大 大 缩 小 了 产 品 的 批 间 差； 通 过 抗 原 的 浓 缩 纯 化， 在 提 高 抗 原 含 量的同时，杂蛋白的浓度大大降低； 结合 206 等佐剂的使用，使疫苗的 有效期明显延长。
三、 大 环 内 酯 类 药 物 的 特点
1. 第一代大环内酯类药物，抗菌 谱较窄，对部分革兰氏阳性菌和支原 体作用较强；对胃酸不稳定，口服生 物利用度低，难溶于水等；而且，部 分畜禽有消化道的不良反应隐患。由 于与其它大环内酯类药物存在交叉耐 药性，所以有诱导耐药性产生的缺点。
2. 第二代大环内酯类药物，比 第一代增强了流感嗜血杆菌、脑膜炎 莫拉菌等革兰氏阴性菌的抗菌作用； 同时，又增强了对厌氧菌、空肠弯曲 菌、衣原体、分支杆菌等病原体的作 用。对葡萄球菌的抗菌活性，与红霉 素相近；在某些动物，略强于红霉素； 对诱导产生的某些耐红霉素菌株，亦 有抗菌活性。
一、 大 环 内 酯 类 药 物 的 性质
大环内酯类抗生素，由于其主要 化学结构的相近，通常都具有一些共 同的化学性质特点。首先，它们通常 都是无色至类白色的弱碱性化合物。 当然，有些企业为了使其水溶，把其 做成了磷酸盐、酒石酸盐等易溶解于 水的修饰物。这虽然解决了碱性大环
内酯类药物的水溶性，是畜禽大群饮 水使用方便；但是，由于修饰后的大 环内酯类局部分子结构的改变，也使 碱 性 大 环内酯 类 药 物 化 学 性 质也 发 生了改变；使其由修饰之前的碱性化 合物，变成了酸性或兼具酸性的化合 物。这样，也一定程度上改变了碱性 原药的药理和功效，如替米考星（碱 性，不溶于水）与磷酸替米考星（酸 性，溶于水），在针对猪蓝耳病的防 控效果方面，磷酸替米考星就几乎没 有作用。
大环内酯类药物的性质、特点及应用
科学用药 2018 年第 10 期
大环内酯类药物的性质、特点及应用
王秀茹
大环内酯类药物是由链霉菌产 生的一类化学结构与抗菌作用类似的 抗生素。作为当前畜禽兽医临床四大 主体抗生素之一，与 β- 内酰胺类、 氟喹诺酮类和酰胺醇类，占据了畜禽 食品动物用药的近乎 70% 的化药市场 份额。这几年，随着养殖量的增加和 规模化、集约化养殖更注重疫病防控， 这四大主体抗生素市场份额也在逐年 增长。
世 界上 第一 个 大 环内酯 类 抗 生 素，是 20 世纪中期在美国首先被发 现和应用于临床的，它就是我们非常 熟悉的红霉素。它对革兰氏阳性球菌 和支原体的独特作用，使得其一度成 为下呼吸道感染和软组织损伤的替代 治疗药物。
然而，由于红霉素存在的几方面 重大缺陷，如在胃酸内不稳定、消除 半衰期短、吸收不规则、胃肠道刺激、 抗菌谱窄，以及其它大环内酯类抗生 素与其的交叉耐药性等，限制了红霉 素在疫病防控临床的更广的使用，造 成了当前其尴尬的市场地位。
二、 大 环 内 酯 类 药 物 的 分类
按照药物分子的化学结构划分。 大环内酯类分别分 14 元环、15 元环
成 果 并 用 于 口 蹄 疫 疫 苗 的 生 产， 在 生 产 工 艺、 设 施、 设 备 等 各 个 方 面 已 有 了 很 大 地 提 升 更 新。 公 司 产 品 的 质 量 管 理， 贯 穿 于 市 场 研 究、 研 制开发、原辅材料采购、生产、检验、 销 售、 售 后 服 务、 不 良 反 应 的 收 集 及 产 品 收 回 等 一 系 列 的 过 程， 最 终 目的是满足养殖业的需求。
产 β- 内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧 西林的金黄色葡萄球菌也有较好的抗 菌活性，对支原体、非典型分支杆菌、 衣原体等具有良好的抗菌作用。
大环内酯类药物的性质、特点及应用
王秀茹
大环内酯类药物是由链霉菌产 生的一类化学结构与抗菌作用类似的 抗生素。作为当前畜禽兽医临床四大 主体抗生素之一，与 β- 内酰胺类、 氟喹诺酮类和酰胺醇类，占据了畜禽 食品动物用药的近乎 70% 的化药市场 份额。这几年，随着养殖量的增加和 规模化、集约化养殖更注重疫病防控， 这四大主体抗生素市场份额也在逐年 增长。
世 界上 第一 个 大 环内酯 类 抗 生 素，是 20 世纪中期在美国首先被发 现和应用于临床的，它就是我们非常 熟悉的红霉素。它对革兰氏阳性球菌 和支原体的独特作用，使得其一度成 为下呼吸道感染和软组织损伤的替代 治疗药物。
然而，由于红霉素存在的几方面 重大缺陷，如在胃酸内不稳定、消除 半衰期短、吸收不规则、胃肠道刺激、 抗菌谱窄，以及其它大环内酯类抗生 素与其的交叉耐药性等，限制了红霉 素在疫病防控临床的更广的使用，造 成了当前其尴尬的市场地位。
二、 大 环 内 酯 类 药 物 的 分类
按照药物分子的化学结构划分。 大环内酯类分别分 14 元环、15 元环
成 果 并 用 于 口 蹄 疫 疫 苗 的 生 产， 在 生 产 工 艺、 设 施、 设 备 等 各 个 方 面 已 有 了 很 大 地 提 升 更 新。 公 司 产 品 的 质 量 管 理， 贯 穿 于 市 场 研 究、 研 制开发、原辅材料采购、生产、检验、 销 售、 售 后 服 务、 不 良 反 应 的 收 集 及 产 品 收 回 等 一 系 列 的 过 程， 最 终 目的是满足养殖业的需求。
产 β- 内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧 西林的金黄色葡萄球菌也有较好的抗 菌活性，对支原体、非典型分支杆菌、 衣原体等具有良好的抗菌作用。
大环内脂
林可霉素类： 林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin）
链丝菌产生的林可胺类碱性抗生素
林可霉素 克林霉素 氯霉素
作用机制
1. 与细菌核糖体50S亚基L16蛋白质结 合结合，阻断肽酰基tRNA从“A”位 移至“P”位，使新的氨酰基t-RNA不 能进入被占据的“A”位而抑制细菌 蛋白质合成； 2. 也可作用于细菌核糖体50S亚基，阻 止70S亚基始动复合体形成； 3. 还能清除细菌表面的A蛋白和绒毛状 外衣，使细菌易被吞噬和杀灭。
由于与红霉素和氯霉素结合位点相似，且红霉素与核糖体的亲和 力较强，故应避免林可霉素类与红霉素合用，以免产生拮抗作用。
林可霉素类： 林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin）
林可霉素(lincomycin)<克林霉素(clindamycin)
临床用途： ①需氧G+球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性需 氧球菌敏感； ②厌氧菌感染，无论革兰阳性或革兰阴性厌氧菌，均有强 大杀菌作用； ③易渗入骨髓，金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎 ④对肺炎支原体、真菌和病毒无效
不良反应
1．胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐和腹泻。
2．肝损害 长期大量应用可引起胆汁郁积性肝炎，常见发热、 黄疸、转氨酶升高等，停药后可恢复。酯化后药物如罗红霉 素、琥乙红霉素、阿奇霉素等对肝脏的毒性更大，应短期减 量使用。
3．耳毒性 大剂量给药或肝肾疾病患者、老年患者用药后可 引起耳毒性，主要表现为耳鸣、听力下降，前庭功能亦可受 损。
4. 对所有革兰阴性杆菌（极性大，不能穿过革兰阴性菌外膜）无效
5. 厌氧菌无效。
6. 万古霉素类一般对肠球菌无杀菌作用，但与氨基糖苷类合用可产生 协同杀菌作用。
大环内酯类化合物讲义
海洋药物学
2.化学特性
①大环内酯类化合物分子内一般含有多个双键，所 以会体现出二烯的性质和内酯的性质，这些性质通 过一系列分子间和分子内周环转变反应体现出来。
O
2 17
O
1
15
5 10
13 8
海洋药物学
②在氢氧化钠等碱性溶液中，尤其在加温的情况下， 内酯开环生成羟基酸盐而溶解，酸化则重新环合而 析出内酯。
第八章 大环内酯类化合物
主讲教师：吴文惠
第一节 概述
一、什么是大环内酯？macrolides 以内酯环做为基本的结构特征结构复杂多样的化合物。
海洋药物学
二、什么是海洋大环内酯？marine macrolides 主要来自于海洋微生物、海藻、苔藓植物、软体动物、被囊动物 中的大环内酯是海洋大环内酯类化合物。 该类化合物大都具有潜在的生物活性 大环内酯类化合物在 感染性疾病、呼吸系 统疾病、消化系统疾 病、心血管疾病等方 面有很好的疗效
氧环大环内酯
Chalcomycin, Chalcomycin B
16 元，大环内酯
酯环上有氧环
amohidinolides P, K
20 元，大环内酯
haterumalide B
15 元，大环内酯
Sporolides A, B
11 元，大环内酯
amphidinolide
问题2 为什么octalactin A 被归类为氧环大环内酯？
海洋药物学
36 元，大环内四酯 14 元，多烯大环内二酯 32 元，多烯大环内四酯 32 元，含硼大环内二酯 26 元，噁唑环，β-羟基氨基酸 40 元，吡喃环 26 元，吡喃环
Halichoblelide from 海洋链霉菌 in 2000 by Yamada
2.化学特性
①大环内酯类化合物分子内一般含有多个双键，所 以会体现出二烯的性质和内酯的性质，这些性质通 过一系列分子间和分子内周环转变反应体现出来。
O
2 17
O
1
15
5 10
13 8
海洋药物学
②在氢氧化钠等碱性溶液中，尤其在加温的情况下， 内酯开环生成羟基酸盐而溶解，酸化则重新环合而 析出内酯。
第八章 大环内酯类化合物
主讲教师：吴文惠
第一节 概述
一、什么是大环内酯？macrolides 以内酯环做为基本的结构特征结构复杂多样的化合物。
海洋药物学
二、什么是海洋大环内酯？marine macrolides 主要来自于海洋微生物、海藻、苔藓植物、软体动物、被囊动物 中的大环内酯是海洋大环内酯类化合物。 该类化合物大都具有潜在的生物活性 大环内酯类化合物在 感染性疾病、呼吸系 统疾病、消化系统疾 病、心血管疾病等方 面有很好的疗效
氧环大环内酯
Chalcomycin, Chalcomycin B
16 元，大环内酯
酯环上有氧环
amohidinolides P, K
20 元，大环内酯
haterumalide B
15 元，大环内酯
Sporolides A, B
11 元，大环内酯
amphidinolide
问题2 为什么octalactin A 被归类为氧环大环内酯？
海洋药物学
36 元，大环内四酯 14 元，多烯大环内二酯 32 元，多烯大环内四酯 32 元，含硼大环内二酯 26 元，噁唑环，β-羟基氨基酸 40 元，吡喃环 26 元，吡喃环
Halichoblelide from 海洋链霉菌 in 2000 by Yamada
大环内酯类药物,你想知道的都在这里了
大环内酯类药物，你想知道的都在这里了！大环内酯类抗生素（以下简称大环内酯类）系指由具有大环内酯环结构的不同化合物构成的一个家族，其活性源自大环内酯环。
大环内酯环是由一个多元碳的内酯环附着一个或多个脱氧糖所构成的一类聚酮化合物，如红霉素化学结构如下：大环内酯类药物可是一个庞大的家族！红霉素为第一个用于临床的大环内酯类抗生素，其后问世的地红霉素、交沙霉素、麦迪霉素等第一代大环内酯类对胃酸不稳定，生物利用度低。
第二代如罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等提高了对胃酸的稳定性和生物利用度，抗菌活性增强。
第三代为酮内酯类，其对第一、二代耐药菌有良好作用，且抗菌谱广。
作用机制大家比较熟悉的是大环内酯类的抗菌作用，除此之外，大环内酯类还有抗菌以外的作用。
1、抗菌作用：通过抑制蛋白质的合成发挥作用，通常为快速抑菌剂，高浓度时为杀菌剂。
对大多数G+菌、部分G-菌、厌氧菌及一些非典型致病菌均有效（对葡萄球菌属、各组链球菌、肺炎双球菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、百日咳杆菌、军团菌属等具强大抗菌活性；对梅毒螺旋体、钩端螺旋体、肺炎支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等非典型病原体也有良好抗菌作用。
）大环内酯类对需氧G+球菌具有较强抗生素后效应（PAE）。
2、非抗菌作用除了大环内酯类的抗菌作用，其在抗炎及调节气道分泌、免疫调节、激素节省效应等都发挥一定作用。
动力学大环内酯类穿透性强，组织浓度高，痰、皮下组织及胆汁中浓度明显高于血药浓度，但不易透过血脑屏障。
能进入细胞发挥抗菌作用，这是β-内酰胺类和氨基糖苷类所不及的。
另外，此类药物为肝药酶抑制剂，经CYP3A4代谢的药物均可受到其影响。
通常红霉素与CYP3A4结合力最强，罗红霉素、交沙霉素、螺旋霉素及克拉霉素等次之，阿奇霉素与地红霉素等最弱。
临床应用上面我们提到，大环内酯类药物有抗菌作用和非抗菌作用，因此，我们讲临床应用的时候，我们也从两方面进行讲述。
大环内酯类结构
大环内酯类结构大环内酯是一类具有特定结构的有机化合物，其分子中含有一个大环结构，且环上有一个羰基。
大环内酯具有广泛的应用领域，包括药物、农药、香料等。
本文将介绍大环内酯的结构特点、合成方法、应用以及相关领域的研究进展。
一、大环内酯的结构特点大环内酯的结构特点主要体现在其分子中含有一个大环结构和一个羰基。
大环结构通常由6个或6个以上的原子组成，如环戊酮、环己酮等。
羰基则是由碳和氧原子组成的一个功能团。
二、大环内酯的合成方法大环内酯的合成方法多种多样，下面介绍几种常见的合成方法。
1. 环化反应法环化反应法是常用的合成大环内酯的方法之一。
该方法利用适当的试剂和条件，使分子中的某个官能团与其他官能团发生反应，形成环结构。
例如，通过酯化反应可以合成大环内酯。
2. 环化酮缩法环化酮缩法是另一种常用的合成大环内酯的方法。
该方法通过选择合适的试剂和条件，使分子中的某个羰基与另一个官能团发生反应，生成环结构。
例如，通过酮缩反应可以合成大环内酯。
3. 环化环合法环化环合法是一种比较复杂的合成大环内酯的方法。
该方法通过选择适当的试剂和条件，使分子中的两个官能团发生环合反应，形成环结构。
例如，通过环合反应可以合成大环内酯。
三、大环内酯的应用大环内酯具有广泛的应用领域，下面介绍几个常见的应用。
1. 药物领域大环内酯在药物领域中应用广泛。
许多大环内酯化合物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等活性，对人类健康具有重要意义。
例如，红霉素是一种广泛用于临床的抗生素，属于大环内酯类化合物。
2. 农药领域大环内酯在农药领域中也有重要应用。
许多大环内酯化合物具有杀虫、杀菌等作用，可以用于农作物的保护和治理。
例如，溴氰菊酯是一种常用的杀虫剂，属于大环内酯类化合物。
3. 香料领域大环内酯在香料领域中也有广泛应用。
许多大环内酯化合物具有芳香、香味等特点，可以用作香料的成分。
例如，巴西脂是一种常用的香料，属于大环内酯类化合物。
四、大环内酯相关领域的研究进展大环内酯相关领域的研究进展非常丰富，下面介绍几个研究热点。
9海洋天然产物
抗瘤谱特殊、活性 高，是目前细胞毒 活性最高的一类。
另外，还有 含有硼原子的 大环内酯类。 生物活性： 抗癌，不易产 生多药耐药性 来源：海绵 、海鞘和海洋 微生物。
பைடு நூலகம்
提取：碱溶酸沉 鉴定：异羟肟酸铁反应
二、聚醚类（polyethers)
聚醚类化合 物是赤潮产生的 重要毒性成分。
是海洋生物中的一类结构独特、毒性极大的海洋毒素 ；
是已知毒性最强的 非蛋白质海洋毒素之 一，其含量随季节而 变化。已证明该毒素 由共生细菌产生。
（二）、大环内酯类聚醚
❖ 含有醚环结构的大环内酯类化合物，如扇贝毒素 （pectenotoxin 2，PTX2）
Me
O
O
Me
O OH O
Me
OO
OO Me Me Me O
HO HO
O
Me
O
（三）、梯形稠环聚醚类
短裸甲藻毒素（PbTX)：是由短裸甲藻产生的脂溶性梯型稠 环聚醚类化合物。 虾夷扇贝毒素（YTXs)：贝类滤食甲藻后，体内蓄积产生。 西加毒素（CTX） 岗比毒素（gambieric acids)
主要区别：分子骨架的醚环数目及种类，生源生物显著不同。
短裸甲藻毒素（PbTX）
1.化学结构
分Ⅰ型（B型）和Ⅱ型（A）毒素。
（一）、脂链聚醚
❖ 特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数羟基 游离、多为线型。
❖ 如从岩沙海葵中分离得到的沙海葵毒素palytoxin、大田软 海绵酸（okadaic acid, OA)、azaspircaids(AZAs)。
岩沙海葵毒素（PTX） 为最早开展研究的聚醚毒素，最初发现于剧毒的岩海葵，分子 量立为体2结6构80，.1证4，明分此子类式毒C素1是29H一2些23N不3饱O和54,脂19肪82链年和发若现干了环其醚全单部元 构成的含有64个不对称手性中心的复杂有机分子，故其属于脂 链聚醚毒素类。 极性较大、为水溶解性聚醚
另外，还有 含有硼原子的 大环内酯类。 生物活性： 抗癌，不易产 生多药耐药性 来源：海绵 、海鞘和海洋 微生物。
பைடு நூலகம்
提取：碱溶酸沉 鉴定：异羟肟酸铁反应
二、聚醚类（polyethers)
聚醚类化合 物是赤潮产生的 重要毒性成分。
是海洋生物中的一类结构独特、毒性极大的海洋毒素 ；
是已知毒性最强的 非蛋白质海洋毒素之 一，其含量随季节而 变化。已证明该毒素 由共生细菌产生。
（二）、大环内酯类聚醚
❖ 含有醚环结构的大环内酯类化合物，如扇贝毒素 （pectenotoxin 2，PTX2）
Me
O
O
Me
O OH O
Me
OO
OO Me Me Me O
HO HO
O
Me
O
（三）、梯形稠环聚醚类
短裸甲藻毒素（PbTX)：是由短裸甲藻产生的脂溶性梯型稠 环聚醚类化合物。 虾夷扇贝毒素（YTXs)：贝类滤食甲藻后，体内蓄积产生。 西加毒素（CTX） 岗比毒素（gambieric acids)
主要区别：分子骨架的醚环数目及种类，生源生物显著不同。
短裸甲藻毒素（PbTX）
1.化学结构
分Ⅰ型（B型）和Ⅱ型（A）毒素。
（一）、脂链聚醚
❖ 特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数羟基 游离、多为线型。
❖ 如从岩沙海葵中分离得到的沙海葵毒素palytoxin、大田软 海绵酸（okadaic acid, OA)、azaspircaids(AZAs)。
岩沙海葵毒素（PTX） 为最早开展研究的聚醚毒素，最初发现于剧毒的岩海葵，分子 量立为体2结6构80，.1证4，明分此子类式毒C素1是29H一2些23N不3饱O和54,脂19肪82链年和发若现干了环其醚全单部元 构成的含有64个不对称手性中心的复杂有机分子，故其属于脂 链聚醚毒素类。 极性较大、为水溶解性聚醚
第39章 大环内酯类及其他抗生素(药理学人民卫生出版社第8版)
临床应用：
1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染和青霉素过敏； 2. 治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症、肠炎的
首选药。 3.是支原体、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、
白喉带菌者的首选药* 4. 拔牙或呼吸道手术后继发细菌性心内膜炎的预
防，现已用克林霉素，用于青霉素过敏者。
不良反应
1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛 2.肝损害： （如无味红霉素）长期服用时，转氨酶升高，
三、体内过程
口服吸收好，广泛分布于组织和体液，骨组 织中浓度高，不易透过血脑屏障
22
四、临床应用
1.金黄色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎、敏感菌所致 呼吸道感染、败血症、软组织感染、心内膜炎等； 2.厌氧菌感染引起的口腔、腹腔、盆腔感染； 3.外用治疗G+菌引起的化脓性感染。
五、不良反应
胃肠道反应和菌群失调；二重感染；偶见过敏反应和 肝功能异常、黄疸等。
体内过程
①口服部分吸收 ②组织分布广泛：骨骼和牙齿 ③肝脏代谢，肾排出
天然四环素类
临床应用 首选
立克次体 → 斑疹伤寒； 支原体 → 肺炎。
不良反应 ① 胃肠反应 ② 二重感染 ③ 对骨、牙生长的影响 ④ 其它
半合成四环素类
多西环素 (deoxycycline, 强力霉素) 抗菌谱、作用机制同前 抗菌作用强，对耐药金葡菌有效 临床用于呼吸道、泌尿道和胆道感染 常见胃肠反应
E. 抑制细菌蛋白质合成既可杀菌又可抑菌 答案 37
B型题
问题11～15 A.青霉素 B. 舒巴坦 C. 红霉素 D. 林可霉素 E. 万古霉素 11. 可用于抗生素引起的假膜性肠炎 12. 属-内酰胺酶抑制剂 13. 预防感染性心内膜炎可用 14. 急性骨髓炎可用 15. 军团菌感染可用
1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染和青霉素过敏； 2. 治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症、肠炎的
首选药。 3.是支原体、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、
白喉带菌者的首选药* 4. 拔牙或呼吸道手术后继发细菌性心内膜炎的预
防，现已用克林霉素，用于青霉素过敏者。
不良反应
1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛 2.肝损害： （如无味红霉素）长期服用时，转氨酶升高，
三、体内过程
口服吸收好，广泛分布于组织和体液，骨组 织中浓度高，不易透过血脑屏障
22
四、临床应用
1.金黄色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎、敏感菌所致 呼吸道感染、败血症、软组织感染、心内膜炎等； 2.厌氧菌感染引起的口腔、腹腔、盆腔感染； 3.外用治疗G+菌引起的化脓性感染。
五、不良反应
胃肠道反应和菌群失调；二重感染；偶见过敏反应和 肝功能异常、黄疸等。
体内过程
①口服部分吸收 ②组织分布广泛：骨骼和牙齿 ③肝脏代谢，肾排出
天然四环素类
临床应用 首选
立克次体 → 斑疹伤寒； 支原体 → 肺炎。
不良反应 ① 胃肠反应 ② 二重感染 ③ 对骨、牙生长的影响 ④ 其它
半合成四环素类
多西环素 (deoxycycline, 强力霉素) 抗菌谱、作用机制同前 抗菌作用强，对耐药金葡菌有效 临床用于呼吸道、泌尿道和胆道感染 常见胃肠反应
E. 抑制细菌蛋白质合成既可杀菌又可抑菌 答案 37
B型题
问题11～15 A.青霉素 B. 舒巴坦 C. 红霉素 D. 林可霉素 E. 万古霉素 11. 可用于抗生素引起的假膜性肠炎 12. 属-内酰胺酶抑制剂 13. 预防感染性心内膜炎可用 14. 急性骨髓炎可用 15. 军团菌感染可用
大环内酯类
口服后37%的药物被吸收。在体内的分布及排泄符合多房室 模型，从血药峰浓度至给药后的8小时内，血药浓度下降迅 速；在给药8小时后，血药浓度下降缓慢，主要由于药物从 组织中重新释放、排出所致。药物在体内的分布容积大，组 织中的浓度明显高于血药浓度，在鼻窦分泌物、扁桃体、肺、 前列腺及其他泌尿生殖系组织中可达有效药物浓度。在中性 粒细胞及巨噬细胞中有药物聚集现象。阿奇霉素主要以原形 自胆管排出(约50%)，小部分自尿中排出（约12%），其消 除半衰期长达35~48小时。
大环内酯类分类
02
二、按开发年代先后分三类
1、第一代：红霉素、地红霉素、麦白霉素、交沙霉素、 乙酰螺旋霉素、麦迪霉素等。 2、第二代：克拉霉素、阿奇霉素、罗他霉素、罗红霉素、 乙酰麦迪霉素、氟红霉素等。 3、第三代：酮内酯类，泰利霉素、喹红霉素。
二、按化学结构分为三类
14元环：红霉素、朱桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红 霉素、泰利霉素、喹红霉素。 15元环：阿奇霉素。 16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他 霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦白霉素、 罗他霉素等。
3、适应证
①院外获得性呼吸道感染，社区获得性支原体、衣原体或 军团菌肺炎的治疗。 ②化脓性链球菌所致的咽炎及扁桃体炎但不能采用青霉素 的患者。 ③金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌或无乳链球菌所致的单 纯性皮肤软组织感染。 ④沙眼衣原体所致的宫颈炎及尿道炎。 ⑤人类免疫缺陷病毒（HIV）患者全身播散性鸟分枝杆菌 复合体病的治疗（与乙胺丁醇联合）及预防（与利福布汀 联合）。
6、患者教育
5、指导服用速释混悬液(Zmax(R))的病人在包装开启后12 小时内服用药液，并立即丢弃任何不使用的部分。 6、指导服用缓释混悬液(Zmax(R))的病人空腹服用药物， 如果服药后1小时内发生呕吐，立即联系医师。 7、指导病人在眼部用药时，采取恰当的滴药方法。 8、指导病人使用囗服片剂或者常规药液时，避免同时服 用含铝或者镁的抗酸药。缓释混悬液可以和抗酸药同时服 用。
大环内酯类分类
02
二、按开发年代先后分三类
1、第一代：红霉素、地红霉素、麦白霉素、交沙霉素、 乙酰螺旋霉素、麦迪霉素等。 2、第二代：克拉霉素、阿奇霉素、罗他霉素、罗红霉素、 乙酰麦迪霉素、氟红霉素等。 3、第三代：酮内酯类，泰利霉素、喹红霉素。
二、按化学结构分为三类
14元环：红霉素、朱桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红 霉素、泰利霉素、喹红霉素。 15元环：阿奇霉素。 16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他 霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦白霉素、 罗他霉素等。
3、适应证
①院外获得性呼吸道感染，社区获得性支原体、衣原体或 军团菌肺炎的治疗。 ②化脓性链球菌所致的咽炎及扁桃体炎但不能采用青霉素 的患者。 ③金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌或无乳链球菌所致的单 纯性皮肤软组织感染。 ④沙眼衣原体所致的宫颈炎及尿道炎。 ⑤人类免疫缺陷病毒（HIV）患者全身播散性鸟分枝杆菌 复合体病的治疗（与乙胺丁醇联合）及预防（与利福布汀 联合）。
6、患者教育
5、指导服用速释混悬液(Zmax(R))的病人在包装开启后12 小时内服用药液，并立即丢弃任何不使用的部分。 6、指导服用缓释混悬液(Zmax(R))的病人空腹服用药物， 如果服药后1小时内发生呕吐，立即联系医师。 7、指导病人在眼部用药时，采取恰当的滴药方法。 8、指导病人使用囗服片剂或者常规药液时，避免同时服 用含铝或者镁的抗酸药。缓释混悬液可以和抗酸药同时服 用。
大环内酯类的酯化剂型_概述及解释说明
大环内酯类的酯化剂型概述及解释说明1. 引言1.1 概述：酯化剂型是指在化学反应中用于催化酯化反应的物质。
酯化反应是一种常见的有机合成反应，通过将醇和酸或酐反应生成酯。
而大环内酯类则是指具有多个环状结构的大分子化合物。
因其特殊的结构与性质，大环内酯类广泛应用于药物、材料科学等领域。
1.2 文章结构：本文主要分为五个部分。
首先是引言部分，介绍了本文所要讨论的内容以及文章结构。
接下来是正文部分，具体探讨了大环内酯类的相关知识点和实际应用。
然后是对酯化剂型进行了概述，从基本原理到不同类型的催化剂进行了简要介绍。
最后，在第四部分中详细解释说明了大环内酯类的不同酯化剂型及其作用机制。
最后，在结论中对本文所涉及的内容进行总结，并展望了未来可能的研究方向。
1.3 目的：本文旨在概述并解释大环内酯类的酯化剂型，通过对不同的催化剂及其作用机制的分析，探讨大环内酯类合成的原理和方法。
同时，本文还将介绍大环内酯类在药物和材料科学领域中的应用，并展示其潜在的研究价值。
通过这些内容，我们可以更好地了解大环内酯类的特点和相关反应机制，为今后进一步研究提供参考和指导。
2. 正文在本文中，我们将探讨大环内酯类的酯化剂型。
大环内酯是一类具有多个原子构成的环状化合物，其重要性在于其广泛的应用领域，包括医药学、材料科学和农业等多个领域。
大环内酯的酯化剂型是指催化剂或反应条件对于大环内酯进行酯化反应所起到的关键作用。
在合成和功能开发过程中，选择适当的酯化剂型能够显著影响反应速率和生成产物的选择性。
以下几种常见的酯化剂型将被详细介绍。
首先是传统的无机氧强碱催化系统。
通常使用碱金属盐（如钠或钾）作为催化剂，并且需要高温和较长反应时间来实现完全转化。
这种系统具有较高的反应活性，但也容易引起一些不可避免的副反应，如消除、异构和歧化反应。
第二种是金属有机配合物催化系统。
这些配合物通常由过渡金属离子与有机配体结合而成，并以其更高的活性和选择性而受到青睐。
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第八章 大环内酯类化合物
主讲教师：吴文惠
第一节 概述
一、什么是大环内酯？macrolides 以内酯环做为基本的结构特征结构复杂多样的化合物。
海洋药物学
二、什么是海洋大环内酯？marine macrolides 主要来自于海洋微生物、海藻、苔藓植物、软体动物、被囊动物 中的大环内酯是海洋大环内酯类化合物。 该类化合物大都具有潜在的生物活性 大环内酯类化合物在 感染性疾病、呼吸系 统疾病、消化系统疾 病、心血管疾病等方 面有很好的疗效
氧环大环内酯
Chalcomycin, Chalcomycin B
16 元，大环内酯
酯环上有氧环
amohidinolides P, K
20 元，大环内酯
haterumalide B
15 元，大环内酯
Sporolides A, B
11 元，大环内酯
amphidinolide
问题2 为什么octalactin A 被归类为氧环大环内酯？
挥发油
水溶液 放冷 大环内酯结晶
热水不溶部分 石油醚温浸数次
石油醚浸液
残渣 Et2O
大环内酯结晶 乙醚液（1） NaHCO3 溶液振荡
NaHCO3 液（酸 性成分）
乙醚液（2） NaOH 振荡
NaOH 溶液 酸化 羟基大环内酯
乙醚液（3）
海洋药物学
二、分离方法
新鲜采集60 kg，干重
总合草苔虫Bugula neritina Linnaeus 提取 萃取
层析
层析
该活性部位经快速硅胶柱层析（200-300目）得活性组分2BH-10 （2.7 g，IC50 = 2.4 g/mL，P388）。
2BH - 10经过Sephadex LH - 20凝胶柱层析，以CH2Cl2 - MeOH (1：1) 洗脱，流速60 mL/h，得到两个活性组分A (1.7 g, IC50 = 0.3 µg/mL， P388)和B (1.1 g，IC50 = 0.8 g/mL，P388)。 对B组分分别进行凝胶柱层析，依次以Hexane - CH2Cl2 - MeOH (4：5：1) 和 Hexane - CH2Cl2 - MeOH (10：10：1)洗脱，分 别得到纯度更高、活性更强的两个组分 C (0.7 g，IC50 = 0.1 g/ml， 海洋药物学 P388) 和D (0.5 g，IC50 = 8 10-2 g/mL，P388)。
海洋药物学
⑤大环内酯类化合物常常具有特征的质谱断裂方式，片断 峰是[M-CO]+和[M-COOCH2] +，是大环内酯的特征峰。
海洋药物学
问题5 用表列出简单大环内脂、环氧大环内脂和大环多内酯的紫外光谱、红 外光谱和核磁共振谱的差别
海洋药物学
简单大环内脂
O
2 17
环氧大环内脂
R
11 20 17 14 7 16
海洋药物学
36 元，大环内四酯 14 元，多烯大环内二酯 32 元，多烯大环内四酯 32 元，含硼大环内二酯 26 元，噁唑环，β-羟基氨基酸 40 元，吡喃环 26 元，吡喃环
Halichoblelide from 海洋链霉菌 in 2000 by Yamada
海洋药物学
问题3 比较marinomycin A和halichoblelide细胞毒活性的大小？
海洋药物学
大环多内酯
Halichoblelide sphinxolide E
16 元，多烯大环内二酯 29 元，大环内二酯 32 元，大环内二酯 脂链大环内酯 脂链大环内酯
2个以上内酯 键
Deboroaplasmomycin C
Nonactin colletodiol 15G256γ 类大环内酯 Aplasmomycins A, B, C discokiolides A, B, C, D altohyrtins A, B, C bryositatin
6
H COOCH 3
双烯体
双环[2,2,1]-5-庚烯-2-羧酸甲酯
亲双烯体
海洋药物学
④ 大环内酯类化合物的羰基碳原子是否容易受到亲核 试剂的进攻？
3 5 1 7 16 9 11 13
O
19
O
18
OH
⑤亲电试剂在大环内酯类化合物的α位易发生取代反应？
海洋药物学
⑥内酯类化合物的定性反应，多采用异羟肟酸反应、 重氮反应和亚硝酸铁氰化钠反应。
海洋药物学
O O H N N R1 N Me Me O N H N N O CONH2 O O NH COOH O O O R2 Ph
结构特征 1. 26元环构成 2. 有酰胺或亚酰胺结构 3. 噁唑环的存在 4. β-羟基氨基酸的存在
discokiolides
海洋药物学
问题4 分析类大环内脂和其他大环内脂细胞毒活性的特性？
海洋药物学
第四节 提取分离方法及研究实例 一、大环内酯的提取分离方法
大环内酯的提取方法大体分为有机溶剂提取法和碱性溶剂提取法两 类。
两种方法所得的粗内酯，再 经过重结晶或柱层析比如凝 胶柱层析（Sephadex LH 20），反相硅胶快速柱层析 （ODS）和制备性高效液相 层析等先进分离技术分离精 制。
脂链为环
Macrolactins A, E IB296212 Maduralide aplyolides A, B, D Marinisporolides A, B, C, D, E Marinomycins A, B, C, D
海洋药物学
问题1 为什么maduralide 被分为简单大环内酯？
海洋药物学
海洋药物学
28
29 7
R1 H OH
二、氢谱特征
特征性1HNMR谱中低场区给 出草苔虫吡喃环（bryopyran ring）中几个特种质子的信号： δ5.98(d, J=16.5Hz,34-H), δ5.78(d, J=15.83Hz,17H),δ5.68(s,30-H), δ5.32(dd, J=15.83,8.58Hz,16-H)。
海洋药物学
大环内酯类性 脂链大环内酯
化合物名称 Arenicolides A, B, C Micromonospolides A, B, C
内酯环的结构特点 26 元，脂链大环内酯 16 元，脂链大环内酯 24 元，脂链大环内酯 26 元，脂链大环内酯 24 元，脂链大环内酯 16-17 元，脂链大环内酯 34 元，脂链大环内酯 44 元，脂链大环内酯
多选用氯仿、丙 酮、甲醇、乙醇、 乙酸乙酯等有机 溶剂进行充分的 提取。
碱性溶剂提取法多用 0.5%氢氧化钠乙醇溶 液或氢氧化钙水溶液 提取，使大环内酯变 成盐而提取出来。
海洋药物学
材料 Et2O 乙醚液 如溶液太黏，可加适量乙醚稀释，冰箱放置
大环内酯结晶
母液 回收乙醚 残渣 水蒸气蒸馏
残留液 趁热过滤
海洋药物学
层析
G1经反复HPLC制备，以75 ％ MeOH为流动相，得到化合物bryostatin 5 (2.1 mg)。
层析
G2、G3分别经HPLC制备，以85 ％ MeOH为流动相，分别得到 bryostatin 6 (5.8 mg) 和bryostatin 11 (18 mg)。
海洋药物学
三、结构解析
P173-176 以草苔虫内酯4为例 1. 26元环macrolactin 2. 3氧环大环内脂 3. 大环上有3羟基，4个甲基 4. 4个带有酯键的側链 5. 强极性化合物
海洋药物学
一、理化特性 草苔虫内酯4（bryostatin 4），白色无定型粉末， 融点198~200℃。
紫外吸收显示bryostatin类大环内酯化合物的特征吸 收峰λmax(MeOH)228.7nm。 ESI-MS给出[M+Na+H]+(m/z 918)和 [2M+Na+3H]+(m/z 1814)，示分子量894。
海洋药物学
补充内容 IC50 是指被抑制一半时抑制剂的浓度 EC50 是指能引起50%最大效应的浓度 LC50 在动物急性毒性试验中,使受试动物半数死亡的毒物浓度 GI50 细胞50%生长抑制所需的药物浓度
海洋药物学
第三节 理化性质和波谱学特征 一、海洋大环内酯化合物有哪些理化特性？ 1.物理特性 ①多为无色油状或白色无定形固体 ②易溶于甲醇、乙醇、氯仿、苯等有机溶剂。 ③大环内酯类化合物的熔点多在167-231℃， ④旋光度范围较宽，从 [α]D-126.6到[α]D48°
海洋药物学
③大环内酯类化合物的质子偶合常数相当高是这类化合物的 典型特征。大环内酯化合物烯烃质子偶合常数一般在10 Hz 以上。
海洋药物学
④大环内酯类化合物的烯烃碳均为sp2杂化，其13C-NMR的 化学位移在100-160区域内，其中和酯键相连的碳因受共 轭或共轭效应的影响而在较低场，在δ166-175出现的羰 基碳信号是这类化合物的典型特征，其它烷烃碳信号常常 出现在14-40。
海洋药物学
2.化学特性
①大环内酯类化合物分子内一般含有多个双键，所 以会体现出二烯的性质和内酯的性质，这些性质通 过一系列分子间和分子内周环转变反应体现出来。
O
2 17
O
1
15
5 10
13 8
海洋药物学
②在氢氧化钠等碱性溶液中，尤其在加温的情况下， 内酯开环生成羟基酸盐而溶解，酸化则重新环合而 析出内酯。
O
2 17
O
1
15ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
5 10
13 8
海洋药物学
③具有双烯合成(Diels-Alder反应)反应
共轭二烯烃(双烯体) 与具有碳碳双键或三键的化合物(亲双烯体)的 1,4-加成反应
+
1,3-丁二烯
主讲教师：吴文惠
第一节 概述
一、什么是大环内酯？macrolides 以内酯环做为基本的结构特征结构复杂多样的化合物。
海洋药物学
二、什么是海洋大环内酯？marine macrolides 主要来自于海洋微生物、海藻、苔藓植物、软体动物、被囊动物 中的大环内酯是海洋大环内酯类化合物。 该类化合物大都具有潜在的生物活性 大环内酯类化合物在 感染性疾病、呼吸系 统疾病、消化系统疾 病、心血管疾病等方 面有很好的疗效
氧环大环内酯
Chalcomycin, Chalcomycin B
16 元，大环内酯
酯环上有氧环
amohidinolides P, K
20 元，大环内酯
haterumalide B
15 元，大环内酯
Sporolides A, B
11 元，大环内酯
amphidinolide
问题2 为什么octalactin A 被归类为氧环大环内酯？
挥发油
水溶液 放冷 大环内酯结晶
热水不溶部分 石油醚温浸数次
石油醚浸液
残渣 Et2O
大环内酯结晶 乙醚液（1） NaHCO3 溶液振荡
NaHCO3 液（酸 性成分）
乙醚液（2） NaOH 振荡
NaOH 溶液 酸化 羟基大环内酯
乙醚液（3）
海洋药物学
二、分离方法
新鲜采集60 kg，干重
总合草苔虫Bugula neritina Linnaeus 提取 萃取
层析
层析
该活性部位经快速硅胶柱层析（200-300目）得活性组分2BH-10 （2.7 g，IC50 = 2.4 g/mL，P388）。
2BH - 10经过Sephadex LH - 20凝胶柱层析，以CH2Cl2 - MeOH (1：1) 洗脱，流速60 mL/h，得到两个活性组分A (1.7 g, IC50 = 0.3 µg/mL， P388)和B (1.1 g，IC50 = 0.8 g/mL，P388)。 对B组分分别进行凝胶柱层析，依次以Hexane - CH2Cl2 - MeOH (4：5：1) 和 Hexane - CH2Cl2 - MeOH (10：10：1)洗脱，分 别得到纯度更高、活性更强的两个组分 C (0.7 g，IC50 = 0.1 g/ml， 海洋药物学 P388) 和D (0.5 g，IC50 = 8 10-2 g/mL，P388)。
海洋药物学
⑤大环内酯类化合物常常具有特征的质谱断裂方式，片断 峰是[M-CO]+和[M-COOCH2] +，是大环内酯的特征峰。
海洋药物学
问题5 用表列出简单大环内脂、环氧大环内脂和大环多内酯的紫外光谱、红 外光谱和核磁共振谱的差别
海洋药物学
简单大环内脂
O
2 17
环氧大环内脂
R
11 20 17 14 7 16
海洋药物学
36 元，大环内四酯 14 元，多烯大环内二酯 32 元，多烯大环内四酯 32 元，含硼大环内二酯 26 元，噁唑环，β-羟基氨基酸 40 元，吡喃环 26 元，吡喃环
Halichoblelide from 海洋链霉菌 in 2000 by Yamada
海洋药物学
问题3 比较marinomycin A和halichoblelide细胞毒活性的大小？
海洋药物学
大环多内酯
Halichoblelide sphinxolide E
16 元，多烯大环内二酯 29 元，大环内二酯 32 元，大环内二酯 脂链大环内酯 脂链大环内酯
2个以上内酯 键
Deboroaplasmomycin C
Nonactin colletodiol 15G256γ 类大环内酯 Aplasmomycins A, B, C discokiolides A, B, C, D altohyrtins A, B, C bryositatin
6
H COOCH 3
双烯体
双环[2,2,1]-5-庚烯-2-羧酸甲酯
亲双烯体
海洋药物学
④ 大环内酯类化合物的羰基碳原子是否容易受到亲核 试剂的进攻？
3 5 1 7 16 9 11 13
O
19
O
18
OH
⑤亲电试剂在大环内酯类化合物的α位易发生取代反应？
海洋药物学
⑥内酯类化合物的定性反应，多采用异羟肟酸反应、 重氮反应和亚硝酸铁氰化钠反应。
海洋药物学
O O H N N R1 N Me Me O N H N N O CONH2 O O NH COOH O O O R2 Ph
结构特征 1. 26元环构成 2. 有酰胺或亚酰胺结构 3. 噁唑环的存在 4. β-羟基氨基酸的存在
discokiolides
海洋药物学
问题4 分析类大环内脂和其他大环内脂细胞毒活性的特性？
海洋药物学
第四节 提取分离方法及研究实例 一、大环内酯的提取分离方法
大环内酯的提取方法大体分为有机溶剂提取法和碱性溶剂提取法两 类。
两种方法所得的粗内酯，再 经过重结晶或柱层析比如凝 胶柱层析（Sephadex LH 20），反相硅胶快速柱层析 （ODS）和制备性高效液相 层析等先进分离技术分离精 制。
脂链为环
Macrolactins A, E IB296212 Maduralide aplyolides A, B, D Marinisporolides A, B, C, D, E Marinomycins A, B, C, D
海洋药物学
问题1 为什么maduralide 被分为简单大环内酯？
海洋药物学
海洋药物学
28
29 7
R1 H OH
二、氢谱特征
特征性1HNMR谱中低场区给 出草苔虫吡喃环（bryopyran ring）中几个特种质子的信号： δ5.98(d, J=16.5Hz,34-H), δ5.78(d, J=15.83Hz,17H),δ5.68(s,30-H), δ5.32(dd, J=15.83,8.58Hz,16-H)。
海洋药物学
大环内酯类性 脂链大环内酯
化合物名称 Arenicolides A, B, C Micromonospolides A, B, C
内酯环的结构特点 26 元，脂链大环内酯 16 元，脂链大环内酯 24 元，脂链大环内酯 26 元，脂链大环内酯 24 元，脂链大环内酯 16-17 元，脂链大环内酯 34 元，脂链大环内酯 44 元，脂链大环内酯
多选用氯仿、丙 酮、甲醇、乙醇、 乙酸乙酯等有机 溶剂进行充分的 提取。
碱性溶剂提取法多用 0.5%氢氧化钠乙醇溶 液或氢氧化钙水溶液 提取，使大环内酯变 成盐而提取出来。
海洋药物学
材料 Et2O 乙醚液 如溶液太黏，可加适量乙醚稀释，冰箱放置
大环内酯结晶
母液 回收乙醚 残渣 水蒸气蒸馏
残留液 趁热过滤
海洋药物学
层析
G1经反复HPLC制备，以75 ％ MeOH为流动相，得到化合物bryostatin 5 (2.1 mg)。
层析
G2、G3分别经HPLC制备，以85 ％ MeOH为流动相，分别得到 bryostatin 6 (5.8 mg) 和bryostatin 11 (18 mg)。
海洋药物学
三、结构解析
P173-176 以草苔虫内酯4为例 1. 26元环macrolactin 2. 3氧环大环内脂 3. 大环上有3羟基，4个甲基 4. 4个带有酯键的側链 5. 强极性化合物
海洋药物学
一、理化特性 草苔虫内酯4（bryostatin 4），白色无定型粉末， 融点198~200℃。
紫外吸收显示bryostatin类大环内酯化合物的特征吸 收峰λmax(MeOH)228.7nm。 ESI-MS给出[M+Na+H]+(m/z 918)和 [2M+Na+3H]+(m/z 1814)，示分子量894。
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补充内容 IC50 是指被抑制一半时抑制剂的浓度 EC50 是指能引起50%最大效应的浓度 LC50 在动物急性毒性试验中,使受试动物半数死亡的毒物浓度 GI50 细胞50%生长抑制所需的药物浓度
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第三节 理化性质和波谱学特征 一、海洋大环内酯化合物有哪些理化特性？ 1.物理特性 ①多为无色油状或白色无定形固体 ②易溶于甲醇、乙醇、氯仿、苯等有机溶剂。 ③大环内酯类化合物的熔点多在167-231℃， ④旋光度范围较宽，从 [α]D-126.6到[α]D48°
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③大环内酯类化合物的质子偶合常数相当高是这类化合物的 典型特征。大环内酯化合物烯烃质子偶合常数一般在10 Hz 以上。
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④大环内酯类化合物的烯烃碳均为sp2杂化，其13C-NMR的 化学位移在100-160区域内，其中和酯键相连的碳因受共 轭或共轭效应的影响而在较低场，在δ166-175出现的羰 基碳信号是这类化合物的典型特征，其它烷烃碳信号常常 出现在14-40。
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2.化学特性
①大环内酯类化合物分子内一般含有多个双键，所 以会体现出二烯的性质和内酯的性质，这些性质通 过一系列分子间和分子内周环转变反应体现出来。
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②在氢氧化钠等碱性溶液中，尤其在加温的情况下， 内酯开环生成羟基酸盐而溶解，酸化则重新环合而 析出内酯。
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③具有双烯合成(Diels-Alder反应)反应
共轭二烯烃(双烯体) 与具有碳碳双键或三键的化合物(亲双烯体)的 1,4-加成反应
+
1,3-丁二烯