抗肿瘤新药CA4P及其有关物质的IR结构解析

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抗肿瘤药物分类及作用机制

幻灯片4
嘌呤合成
嘧啶合成
抗嘧啶药：
氟尿嘧啶
抗嘌呤药：
巯嘌呤、硫鸟嘌呤
喷司他丁
核苷酸还原酶抑制剂
如羟基脲。

核苷酸
抗叶酸药：二氢叶酸
还原霉抑制剂，
甲氨蝶呤
DNA多聚酶抑制剂
如阿糖胞苷
脱氧核苷酸
.破坏DNA结构和功能的药物，
烷化剂、丝裂霉素、顺铂、
丙卡巴肼等可与DNA交叉联结
博莱霉素靠产生自由基
破坏DNA结构
嵌入DNA中干扰转录DNA
的药物，如放线菌素类、
柔红霉素、阿霉素等
DNA
甾体激素药：雌激素、
孕激素、雄激素和肾
上腺皮质激素
RNA
影响蛋白质合成的药物，
如门冬酰胺酶、紫杉醇、
秋水仙碱、长春花生物碱类等
蛋白质
微管
酶等。

他拉唑帕利的结构式

他拉唑帕利的结构式1. 引言在药物化学中，结构式是一种表示化合物分子结构的方法。

通过结构式，我们可以清楚地了解分子的组成和空间排列，从而更好地理解其性质和功能。

本文将重点介绍一种常见的药物分子——他拉唑帕利（Talazoparib）的结构式。

我们将详细描述他拉唑帕利的化学结构、原子组成以及它作为一种抗肿瘤药物的应用。

2. 他拉唑帕利的化学结构他拉唑帕利是一种新型的抗肿瘤药物，属于PARP（聚合酶-腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂。

它通过抑制PARP酶活性来干扰DNA修复机制，从而导致肿瘤细胞死亡。

如上图所示，他拉唑帕利分子由多个原子组成，包括碳（C）、氢（H）、氮（N）和氧（O）。

它具有一个复杂且有机的环状结构，其中包含苯环和吡嗪环。

他拉唑帕利的化学式为C19H14F2N6O，摩尔质量为380.35 g/mol。

它的结构式可以用分子式和键线表示法来描述，如下所示：F F| |H3C-C-N-C-N-C=C-C=C-C=N| / \N N C/ \ /H C=O3. 他拉唑帕利的合成方法他拉唑帕利的合成方法通常涉及多步反应。

以下是一种常用的合成路线：1.首先，从2,4-二氟苯甲酸开始，通过一系列反应制备吡嗪环。

2.然后，在吡嗪环上引入苯环结构，生成他拉唑帕利的核心结构。

3.最后，对核心结构进行修饰和纯化，得到最终的他拉唑帕利产物。

这个合成路线是一个复杂而精细的过程，需要高效且选择性地进行一系列化学反应。

通过优化反应条件和纯化步骤，可以提高产物的收率和纯度。

4. 他拉唑帕利作为抗肿瘤药物的应用作为PARP抑制剂，他拉唑帕利在抗肿瘤治疗中显示出潜在的应用前景。

PARP酶在DNA修复过程中起到重要的作用，特别是在基于BRCA1和BRCA2突变的肿瘤细胞中。

他拉唑帕利通过抑制PARP酶的活性，干扰了肿瘤细胞的DNA修复机制。

由于BRCA1和BRCA2突变导致了DNA修复能力的降低，这些肿瘤细胞对PARP抑制剂更为敏感。

抗恶性肿瘤药宣讲专家讲座

1.长春碱类
长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）
与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺锤丝形成
作用于M期急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌
抗恶性肿瘤药宣讲专家讲座
南京医科大学药理教研室汪红仪
第23页
2.鬼臼毒素类
鬼臼毒素微管蛋白相结合而破坏纺锤丝形成
阿糖胞苷抑制DNA聚合酶
抑制RNA功效
脱氧核苷酸 DNA
三尖杉酯碱抑制蛋白质合成
L-门冬酰胺酶使门冬酰胺脱氨抑制蛋白质合成
RNA（rRNA、 mRNA、核蛋白体）
蛋白质
5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成
博来霉素
损伤DNA，妨碍修复
烷化剂、顺铂、丝裂霉素
与DNA交叉联结
柔红霉素、依靠泊苷抑制拓扑异构酶II 抑制DNA合成
抗恶性肿瘤药宣讲专家讲座
南京医科大学药理教研室汪红仪
第28页
雌激素抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素分
泌，从而降低睾丸间质细胞分泌睾丸酮；降低肾上腺皮质分泌雄激素前列腺瘤治疗
抗恶性肿瘤药宣讲专家讲座
南京医科大学药理教研室汪红仪
第26页
雄激素
晚期乳癌,有骨转移者效佳
他莫西芬（tamoxifen）
拮抗雌激素治疗晚期乳癌
抗恶性肿瘤药宣讲专家讲座
抗恶性肿瘤药分类
依据药品化学结构和起源依据抗肿瘤作用生化机制依据药品作用周期活时相特异性
抗恶性肿瘤药宣讲专家讲座
南京医科大学药理教研室汪红仪
第1页
抗肿瘤作用生化机制及分类
（一）干扰核酸（DNA、RNA）生物合成药品
①二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸制剂）如

重组蛋白质药物FT-IR(傅立叶红外光谱)分析

重组蛋白质药物FT-IR（傅立叶红外光谱）分析重组蛋白质药物是指来源于动植物并通过生物技术研究开发的、具有一定生物活性、能够防治和诊断人、动植物疾病的蛋白质产品。

相比于小分子药物，重组蛋白质药物具有高活性、高特异性及低毒性等优势，因而受到广大研究者的青睐。

目前，重组蛋白质药物已广泛应用于肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病、老年病及退行性疾病等多个领域。

傅立叶红外光谱（简称FT-IR）是一种常用的光谱分析技术，常用于研究蛋白质的分子结构和化学组成。

它基于分子与红外辐射相互作用的原理，通过测量样品吸收或散射的红外光强度来获取信息。

生物制品表征FT-IR分析示意图。

傅立叶变换红外光谱分析应用比较广泛：（1）基于同质异性、同系物、几何和光学异构体的光谱差异进行化学鉴定；（2）根据吸收的波长鉴定被测化学品中的官能团；（3）通过研究潜在污染物的峰值进行纯度估算；（4）通过比较特定官能团的峰跟踪化学反应过程；（5）通过监测特定峰对化学物质进行定量分析等。

对于重组蛋白质药物来说，FT-IR分析可以帮助研究者和生产者了解重组蛋白质的二级结构，如α-螺旋、β-折叠和无规则卷曲。

通过对重组蛋白质药物的红外光谱进行分析，可以及时检测到可能的折叠异常或变性，从而确保药物的质量和疗效。

百泰派克生物科技（BTP），采用ISO9001认证质量控制体系管理实验室，获国家CNAS实验室认可，为客户提供符合全球药政法规的药物质量研究服务。

我们采用Thermo公司Nicolet系列仪器建立FT-IR分析平台，为您提供一站式的重组蛋白质药物FT-IR分析服务，可测定样品中重组蛋白的红外光谱，并进行后续的基线校正、Gaussian去卷积、二阶导数拟合，最终根据峰面积确定样品中重组蛋白的二级结构信息。

联系我们，免费项目咨询。

百泰派克生物科技重组蛋白质药物表征内容。

氘可来昔替尼结构式 -回复

氘可来昔替尼结构式-回复氘可来昔替尼（Dacomitinib）是一种新的抗癌药物，它被用于治疗某些非小细胞肺癌的特定类型。

它的结构式可以写作[C22H24ClFN4O4]，下面我将逐步解释这个结构式的含义和相关信息。

C22H24ClFN4O4代表氘可来昔替尼的化学组成。

C表示碳元素，它在氘可来昔替尼的分子中有22个碳原子。

H表示氢元素，有24个氢原子。

Cl表示氯原子，有1个氯原子。

F代表氟原子，有1个氟原子。

N是氮元素，有4个氮原子。

O代表氧元素，有4个氧原子。

这些元素共同组成了氘可来昔替尼的分子结构。

氘可来昔替尼属于一类叫做酪氨酸激酶抑制剂的药物。

它的结构中含有一个苯环，上面连接着多个原子团。

它的分子式中的氯原子和氟原子是药物中添加的功能性基团，可以增强药物对癌细胞的抑制作用。

氘可来昔替尼的分子结构也决定了它的作用机制。

它通过抑制酪氨酸激酶的活性，从而干扰肺癌细胞中的信号通路，阻断其增殖和存活。

这种药物特别针对表皮生长因子受体（EGFR）的变异形式，这是一种经常在非小细胞肺癌中发现的突变。

EGFR变异会导致肺癌细胞的异常增殖和存活，氘可来昔替尼可以通过抑制EGFR的活性来对抗这种现象。

这使得氘可来昔替尼成为非小细胞肺癌治疗中的一种靶向药物。

与其他药物相比，氘可来昔替尼具有一些独特的特点。

首先，它的作用时间较长，通常需要每日一次的口服给药。

其次，它在体内的代谢较为缓慢，可以维持较长时间的药物浓度。

这两个特点使得氘可来昔替尼可以长期抑制肿瘤生长，并减少抗药性的发展。

此外，氘可来昔替尼已经证明在一些大规模的临床试验中具有较好的抗肿瘤活性。

然而，使用氘可来昔替尼也存在一些不良反应。

常见的不良反应包括腹泻、皮疹、口腔溃疡、食欲不振等。

在服用氘可来昔替尼期间，患者应密切监测任何不良反应，并向医生报告。

医生可能会给予适当的治疗或剂量调整，以减轻这些不良反应。

总之，氘可来昔替尼是一种应用于非小细胞肺癌治疗的靶向药物。

CA4P通过干扰血管内皮细胞钙粘蛋白信号诱导肿瘤血管的急性退化与生长

CA4P通过干扰血管内皮细胞钙粘蛋白信号诱导肿瘤血管的急性退化与生长CA4P通过干扰血管内皮细胞钙粘蛋白信号诱导肿瘤血管的急性退化与生长维持肿瘤血管稳定的分子和细胞途径还没有明确定义。

微管抑制剂如CA4P的在诱导肿瘤血管特定部位的急性退化上的功效为研究造成血管生成的因素开辟了新途径。

在此，我们发现CA4P能够选择性的作用于血管内皮细胞而不作用于平滑肌细胞，通过快速破坏体外和小鼠活体内内皮细胞交接处的特定分子结构——VE钙粘蛋白诱导不稳定新生肿瘤血管的退化。

CA4P能够增强内皮细胞的渗透性，同时主要通过VE钙粘蛋白/β-catenin/Akt信号转导途径抑制内皮细胞的迁移和毛细管的形成，从而导致血管快速崩解和肿瘤坏死。

值得注意的是，在带有腺病毒E4基因或嵌入平滑肌细胞的内皮细胞中，VE-钙粘蛋白信号途径的稳定对CA4P具有抗性。

CA4P通过与无毒、低剂量的中和性单克隆抗体协同，作用于VE-钙粘蛋白阻塞新生血管的装配，从而抑制肿瘤的生长。

这些数据表明，微管靶向药物CA4P在一定程度上通过破坏VE-钙粘蛋白信号途径选择的诱导不稳定新生血管的退化。

微管靶向药物与抗VE-钙粘蛋白的联合作用为以最低毒性和不破坏正常的稳定血管，选择性的破坏肿瘤血管和不稳定新生肿瘤血管的退化提供了新的协同策略。

引言肿瘤新生血管的稳定和功能性组装是由多器官特异性细胞和血管生成因子共同控制的。

典型的具有强选择性和高效性的血管靶向药物如CA4P对肿瘤血管的抑制性表明，肿瘤新生血管是靠一些尚未确定激活的细胞或分子因素来维持稳定的。

大鼠肿瘤模型中有针对性的基因操作，抗体介导的血管生成抑制的生长因子以及他们的受体已经鉴定了促进血管生成的关键血管生成调控代谢物。

中和性单克隆抗体与VEGF-A或它的一个受体VEGFR-2结合，通过络氨酸激酶调节内皮细胞的完整性，诱导肿瘤中不稳定新生血管的退化，从而使肿瘤血管正常化。

然而，仍然需要确定哪些血管生成因子保持这些正常血管的稳定性。

抗癌药物Combretastatin A-4及其水溶性衍生物的合成

抗癌药物Combretastatin A-4及其水溶性衍生物的合成
顾中怡;傅磊
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2008(17)15
【摘要】目的:合成抗癌药物Combretastatin A-4及其水溶性衍生物.方法:以三甲氧基苯乙酸与异香兰素为原料,经缩合或进一步连接侧链、脱羧等反应合成Combretastatin A-4及其水溶性衍生物.结果:目标化合物经核磁共振氢谱、碳谱、质谱、熔点等确证其化学结构,总收率均达到40%左右.结论:该路线反应条件简便,
步骤较短,对顺式产物选择性高,适合工业化生产.
【总页数】4页(P1322-1325)
【作者】顾中怡;傅磊
【作者单位】上海交通大学药学院,上海,200240;上海交通大学药学院,上
海,200240
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5;R971.6
【相关文献】
1.抗肿瘤药物Combretastatin A-4的简便合成 [J], 刁银军;周晓莺
2.4’-乙氧基Combretastatin A-4的设计、合成 [J], 刁银军;肖珊美;周晓莺
3.两种新型水溶性庚铂衍生物的合成和抗癌活性研究 [J], 姜婧;楼丽广;谌喜珠;徐
永平;叶青松;刘伟平
bretastatin A-4膦酸酯二钠盐的合成 [J], 赵惠平;陈国荣;李援朝
bretastatin A-4氨基糖类衍生物CPU-XT-008抑制血管内皮细胞增殖的分子机制 [J], 何书英;熊蕊;刘坤;徐云根
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医学-作用于微管的抗肿瘤药物的概述2

紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧乙烯蓖麻(Cremophor EL)与无水乙醇作为混合溶媒的。
紫杉醇类
该该制剂存在的主要问题是： ①溶剂的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油导致的过敏
反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；临床一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生。另外，推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。 ②稀释后的不稳定性：当该制剂被稀释至0.3-1.2g/L时，若超过24h，会出现颗粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。 ③配伍变化：临床常用的60种药物与紫杉醇配伍会引起输液混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。
剂干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：放线菌素D、柔红霉
素影响激素平衡的药物：雌、雄激素类；糖皮质激素类干扰蛋白质合成与功能的药物
干扰蛋白质合成与功能的药物
1. 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类 2. 影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶 3. 微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇类等
白蛋白结合：将药物结合在微蛋白分子上而避免使用具有毒性的溶剂。
胶束：当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性剂，则表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外，在水中形成稳定分散、大小在胶体级别的粒子。
紫杉醇类
名称
用法用量
不良反应
紫杉醇注射液商品名-泰素
结论：紫杉醇在高剂量下可引起母鼠某些观察指标的改变, 如体重增长减慢,摄食量减少, 受孕率降低等, 对仔鼠的某些发育指标也有一定影响, 如出毛、门齿萌出时间延迟,体重增长减少等,但无致畸胎作用, 这为该药临床应用的安全性评价提供了重要的依据。

阿布昔替尼化学结构-概述说明以及解释

阿布昔替尼化学结构-概述说明以及解释1.引言1.1 概述阿布昔替尼（Abemaciclib）是一种新型的抗癌药物，属于一类被称为“CDK4/6抑制剂”的药物。

CDK4和CDK6是细胞周期调节蛋白激酶，它们在细胞生长和增殖中起着重要的调控作用。

阿布昔替尼的化学结构与其他CDK4/6抑制剂有所不同，这使得它具有独特的药理特性和潜在的药效。

阿布昔替尼的化学结构中包含苯并三唑环和吡嗪环，并与CDK4/6结合，从而阻止其与细胞周期相关的底物结合，进而抑制肿瘤细胞的增殖。

与传统的化疗药物相比，阿布昔替尼能够更准确地靶向肿瘤细胞，并且对正常细胞的毒副作用较小。

这使得阿布昔替尼成为治疗某些癌症类型的有前景的药物。

阿布昔替尼的合成方法是通过有机合成化学反应来合成的。

具体来说，它是通过苯并三唑和吡嗪为原料，经过多步反应合成而成。

这种合成方法具有高效、高选择性和可控性的特点，能够在合成过程中控制反应的条件和操作，从而得到高纯度和高产率的阿布昔替尼。

目前，阿布昔替尼已经在临床试验中显示出良好的治疗效果，特别适用于乳腺癌、胰腺癌和肾透明细胞癌等恶性肿瘤的治疗。

它可以作为单药使用，也可与其他抗癌药物联合使用，以增强疗效。

在医药领域的前景中，阿布昔替尼被认为是一种具有重要且广泛应用的药物。

随着对其作用机制的深入研究和临床试验的不断推进，阿布昔替尼有望成为治疗多种癌症的首选药物之一。

未来，可以预见，阿布昔替尼的化学结构还有很大的发展潜力。

通过对其结构进行改造和修饰，可以进一步提高其抗肿瘤活性和药物代谢特性，使其更适合临床应用。

因此，对阿布昔替尼化学结构的研究和展望具有重要意义，并且值得进一步深入探索。

1.2文章结构文章结构本文分为引言、正文和结论三个部分。

引言部分主要是对阿布昔替尼的背景和重要性进行概述。

通过引入相关背景知识和对阿布昔替尼的简要介绍，让读者对接下来的内容有一个整体的认识。

正文部分是整篇文章的核心部分，主要包括阿布昔替尼的化学结构及特点、阿布昔替尼的合成方法和阿布昔替尼的应用领域三个方面的内容。

ipilimumab结构式 -回复

ipilimumab结构式-回复Ipilimumab（化学名：Yervoy）是一种抗CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）的全人单克隆抗体。

它通过抑制CTLA-4受体，增强免疫细胞对癌细胞的攻击能力。

这种生物治疗药物已被FDA批准用于恶性黑色素瘤的治疗，也被用于其他一些恶性肿瘤的治疗。

首先，了解CTLA-4受体的作用是理解Ipilimumab的关键。

CTLA-4受体是一种免疫检查点分子，主要表达在T细胞的表面。

它的主要功能是通过抑制T细胞的活化来调节免疫应答。

这个调节作用对于维持免疫平衡和预防自身免疫疾病起到重要作用。

然而，在某些情况下，CTLA-4可能被肿瘤细胞利用来抑制T细胞的抗肿瘤活性。

Ipilimumab的作用就是阻断CTLA-4受体，从而释放对癌细胞的攻击能力。

Ipilimumab的研究始于20世纪90年代晚期，当时科学家发现CTLA-4受体在恶性黑色素瘤患者中异常高表达。

这一发现催生了对CTLA-4的研究，进而引导了Ipilimumab的开发。

在早期的临床试验中，Ipilimumab 显示出与传统化疗方法相比的显著疗效。

然而，与其他化疗药物相比，Ipilimumab治疗周期较长，通常为4个疗程，每3个星期一次。

Ipilimumab治疗的主要副作用是免疫相关的不良事件（irAEs），这些是与药物治疗相关的免疫系统反应。

最常见的irAEs包括皮肤反应、腹泻、肝功能紊乱和内分泌功能失常等。

大多数irAEs是轻度的，并由局部治疗或暂时停药来缓解。

然而，重度irAEs需要进行及时处理，以避免可能的严重后果。

根据研究结果，Ipilimumab可以显著提高恶性黑色素瘤患者的生存率。

然而，在某些情况下，由于与免疫系统的互动，Ipilimumab可能导致特定的治疗耐药性。

因此，研究人员目前正在进一步的临床实验中探索与Ipilimumab联合使用的其他药物。

除了恶性黑色素瘤，Ipilimumab还被用于治疗其他恶性肿瘤，如非小细胞肺癌、结直肠癌和前列腺癌等。

抗血管新生研究进展

张清媛教授：抗肿瘤血管生成治疗研究进展上世纪七十年代，Folkman 在《新英格兰医学杂志》中首次提出了肿瘤生长依赖于新血管生成的理论假说，随着 8 年后毛细血管内皮细胞培养技术的建立，11 年后第一个血管生成抑制剂的发现，13 年后第一个血管生成活性蛋白的纯化等，这一观点为越来越多的证据所支持，并逐渐使这一领域成为肿瘤研究的热点。

肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。

如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。

肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。

与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：(1)正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；(2)血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；(3)血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；(4)作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。

因此，在过去的 30 多年中，人们一直在努力寻找合适的靶点以阻断和破坏肿瘤血管生成，研制有效的抗肿瘤血管生成药物，近年来取得了许多令人鼓舞的成绩。

一、肿瘤血管生成的机理Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。

在肿瘤生长的最初阶段，并不是所有的实体瘤都具备血管生成表型，但随着肿瘤细胞不断分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突变并具备了血管生成表型的肿瘤细胞逐渐增殖形成优势，它们通过多个途径诱导周围组织新生血管形成。

这些途径可分为以下几种：(1)肿瘤细胞癌基因的表达或抑癌基因的失活，可使肿瘤细胞获得血管生成表型，诱导局部新血管形成；(2)肿瘤细胞产生的各种趋化因子使单个核细胞浸润到肿瘤组织内，它们释放的促新生血管生长因子和多种蛋白酶有助于新生血管形成；(3)肿瘤生长到一定程度其内部处于明显低氧状态，低氧可使肿瘤血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达明显增加，并以旁分泌的方式诱导新生血管生成；(4)内皮细胞通过自分泌途径加速新生血管的形成。

抗癌药物作用机理及作用靶点

抗癌药物作用机理及作用靶点一、常见抗癌药物总作用机理二、常见抗癌药物作用机理1. 氮芥氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。

为双氯乙胺类烷化剂的代表，它是一高度活泼的化合物。

【药理作用】本品进入体内后，通过分子内成环作用，形成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团(如蛋白质的羧基、氨基、巯基、核酸的氨基和羟基、磷酸根)结合，进行烷基化作用。

氮芥最重要的反应是与鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生DNA 的双链内的交叉联结或DNA 的同链内不同碱基的交叉联结。

G1期及M 期细胞对氮芥的细胞毒作用最为敏感，由G1期进入S 期延迟。

【适应症】主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。

目前已很少用于其他肿瘤，对急性白血病无效。

与长春新碱(VCR)、甲基卡肼(PCZ)及泼尼松(PDN)合用治疗霍奇金病有较高的疗效，对卵巢癌、乳腺癌、绒癌、前列腺癌、精原细胞瘤、鼻咽癌(半身化疗法)等也有一定疗效;腔内注射用以控制癌性胸腹水有较好疗效;对由于恶性淋巴瘤等压迫呼吸道和上腔静脉压迫综合征引起的严重症状，可使之迅速缓解。

2.环磷酰胺环磷酰胺为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物，是临床常用的烷化剂类免疫剂。

【药理作用】该品在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用。

环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰DNA 及RNA 功能，尤以对前者的影响更大，它与DNA 发生交叉联结，抑制DNA 合成，对S 期作用最明显。

【适应症】该品为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺(或称磷酰胺氮芥)，而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外本品还具有显着免疫作用。

临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。

执业药师《药物化学》知识点：抗肿瘤药物

执业药师《药物化学》知识点：抗肿瘤药物第一节烷化剂按结构分4类1.氮芥类2.乙撑亚胺类3.磺酸酯及多元醇类4.亚硝基脲类一、氮芥类β-氯乙胺化合物例：环磷酰胺烷基化部分：关键药效团载体部分：改善吸收分布等动力学性质(一)环磷酰胺化学名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷–P-氧化物一水化物1.性质：①水溶解度不大②磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用2.特点：①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低②体外无效，活化部位在肝脏③在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物④在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂故选择性强毒性小抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛(二)异环磷酰胺1.与环磷酰胺结构的区别：1个氯乙基侧链移到N上2.与环磷酰胺相同是前药3.抗瘤谱与环磷酰胺不同，代谢产物单氯乙基环磷酰胺有神经毒性(三)美法仑结构包括：氮芥和苯丙氨酸选择性高二、乙撑亚胺类脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺(氮杂环丙环)产生作用代谢生成替哌发挥作用，是前药对酸不稳定，不能口服，膀胱癌首选三、亚硝基脲类化学名：1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲1.作用特点：β-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等2.化学性质：酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳四、甲磺酸酯及多元醇类化学名：1,4-丁二醇二甲磺酸酯作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使C-O键断裂，发生多种反应化学性质：氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃治疗白血病，酯在体内代谢生成甲磺酸，代谢速度慢，反复用药可积蓄五、金属配合物抗肿瘤药物(一)顺铂化学名：(Z)-二氨二氯铂(E)反式，无效化学性质：1.黄色粉末、室温稳定2.水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式3.加热170度转化反式，270度分解成铂用途：生殖器癌一线药，毒性严重，耐药(二)卡铂环丁二羧酸第二代铂配合物作用类似毒性低(三)奥沙利铂第一个手性铂配合物结肠癌第二节抗代谢药物机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡以代谢物为先导物，用生物电子等排原理设计生物电子等排原理定义：具有相似的'物理及化学性质的基团或取代基，会产生相似或相反的生物活性经典的例子：尿嘧啶的5位H，用电子等排体F代替，代谢拮抗分三类：嘧啶类抗代谢物、嘌呤类、叶酸类一、嘧啶类抗代谢物两类：尿嘧啶、胞嘧啶(一)尿嘧啶类抗代谢物1.氟尿嘧啶化学名：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮化学性质：在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环实体癌首选2.氟铁龙(新)体内被酶作用生成氟尿嘧啶，是前药3.卡莫氟酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前药(二)胞嘧啶类拮代谢物1.盐酸阿糖胞苷化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐作用机制：代谢生成三磷酸阿糖胞苷发挥作用主治白血病2.环胞苷合成阿糖胞苷的中间体，糖2位O成环3.吉西他滨糖2位双F，晚期肺癌二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：水溶性差，光照变色用途：急性白血病三、叶酸类抗代谢物化学名：L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸化学性质：酰胺键易在酸性溶液中水解，失去活性作用机制：叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂(使不能生成四氢叶酸)用途：急性白血病等中毒时用亚叶酸钙(提供四氢叶酸)第三节天然产物分两类：抗生素和植物药有效成分一、抗肿瘤抗生素1.多肽类2.醌类抗生素(一)盐酸多柔比星结构特点：1.共轭蒽醌环，碱性下易分解2.有脂溶性蒽环，水溶性柔红糖胺，故易透过细胞膜3.酚羟基(酸性)，氨基(碱性)故两性作用特点：广谱治疗实体瘤心脏毒性大(二)米托蒽醌第一个合成的蒽醌环类①细胞周期非特异性药物，抑制DNA和RNA合成②心脏毒性小二、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物四大类，考纲要求如下：1.喜树碱类(代表药喜树碱)2.鬼臼生物碱结构特点：生物碱鬼臼脂半合成衍生物作用机制：作用于拓扑异构酶II3.长春碱类4.紫杉烷类紫杉醇结构特点：紫杉烯环二萜，10位酯机制：抗有丝分裂多西他赛结构特点：10位去乙酰基半合成紫杉烷类，水溶性好第四节其他抗肿瘤药物机制：妇科肿瘤与雌激素有关雌激素受体拮抗剂可抗妇科肿瘤1.枸橼酸他莫昔芬结构：三苯乙烯类抗雌激素药，治疗绝经后乳腺癌一线药物2.来曲唑结构：三氮唑，二氰基苯抑制芳香化酶，阻断雌激素合成，特别适合用于绝经后的乳腺癌患者作用机理：酪氨酸激酶抑制剂3.甲磺酸伊马替尼不能手术的肠胃道肿瘤4.吉非替尼含三种类型的N原子晚期非小细胞肺癌最后一道防线。

CA-4的结构修饰、抗肿瘤活性及丹参酮类化合物抗炎活性研究的开题报告

CA-4的结构修饰、抗肿瘤活性及丹参酮类化合物抗炎活性研究的开题报告一、研究背景CA-4是一种天然的、来源于木兰科的植物生物碱，具有强大的抗肿瘤活性。

然而，CA-4具有极强的毒性和低生物利用度，限制了其在临床上的应用。

因此，研究CA-4衍生物的结构修饰和抗肿瘤活性，是目前研究的热点和难点。

丹参酮类化合物是从丹参中提取的一类活性成分，具有广泛的药理活性，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤等。

因此，研究丹参酮类化合物的抗炎活性，对深入了解其药理作用具有重要意义。

二、研究内容1. CA-4的结构修饰通过对CA-4的结构进行合理的修饰，可提高其溶解度、生物利用度和抗肿瘤活性，并减少毒性。

本研究将对CA-4进行化学修饰，合成一系列新的衍生物，并通过荧光光谱、质谱分析和核磁共振等手段对其结构进行表征。

2. 新化合物的抗肿瘤活性通过体外细胞实验和体内小鼠模型，测试新合成的CA-4衍生物的抗肿瘤活性。

选取多个肿瘤细胞系（如人类结肠癌细胞SW480、人肺癌细胞A549等）进行体外评价，同时建立小鼠人肺癌移植瘤模型，测试衍生物的体内抗肿瘤活性。

3. 丹参酮类化合物的抗炎活性通过体外实验，评价丹参酮类化合物对炎症细胞系的抗炎活性。

选取常用的RAW264.7和THP-1细胞系等进行细胞毒性测定和炎症因子的制备。

利用ELISA、Western blot和RT-PCR等技术方法，考察丹参酮类化合物对炎症相关因子的影响。

三、研究意义1. 为CA-4药物的开发提供新思路和新途径，为其在临床上的应用提供更为可行的方案。

2. 深入研究丹参酮类化合物的抗炎活性，有助于揭示其药理机制，并为开发新的抗炎药物提供理论依据。

3. 通过研究新合成的CA-4衍生物，获得对其结构与活性之间的相互关系的深入认识，并为药物的设计和优化提供参考。

四、研究方法1. 实验室合成CA-4新衍生物，采用荧光光谱、质谱分析和核磁共振等手段对其结构进行表征。

2. 采用MTT法对新的CA-4衍生物在体外肿瘤细胞上的抗肿瘤活性进行测定；建立小鼠人肺癌移植瘤模型，并将新合成的CA-4衍生物进行体内肿瘤治疗实验。

抗肿瘤新药CA4P及其有关物质的IR结构解析

( 1. W est China School of Pharmacy, S ichuan University, Chengdu 610041, China; 2. F irst Affiliated H osp ital of the M edical Co llege, Shihez i University, Shihezi 832002, China )
图 1 化合物 ~ !的化学结构 F ig 1 Chem ica l structures of com pounds - !
作者简介: 尹华熙, 女, 实验师, 从事药物仪器分析工作。
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华西药学杂志
第 23卷
参考数据。 cis- CA4P ( ) 、trans- CA4P ( ∀ )、cisCA4( # ) 和 trans- CA4( ! ) 的化学结构式图 1。
基团
分子吸附水缔合羟基甲基 ( CH 3 - ) 次甲基 ( CH - ) 苯环及乙烯基共轭体系 C = C 键乙烯基 C - H 面内取代芳环上 C - H 面内芳环上甲氧基 C - O- C 磷酸酯 P = O 多取代芳环上 C - H 面外乙烯基 C - H 面外水中演义的 OH
振动类型
#
!3555. 20来自3506. 823382. 18
3291. 38
2934. 36
2940. 02
2838. 46
2838. 70
1583. 40 - 1509. 81
1580. 57 - 1507. 19
1446. 53, 1417. 84
1456. 97, 1422. 53
1333. 62, 1283. 34
Abstrac t: O BJECT IVE To identify chem ica l struc ture charac terization o f new anti- tumo r comb retastatin A 4 d isod ium phosphate and its relative subatances. M ETHODS IR a t a wave leng th from 4000 cm - 1 to 40 cm- 1 w as used to test the structure character of

考布他汀A4磷酸酯(CA4P)抗肿瘤作用研究进展

考布他汀A4磷酸酯(CA4P)抗肿瘤作用研究进展蒋蕾;霍介格【期刊名称】《现代肿瘤医学》【年(卷),期】2012(20)3【摘要】Combretastatin A4 phosphate( CA4P )is one of the most potent low - molecular - weight vascular - disrupting agents ( VDAs ), which binds to tubulin and targets existing tumor blood vessels. Pronounced tumor blood flow shutdown has been demonstrated in preclinical models and patients by various techniques. CA4P typically induces rapid tumor necrosis in the center of the tumor and leaves a rim of viable cells in the periphery. In oncology, CA4P appears to be more efficacious when combined with chemotherapy, antiangiogenic therapy and radiation therapy. The drug is currently undergoing phase Ⅲ clinical trials.%考布他汀A4磷酸酯(combretastatin A4 phosphate,CA4P)是小分子血管破坏剂的代表药物之一,可结合微管蛋白,选择性破坏现存肿瘤血管.其快速特异性阻断肿瘤血管的作用已被众多临床前及临床研究应用多种观测技术所证实.CA4P可致肿瘤组织快速坏死,遗留外周活瘤带,可增强放化疗、免疫疗法、血管生成抑制剂等的抗癌作用.该药目前已进入Ⅲ期临床研究.【总页数】3页(P643-645)【作者】蒋蕾;霍介格【作者单位】南京中医药大学第一临床医学院,江苏,南京,210029;江苏省中西医结合医院肿瘤科,江苏,南京,210028【正文语种】中文【中图分类】R730.5【相关文献】1.考布他汀A4类化合物的合成与抗癌活性研究进展 [J], 李敏;田玉顺2.考布他汀A4类化合物的合成与抗癌活性研究进展 [J], 李敏;田玉顺;3.考布他汀A4类肿瘤血管破坏剂的研究进展 [J], 韩福国;戚欣;李静4.考布他汀A4磷酸酯克服NSCLC吉非替尼耐药的研究 [J], 贺文娟;金菁;高秀娟;李彬;徐戎;陈汇5.磁共振成像技术评价考布他汀A4磷酸酯对大鼠移植性肝脏肿瘤的治疗作用 [J], 姚楠;张健;黄德健;霍介格;方志军;刁银军;孙自平;王小宁;倪以成因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

重组人血管内皮抑素联合CA4P抗血管作用的体内外研究及给药方式的优化

重组人血管内皮抑素联合CA4P抗血管作用的体内外研究及给药方式的优化研究背景肿瘤血管靶向治疗是目前抗肿瘤治疗领域研究的热点。

不同于传统的化疗,抗肿瘤血管治疗具有作用广谱、耐药产生较少的优点。

目前抗血管治疗药物可分为新生血管抑制剂和肿瘤血管阻断剂两大类,其中新生血管抑制剂的抗肿瘤作用较弱,通常需要联合化疗使用;肿瘤血管阻断剂有一定的抗肿瘤作用,但主要作用于相对成熟的肿瘤血管,对于新生血管则无影响。

单一的抗血管药物无法完全干扰破坏肿瘤血管网,因此我们大胆设想联合两种作用机制的药物,即通过抑制新生血管和阻断成熟血管联用,来达到更强的抗肿瘤作用。

内皮抑素是一种抑制肿瘤新生血管因子,能选择性地靶向干扰微血管内皮细胞,具有明显的干扰血管新生作用。

重组人血管内皮抑素(恩度,Endostar),是由我国研究者创新性地在内皮抑素的氨基末端增加了 9个氨基酸而成,这一改变并未减弱内皮抑素的生物学效应,同时药物的活性、稳定性得到明显提高。

考布他丁 A4(CombretastatinA4,CA4)是一种从灌木植物中提取分离出来的多羟基顺式二苯乙烯类天然物质,其结构与秋水仙素十分相似,但毒性较秋水仙素小,可结合于微管蛋白上的秋水仙素位点,抑制微管蛋白聚合,改变细胞骨架的结构使内皮细胞形态改变,干扰血管功能,导致肿瘤组织缺血坏死。

CA4的磷酸盐CA4P水溶性得到提高,在体内可由非特异性磷酸酯酶作用转变为CA4而发挥生物学功能,但其抗肿瘤活性得到提高。

本研究旨在评估恩度联合CA4P发挥抗血管作用的体内和体外实验结果,为联合使用新生血管抑制剂和肿瘤血管阻断剂探索理论基础。

实验方法及结果1、恩度联合CA4P对内皮细胞增殖和迁移能力的影响我们在人脐静脉内皮细胞上短时间内联合使用恩度和CA4P,MTT法检测细胞活力发现较低浓度的恩度(0.05-50μg/ml)和CA4P(0.1-100nM)均无明显细胞毒作用。

划痕实验和Transwell实验发现恩度(10μg/ml)和CA4P(10nM)均能抑制内皮细胞迁移,间隔3h联合使用则迁移能力强于单药组;管状结构形成实验也是类似结果。