蒽环类药物心脏毒性
蒽环类药物的心脏毒性及防治
蒽环类药物的心脏毒性及防治 (zz) 3五、心脏毒性的监测（一）左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction LVEF）：为最佳的动态监测指标。
当LVEF基数正常（即LVEF》50%）者：阿霉素达250-300mg/m2时行第二次测定；阿霉素达450 mg/m2或400mg/m2但存在相关危险因素时，行第三次测定；之后每次用阿霉素前均需测定；如果LVEF≤50%，或绝对值下降≥10%，则需停用阿霉素。
对于LVEF基数异常（即LVEF30-50%）的患者：不论是否存在危险因素，每次用阿霉素前均需监测；如果LVEF≤30%，或绝对值下降≥10%，则停用阿霉素。
Schwartz等对281例具有CHF发生高危险的接受阿霉素治疗者采用此法临床观察，按原则用药后CHF的发生率为3%，而未遵循者的发生率为21%。
（二）多普勒超声心动图可发现心包积液、心脏大小及室壁运动异常，但对轻度和早期心脏毒性敏感性较差。
此提示可用来对病人进行初步检查，以决定是否进行更进一步的准确性更高的检查。
（三）ECG及酶学变化：是非特异性的检查，不能表明心肌受损程度。
ECG发现6个导联QRS波群的绝对值降低30-40%以上时，应立即停药；如果治疗后降低超过30%，应积极的保护心肌并密切观察。
（四）心内膜活检：即能够及早发现亚临床毒性，又能与其他原因的心脏损伤相区别，是最为精确的监测手段。
缺点是有创性。
六、防护与治疗为了解决蒽环类抗癌药的心脏毒性问题，各国学者提出了不同的对策，主要有以下方面：（一）化疗前应了解患者有无心脏病史，检查心电图，掌握用药适应证；（二）严格控制用药剂量，如阿霉素目前推荐剂量不超过550mg/m2；（三）选用改型换代产品，例如，表柔比星或吡柔比星与阿霉素相比抗肿瘤活性相当或更高，但心脏毒性、胃肠道毒性、脱发等不良反应相对较低。
近年来出现的脂膜包裹的蒽环类药物经研究能减少全身毒性，同时增加靶器官的药物浓度，国外临床试验中证明服用该制剂的患者较服用一般制剂者发生心脏毒性的数量少。
蒽环类药物的心脏毒性及防治进展_邵维维
参考文献
[ 1 ] Wolf MB , Baynes JW. The anti2cancer drug, doxorubicin, causes oxidant stress2induced endothelial dysfunction [ J ]. B iochim B io2
phys Acta, 2006, 1760: 267 - 271. [ 2 ] Panjrath GS, Patel V , Valdiviezo Ci, et al. Potentiation of doxorubi2
cin cardiotoxicity by iron loading in a rodent model[ J ]. J Am Coll Cardiol, 2007, 49 ( 25) : 2457 - 2464.
蒽环类化疗药物在临床已广泛应用了近 40年 ,是疗效 肯定的抗恶性肿瘤药物 ,该类药物的心脏毒性早已引起人 们关注 ,特别是近来 ,由于技术的改进 ,人们得以深入研究 蒽环类药物心脏毒性的临床表现 、发生机制及防治措施 。 现对诸方面进展综述如下 。
1 临床类型
111 急性或亚急性心脏毒性 多于用药过程中或治疗后 的几天出现 ,发生率约 11% ,主要包括心律失常 (如室上性 心动过速 、室性早搏 ) 、低血压及多种心电图异常 (如非特 异性的 ST2T改变 ,电轴左偏 、QRS波电压降低 , QT间期延 长 ) ,这些变化一般是可逆的 。急性左心衰 、心包炎 、心肌 炎也可出现 ,但极少见 。 112 慢性心脏毒性 主要表现为心肌病和充血性心力衰 竭 ,发生率为 117% ,病死率约 50%。其发生与蒽环类药物 累积剂量 、峰值水平及是否同时合用其他具有心脏毒性的 抗肿瘤药物有关 。 113 迟发性心脏毒性 发生在治疗结束后 1年至几十年 , 表现为隐匿性左室功能障碍 、心力衰竭和心律失常 。患者 平时无心功能损害的症状 ,在感染 、手术 、妊娠等应激情况 下 ,心脏负担加重 ,诱发症状出现 。
蒽环类药物的心脏毒性及防治
Fe3+
右 丙 亚 胺 Fe3+ Fe3+ 蒽环类抗癌药 蒽环类抗癌药
自由基
线粒体
损伤
多中心随机对照临床研究显示DEX 对接受蒽环 类药物化疗的乳腺癌患者具有显著的心脏保护 作用，且不影响蒽环类药物的抗肿瘤疗效。 2004 年发表于《新英格兰医学杂志》的研究 也证实右丙亚胺可以预防急性淋巴细胞白血病 （ALL）患者使用多柔比星所致的心肌损伤。 国内多中心Ⅱ期临床试验也证实右丙亚胺与多 柔比星联合治疗乳腺癌、淋巴瘤时，对由多柔 比星引起的心脏毒性保护作用明显。 《ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》 中指出右丙亚胺对接受蒽环类药物化疗的患者 具有心脏保护作用。另外，2010 年《非霍奇金 淋巴瘤NCCN 指南》和《老年肿瘤NCCN 指 南》中都明确指出如果治疗使用蒽环类药物应 当密切监测心功能，可加用右丙亚胺作为心脏 保护剂。
其他的心脏保护剂，包括辅酶Q10、左卡尼 汀等，也许具有心脏保护效果但他们阻止 心肌病的机制和能力尚需进一步探讨。最 新的Meta 分析显示辅酶Q10、左卡尼汀、N乙酰半胱氨酸、维生素C、维生素E 等都没 有明显的蒽环类化疗心脏保护作用，而 DEX 可以使患者明显获益，心衰的发生率 明显降低。
一些研究显示舒张功能障碍是蒽环类药物 诱导的心功能障碍的早期表现，因此，用 多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于早 期监测心脏毒性是一个敏感的方法。
cTn（心肌肌钙蛋白）T/I：应用蒽环类药 物化疗的患者cTn的水平显著增高，且与心 脏舒张功能不全相关。在出现显著的LVEF 变化前，cTnT/TnI即可检测到阿霉素等阿 霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。
目前广泛应用于临床的多种无创监测方式， 主要是用于监测心功能变化，如超声心动 图、MUGA 、心肌酶谱、血清肌钙蛋白、 脑钠肽等。
蒽环类药物的心脏毒性及预防
代谢产物本身 的抗肿 瘤作用不 明显，故加速这类药物 的 代谢 可减 少副反 应 。从 化学 结构 上看 ，多柔 比星 的 ４’ Ｏ Ｈ竖在氨糖环平面 的下方 。因为受到 甲基和羟基立体 结构 的 阻碍 ，所 以多柔 比星 的 ４ 一 Ｈ不易受 到药物代 Ｏ 谢酶 的影 响 ，特别是 肝细胞微粒体 的葡糖醛 酸化 酶系统 不能作用 于这一基 团 ，从 而使多柔 比星不能被葡糖醛酸 化。２ ０世纪 ７ ０年代初 研制成 功 的表柔 比星是 多柔 比星 的立体 异构体 ，其 ４’ Ｏ 由顺式 变成 了反式 ，已暴露 一Ｈ 于葡糖醛酸化酶系统 中 ，易 经葡糖 醛酸化酶作用而加速 体 内代谢和清 除 ，毒 性较 同剂量 的多柔 比星低 ｌ ２ ］ 。多柔 比星 与表柔 比星在血液学毒性反应相 同时的剂量 比值为 １： ．，在心 脏毒性 反应相 同时 的剂量 比值为 １： ．３ １ ２ １『 ８］ 。
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合 理 用 药
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蒽 环 类药物 的 心脏 毒性 及 预 防
周 宇 红
（ 复旦 大 学 附属 中山 医院肿 瘤 内科 上 海
２０） ） ０（ ２ ３
中图分类号 ：Ｒ ７ ． ９ ９１ ４
文献标识码 ：Ｃ
文章编号 ：１ ０ — ５ ３２ １ ）１ ０ ８ — ３ ０ ６ １ ３ （０ ０ １ — ４ ４ ０ 衰竭。迟发性心脏毒性 发生于治疗 结束后几年到几十年 间 ，表现为迟发性心室 功能不全 、传 导障碍和其它心律 失常。发生心脏毒性 的机制可 能主要来 自于有损伤作用 的氧 自由基 ， 自由基导致脂膜的过氧化 、 抑制线粒体呼吸 ， 还可导致 心脏 内的钙释放 。与其它组织相 比 ，心肌组织 缺乏能破坏 自由基的酶 ，对 自由基更敏感 。 蒽环类药 物的心脏和骨髓毒性与代谢产物有关 ，而
蒽环类药物不良反应
蒽环类药物不良反应蒽环类药物的不良反应蒽环类药物可引起心脏毒性分为早期和晚期，前者包括急性、亚急性和慢性。
1.急性或亚急性心脏毒性急性或亚急性心脏毒性在蒽环类药物治疗中或治疗后几天至数周发生，具有以下几种特征性表现：1QRS波低电压、QT间期延长、非特异性ST-T段改变等;2一过性心律失常：以窦性心动过速最常见,也可出现发生各种室上性、交界性、室性心律失常;3各型房室和束支传导阻滞。
这些电生理学改变很少导致临床症状,而亚急性心脏毒性导致急性左心衰竭、心包炎或致命的心包炎-心肌炎综合征等情况也较少出现。
2.慢性心脏毒性慢性心脏毒性通常是指发生在化疗结束后1年以内出现的心脏损伤，此类型在临床上最为常见。
其发生率与总剂量、峰值水平及是否同时合用其他具有心脏毒性的抗肿瘤药物有关。
以充血性心力衰竭和或心肌病为特征，临床症状发作多隐匿，多为不可逆改变。
相关检查可见心脏增大、左心室射血分数LVEF降低、ST-T段改变等，可迅速进展为双室心衰，多在8周内死亡，死亡率高达30%~60%。
3.晚期心脏毒性晚期心脏毒性见于化疗结束1年以后，主要包括隐匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭及心律失常。
晚期发作心脏毒性与药物累积量及用药次数呈正相关。
患者日常生活无心功能损害的症状，但感染、手术、妊娠等应激情况可使心脏负担加重，诱发症状出现。
蒽环类药物的作用机理蒽环类药物主要有三种作用机理：1.通过嵌入DNA双链的碱基之间，形成稳定复合物，抑制DNA复制与RNA合成，从而阻碍快速生长的癌细胞的分裂。
2.抑制拓扑异构酶II，影响DNA超螺旋转化成为松弛状态，从而阻碍DNA复制与转录。
有研究显示拓扑异构酶II抑制剂除蒽环类药物还包括依托泊苷等能够阻止拓扑异构酶II的翻转，而这点对于它从它的核酸底物上脱离是必需的。
这就意味着，拓扑异构酶II抑制剂使拓扑异构酶II的复合物在DNA链断裂之后才能更稳定，导致后者催化了DNA的破坏;同时，拓扑异构酶II抑制剂还能阻碍连接酶对DNA的修复。
一例蒽环类药物心脏毒性的用药分析
３ 分析讨论
３ ． １心脏 毒性 反 应分析 蒽环 类抗 肿瘤 药物 引起的 心 脏毒 性 主要 表现 为 三种 情 况 ：急性 或 亚急 性心 脏 毒
蒽 环类 药 物激 活 肌 浆 网上 的Ｃ 道 ，使 肌浆 网释 能 出现 的临床表现 ，如心慌 、气短 、胸 闷、心律 失常 ａ通
等 ，且心肌酶检 测及心 电图、超 声心动 图检 查应为治
疗前后的 常规 检测项 目；③应用心肌保护 剂 ，右丙亚
②氧 化应 激产 物 的形 成 ， 自由基和超 氧 化物 的形 成 胺为双 内酰 亚胺类化合物 ，是一种强 力的细胞 内交联 以及 脂 质过 氧化 反 应可导 致 细 胞膜 的完 整性 遭 到破 剂 ，能络 合与葸环 类药物结合 的铁 ，去除蒽环—铁 鳌 坏 ，引起 组织 损 伤 ；③铁 离 子代 谢 紊乱 ，有研 究 合物 中的三价铁离 子 ，减轻脂 质过 氧化物产生 的心脏 发 现 ，铁调 节 蛋 白一铁 效 应元 件结 合 的改 变 ，也 可 毒性【 ５ Ｊ ．促红细胞生成素也被多项研究证实对缺血性
ｓ ｍｍａ ｉ ｅ ｈ ｃ ａ ｉ ｍ，ｒｓ ａ ｔ ｒ ，ｍｏ ｉ ｒｎ ｎ ｒ ｖ ｎ ｉ ｎ ｏ ｎ ｈ ａ ｙ ｌ ｅ ｉ ｄ ｃ ｄ ｃ ｒ ｉ ｔ ｘ ｃ ｔ ｙ ｕ ｒｚ ｄ ｔ ｅ ｍｅ ｈ ｎ ｓ ｉｋ ｆ ｃｏ ｓ ｎ ｔ ｉ ｇ ａ ｄ ｐ ｅ ｅ ｔｏ ｆａ ｔ ｒ ｃ ｃ ｉ ｎ ｕ ｅ ａ ｄ ｏ ｏ ｉ ｉ ｂ ｏ ｎ ｙ ａ ａｙｓｓｏ ｐ ｔ ｎ ｔ ａ ｉ ｎ ｎ ｍｐ ｏ ａ ｗｈ ａ ａ ｄ ｏ ｏ ｉ ｉ ｆ ｒ ｈ ｄ ｃ ｔｏ ． ｎ ｌ ｉ ｆ ａ ｉ ｔ ａ ｅ ｗｉ ｍ ｌ ａ ｔｌ ｈ ｇ ｙ ｈ ｍ ｏ ｈ ｄ ｃ ｒ ｉ ｔ ｘ ｃ ｔ ａ ｅ ｅ ｍｅ ｉａ ｉ ｎ ｙ ｔ ｔ
蒽环类药物心脏毒性
蒽环类药物心脏毒性蒽环类药物是目前医学上非常重要的药物之一，那么你知道蒽环类药物心脏毒性吗?下面是店铺为你整理的蒽环类药物心脏毒性的相关内容，希望对你有用!蒽环类药物心脏毒性蒽环类药物以其严重的心脏毒性而著称。
这种心脏毒性可能由许多因素引起，包括对心肌细胞肌质网上兰尼碱受体的影响、心脏中自由基的产生及药物代谢产物的蓄积。
它们的心脏毒性通常表现为心电图变化(尤其是QRS复合波的频率变化)和心律不齐;心肌病及其引发的心力衰竭(有时数年后才表现出来)也时有发生。
毒性主要与患者终生累积剂量有关。
因此，在治疗的过程中，医生会根据药物种类及患者情况计算所适用的终生剂量，当剂量达到上限的时候，一般来说会停止继续使用蒽环类药物(或者重新估算上限)。
有研究显示蒽环类药物引起心力衰竭的几率不仅与剂量有关，还随着接受治疗之后的时间的推移而增加——由2年之后的2%到15年之后的5%。
除了保持在累积剂量上限以下之外，肿瘤科医生还会使用许多其他方法降低心脏毒性。
一般来说，在化疗结束的3、6、9个月之后医生会建议检查一次心脏。
此外，保护心脏的措施还包括了使用右雷佐生辅助化疗，使用脂质体药物，和改用持续静脉滴注：● 右雷佐生是一种心脏保护剂，能够通过竞争性螯合铁离子来减少蒽环类药物产生的自由基数目。
研究显示它能够将心脏毒性发生几率减少约三分之二，同时并不影响化疗的效果或者是总体生存率。
● 相对于普通蒽环类药物来说，较少的脂质体药物会被运输到心脏，因此毒性较小。
● 持续静脉滴注能够减小药物在心脏(尤其是左心室)中的的峰浓度。
为了有效预防蒽环类药物导致的心脏毒性，应在第1次使用蒽环类药物前联合应用右丙亚胺。
另外还有其他的心脏保护剂，包括辅酶Q10，左卡尼汀，N-乙酰半胱氨酸，抗氧化剂(VC、VE)以及其他的铁螯合剂(如去铁敏等)，或许具有一定的心脏保护效果，但是用于防治蒽环类药物所致心脏毒性尚需进一步研究，目前只有右丙亚胺可使经过蒽环药治疗的病人心衰的发生率明显降低。
蒽环类药物心脏毒性防治指南(word版)
蒽环类药物心脏毒性防治指南(word版)蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版) 中国临床肿瘤学会中华医学会血液学分会1 前言蒽环类药物，包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、软组织肉瘤和卵巢癌等。
蒽环类药物可以与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，以蒽环类药物为基础的联合治疗通常是一线治疗的标准方案。
蒽环类药物的抗瘤谱广，抗瘤作用强，疗效确切，不可或缺，但是可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应。
针对骨髓抑制可采用造血刺激因子(G-CSF、EPO和TPO 等)进行防治，而心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用。
临床研究和实践观察都显示蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性和不可逆性，特别是初次使用蒽环类药物就可能造成心脏损伤，因此早期监测和积极预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要，巳经引起临床上的高度重视。
为此，我们组织国内血液病科、肿瘤科和心脏内科等领域的专家，对蒽环类药物心脏毒性的特点、机理、诊断和防治等问题进行了认真研论，在原有的专家共识的基础上形成了本指南，提供临床医师参考。
2 蒽环类药物心脏毒性的临床表现和特征按照出现的时间进行分类，蒽环类药物导致的心脏毒性可以分成急性、慢性和迟发性心脏毒性(图1)。
多数患者在蒽环类药物给药后可较快地发生心肌损伤，且随着时间的延长愈加明显。
在给予蒽环类药物的数年后，超过50%的患者可发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，例如后负荷的增加或收缩能力的下降。
蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关(表1、表2)。
常用蒽环类药物导致心脏毒性的剂量可以进行换算(表3)。
蒽环类药物心脏毒急慢迟给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常米托蒽醌(MIT) l60 mg/m2(用过ADM等药物，< 120 mg/m2)表2阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量心衰发生率(％)Von Hoff DD Swain SM400 mg/m2 3 5 550 mg/m27 26 700 mg/m218 48表3 蒽环类药物剂量换算表蒽环类药物转换系数5%发生心脏毒性的蒽环累积剂量阿霉素 1 450 mg/m2表阿霉素0.5 900 mg/m2柔红霉素0.5 935 mg/m2去甲氧柔红霉素 2 225 mg/m2米托蒽醌 2.2 200 mg/m23 蒽环类药物心脏毒性的机理蒽环类药物导致心脏毒性的机制仍未完全明了，现有的证据揭示与产生的自由基直接有关。
2020CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南解读2021
02
拓扑异构酶 Ⅱβ（Top Ⅱβ） 是蒽环类药物诱导心脏毒性的关键介质
• 拓扑异构酶Ⅱ通过改变 DNA 在复制、染色体凝缩和姐妹染色体双链分离过程中的拓扑结构而发挥作用 • 已经证明哺乳动物体内有两种拓扑异构酶亚型：Ⅱα和 Ⅱβ
拓扑异构酶 Ⅱα主要存在于增殖细胞中，是 DNA 复制所必需的，被认为是蒽环类药物抗肿瘤活性的分子基础。相反，Top Ⅱβ 存在于 所有静止细胞中，包括心肌细胞，蒽环类药物通过抑制 Top Ⅱβ 导致 DNA 双键断裂，从而导致心肌细胞死亡
CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020
01 病 理 生 理 特 点
04 脂 质 体 阿 霉 素 — — 低 临 床 心 脏 毒 性
• 一项探索蒽环类化疗药物心脏毒性的荟萃分析 • 纳入了55项针对乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、骨髓瘤和肉瘤的随机对照研究
• 与阿霉素相比，脂质体阿霉素的临床 心脏毒性降低达 82%
Smith LA, et al. BMC Cancer. 2010; 10: 337
其中，蒽环类药物的心脏毒性主要表现在心功能不全和心力衰竭、心律失常和心包疾病，
尤其是左心功能不全
CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020
02 心 功 能 不 全 的 定 义
具有下面的一项或多项表现，但不包含化疗 / 靶向药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤：
0
左心室射血分数（LVEF） 降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低
2020
CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南解读
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01 概述
目录
02
蒽环类药物心脏毒性的临床表现
蒽环类药物心脏毒副作用研究及防治的进展分析
蒽环类药物心脏毒副作用研究及防治的进展分析蒽环类抗肿瘤药物(anthracylinc, ATC)自上世纪60年代应用于临床以来,己成为血液病及实体肿瘤治疗中不可替代的基石药物,但其使用中可能出现的心脏毒副作用影响患者的远期生活质量并加重社会经济负担,因此早期有效的监测手段将对ATC所致心脏毒性有积极意义。
目前关于ATC所致心脏毒性的检测手段有了长足的进步,木文综述如下。
1发病机制蒽环类药物属于细胞毒性药物,主要以静脉注射形式给药,为细胞周期非特异性药物,对各期细胞均有作用,其中5期的早期细胞最为敏感,作用机制是嵌入DNA碱基对之间使DNA双链裂解,同时也干扰DNA和RNA多聚酶活性,阻碍DNA和RNA的合成。
蒽环类药物造成心脏病变的确切机制目前还不十分清楚。
可能与以下几种机制有关。
1. 1自由基损伤学说既往的大部分研究认为蒽环类药物对心肌的损伤与其在体内形成大量自由基有关。
蒽环类药物中的蒽酮基团在多种酶系的作用下,还原为半酮自由基,然后经一系列电子传递过程生成超氧阴离子轻自由基(OH-),从而对多种细胞产生强烈的损伤作用。
Simunck等认为活性氧在心肌内产生,蒽环类药物可促进苷元循环,经过氧化还原作用和活性氧形成蒽环铁螯合物,因其与心脏磷脂的亲和力较高,故结合后可导致细胞器膜功能损伤而产生心脏毒性。
1. 2钙超载及能量代谢障碍正常情况下,心肌细胞中的C a2+大部分储存在线粒体及肌浆网等处,它对维持心肌细胞兴奋收缩偶联有着重要作用。
蒽环类药物经激活肌浆网上的C a2+通道,使其释放到胞浆中的C a2+增加,从而影响心电活动导致各种心律失常,此为钙超载。
蒽环类药物还可抑制心肌细胞肌浆网膜上的C a2+ -APT酶基因表达,使其活性降低,使肌浆网摄取C a2+的能力下降,导致线粒体产生的ATP减少,影响心肌能量代谢,加重细胞损伤,甚至可导致心肌细胞死亡。
1. 3铁离子代谢紊乱CusackBJ等研究发现,铁调节蛋白与失效应原件结合的改变可能是蒽环类药物所致心脏毒性的另一重要机制。
蒽环类药物心脏毒性
5
10
15
存活年
20
25
30
JCO,1996: 14(12) 12-31
肿瘤复发并不是肿瘤患者死亡的唯一原因
病
例
王XX，男，17岁 在12岁时患ALL经用VDLP、 HD-MTX、HD-Ara-C、VCP、VAP、COAP、治疗四 年后CR停药。
蒽环类药物总量
DNR 400mg/m2 ADM 40mg/m2 MIT 30mg/m2
血清TnT水平升高标准:（>0.01ng/ml） 极度升高标准:（>0.025ng/ml）
右丙亚胺不干扰蒽环疗效
右丙亚胺明显降低蒽环引起的血清TNT增高
亚组
ADM
发生例数／总例数
ADM+DEX
发生例数／总例数
P
TNT一次提高
38 ／76
17 ／82
＜0.001
治疗中
治疗后 多次TNT提高
35 ／ 76
心脏毒性
非心脏毒性主要是可控的贫血和中性粒 细胞下降
毒性 对照组 0 贫血 87.2 1 3.8 1.3 3.8 2 6.4 2.6 9.0 3 2.6 － 7.7 4 － － 3.8 0 83.0 97.6 69.5 1 1.2 － 6.1 级别 右丙亚胺组 2 7.3 2.4 12.2 3 8.5 － 7.3 4 － － 4.9
钙离子拮抗剂（如维拉帕米）
血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）
低剂量持续滴注
121例急性淋巴母细胞白血病接受48小时 ADM持续注射(累积剂量360 mg/m2)，没有 发现比弹丸注射(1小时注射)更好的心脏保 护效果JCO,1996: 14(12) 12-31 有可能影响蒽环类药物的疗效 持续静滴增加了临床操作的繁琐性
蒽环类药物的心脏毒性
蒽环类药物的心脏毒性
• 儿童患者应用蒽环类药物后易于发生迟发性心脏 毒性。 • 有报道115例急性淋巴细胞白血病儿童患者，经 阿霉素治疗后11例(10%)出现心力衰竭，经标准 心力衰竭治疗后所有患者得到改善并最终停用心 脏药物，11例中有5例在3－10年后再次出现心力 衰竭、其中2例需要进行心脏移植。 • 另外一组30例儿童患者也有类似情况，平均阿霉 素用量是 • 317 mg/M2，7例出现迟发性心力衰竭，其中5例 发生在急性病* FA z UP间
蒽环类药物的心脏毒性
蒽环类药物的心脏毒性
• 一些新的监测方法包括: • 肌钙蛋白-T (cTnT)和肌钙蛋白-I (cTnI):是反映心肌受损的 生物学标记，应用蒽环类药物后可立即轻度升高，但没有 特异性; • 111 In放射免疫扫描:随着葱环类药物用量增加心脏摄取也 In : 增加，但与症状性心力衰竭之间的关系尚不清楚; • 正电子发射断层扫描(PET):可能对早心脏毒性有诊断义， 但价格昂贵; • B-类心钠肽:可能是左心室损害的早期标记，但与临床症 状间的确切关系未明
蒽环类药物概述及心脏毒性课件
一是作为领导干部一定要树立正确的 权力观 和科学 的发展 观，权 力必须 为职工 群众谋 利益， 绝不能 为个人 或少数 人谋取 私利
心脏毒性的临床特征
2. 亚急性毒性
1）发生于结束用药的几天或几周后， 2）表现为心包炎和/或心肌炎（心包炎-心肌炎综
一是作为领导干部一定要树立正确的 权力观 和科学 的发展 观，权 力必须 为职工 群众谋 利益， 绝不能 为个人 或少数 人谋取 私利
心脏毒性的临床特征
4）ECG变化多发生于单次大剂量给药（老年人 和既往ECG不正常者）。
5）化疗结束后数小时（心律失常）或数周（STT改变）自行消失。一般不作为继续用药的禁 忌症。
一是作为领导干部一定要树立正确的 权力观 和科学 的发展 观，权 力必须 为职工 群众谋 利益， 绝不能 为个人 或少数 人谋取 私利
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用于白血病治疗的蒽环类药物
• 吡喃阿霉素（THP）：1979年日本梅泽等
合成。（ADM氨基糖部分第4位OH由吡喃 环替代）。1982年进入临床试验。
• 脂质体阿霉素 • 脂质体柔红霉素
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一是作为领导干部一定要树立正确的 权力观 和科学 的发展 观，权 力必须 为职工 群众谋 利益， 绝不能 为个人 或少数 人谋取 私利
蒽环类抗生素的心脏毒性作用和防治研究进展
!!实用医药杂志2005年09月第22卷第09期Prac J Med&Pharm.Vol22420055096o.09临床常用的蒽环类化疗药物包括阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、阿克拉霉素、柔红霉素、米托蒽锟和去甲氧柔红霉素等,是一类对实体瘤和造血系统肿瘤具有高效作用的抗癌药物,在临床化疗方案中呈现明显的剂量5效应线性关系。
此类药物可与768发生交叉联结,部分断开768的双螺旋结构,与768键合后可抑制768聚合酶及核酸合成;并能稳定768和高二聚体拓扑异构酶Ⅱ亚型结构的不同卵裂复合体,导致768双链结构破坏,达到抗肿瘤作用9:;。
但是该类药物与心肌的亲和力明显高于机体的其他组织,其剂量积累性的心肌毒性,限制了该类药物的应用。
虽然在临床化疗方案的实施中,不同的蒽环类药物有不同的累积剂量限制,但存在显著的个体耐受差异。
以阿霉素为例,其剂量限制为<50= 550m>?m2,而近来的循证医学研究发现,出现心肌病理改变的累积剂量范围从:@Am>?m2到:000m>?m2不等92;。
因此,早期检测蒽环类化疗药物心脏毒性,加强心脏保护药物的支持治疗,及时调整患者的治疗方案,对提高患者的治疗效果和生存质量,降低治疗相关病死率至关重要。
本文就蒽环类化疗药物心脏毒性的检测和预防研究进展,作一综述。
:蒽环类药物的心脏毒性作用:.:蒽环类药物心脏毒性临床类型和特征蒽环类药物引起的心脏毒性主要有三种不同的类型9A;:"急性或亚急性心脏损伤:给药数小时后可发生,主要表现为短暂的心率失常,心包炎C心肌炎综合征或发生急性左心衰,目前的治疗方案中这种情况较少见;#慢性心肌毒性:多在化疗给药后:=2年内出现心脏的损伤,其发病率依赖于药物的累积剂量,主要临床表现以扩张性心肌病和?或充血性心力衰竭为特征,多为不可逆性改变,辅助检查可见心脏扩大,左室射血分数(DVEF)降低,并可迅速成为全心衰,病死率高达A0G=H0G; $迟发性损伤:多发生在化疗结束后的几年,甚至十几年,主要包括迟发性心室功能障碍、充血性心力衰竭和心律失常;迟发性心脏毒性与药物的累积量呈正相关,独立的高危因素有低龄或老人,女性患者,心脏病史,以及联合纵隔放射治疗。
蒽环类药物心脏毒性考试题
慈环类药物心脏毒性考试题1.下列属于急性期心脏毒性表现的是（）【单选题】［单选题］A心力衰竭、心功能降低、亚临床心肌功能减低B心力衰竭、心肌病、心律失常C室上性心律失常、短暂性心功能异常、心电图改变（正确答案）2.2013年的一篇meta分析:1979-2011年的18项研究49017例癌症报告中22815例接受过传统慈环类药物治疗的患者，随访的中位时间为9年显示传统慈环类药物的亚临床心脏毒性高达（）【单选题】［单选题］A.15%B. 18%（正确答案）C. 16%D. 20%3 .使用立幸时如果药液与皮肤或粘膜发生接触，应立即使用（）清洗【单选题】［单选题］A.自来水B.医用酒精C.肥皂水（正确答案）D.洗手液4 .心脏功能监测过程中，哪项可以作为心脏毒性的重要指征？（）【单选题】［单选题］A.QRS复合波减小（正确答案）B.T波平坦C.S-T段压低D.心律失常5 .下列有关传统慈环类心脏毒性描述错误的是？（）【单选题】［单选题］A意环类化疗即使在化疗结束数年后，仍与临床上明显或不明显的重大心脏毒性风险相关B慈环类药物累积剂量是明确的心脏毒性预测因子C慈环类心脏毒性只发生在成人，儿童不会发生（正确答案）D慈环类心脏毒性可以通过PLD替换降低6当前治疗血液肿瘤和实体肿瘤的慈环类药物不包括（）【单选题】［单选题］A柔红霉素B米托慈醍C脂质体多柔比星D白蛋白紫杉醇（正确答案）7目前公认的评估慈环类心脏毒性最敏感、最特异的方法是（）【单选题】［单选题］A心内膜活检（正确答案）B超声心动图C放射性核素显像D心脏磁共振成像8与正常人群相比，肿瘤患者患心血管疾病的概率（）【单选题】［单选题］A更低B更快C更高（正确答案）D更慢9抗肿瘤药物所致心脏毒性分为I型和II型，其中I型又叫做不可逆型功能不全。
下列哪项不是I型心脏毒性的临床表现症状（）【单选题】［单选题］A心肌病/心衰B心肌梗死C血栓形成D动脉高压（正确答案）10氟尿嗒咤心脏毒性临床表现最常见的症状的是（）【单选题】［单选题］A心肌梗死B心律失常C左心室室壁运动异常D胸痛（正确答案）11慈环类药物的心脏毒性主要表现在（）A心功能不全（正确答案）B心力衰喝（正确答案）C心律失常（正确答案）D心包疾病（正确答案）12慈环类药物致心脏毒性通常呈现进展性和不可逆性，按照出现的时间，可以分为（）A急性心脏毒性（正确答案）B慢性心脏毒性（正确答案）C迟发性心脏毒性（正确答案）D加剧性心脏毒性13懑:环类药物所致心脏毒性的机制仍未明确，可能主要有以下（）方面。
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小结
1、蒽环类药物治疗时，需密切监测、动态观察心功能变化。 2、蒽环类药物心脏毒性采取NYHA心功能分级及CTC AE4.0 进行分级评定。 3、右丙亚胺是预防蒽环类药物心脏毒性最有效的药物，在第 1次使用蒽环类药物前开始使用，并每次重复。 4、限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法或使用脂质体 蒽环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性。 5、蒽环类药物导致的心衰治疗常规联用3种药物：ACEI、ARB和 β-受体阻滞剂。
参考文献
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[3] Lipshultz SE,Lipsitz SR,Sallan SE,et a1.Chronic progressive cardiac
毒性的药物。 具有显著的心脏保护作用 不影响蒽环类药物的抗肿瘤疗效 预防蒽环类药物心脏毒性，而非用于治疗蒽环类药物导致
的心衰、心肌病。
保护机理：
DZR为EDTA类似物，水解产物有铁螯合作用，对游离态
铁以及Fe3+-蒽环类螯合物中的Fe3+均有螯合，从而抑制 Fe3+ -蒽环类螯合物诱导的自由基的产生，进而抑制蒽环 类药物的心脏毒性。 DZR本身具有清除自由基(超氧阴离子自由基、羟基自由
Thanks
非--美洲后裔；
女性； 21-三体综合征患者。
减少蒽环类药物心脏毒性的策略：
治疗前应充分评估心脏毒性的风险；
酌情适当调整用药剂量或方案；
加强监测心功能；
采用其他剂型(如脂质体剂型) ； 使用右丙亚胺。
循证医学证据表明：
右丙亚胺(DZR)是唯一可以有效地预防蒽环类药物所致心脏
225mg/m2
200 mg/m2
蒽环类药物心脏毒性的机理
机理复杂，尚未完全阐明： ATP、GTP生成↓ 干扰Ca++转运 自由基 → 线粒体损伤 →
膜结构改变
酶活性改变 ……
主要的作用机制：形成蒽环类药物－Fe3+的络合物， 促发氧自由基，羟自由基产生，致心肌细胞膜脂质 过氧化和心肌线粒体DNA的损伤等。
心脏毒性的治疗
大多数的心力衰竭病人常规应用3类药物： 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
血管紧张素受体拮抗剂（ARB）
β-受体阻滞剂
-----美国《ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》
心脏毒性的预防
重点人群：具有高危因素的肿瘤患者，心脏毒性的预防更加 重要。例如： 有高血压病史者、原有心血管疾病者； 先前接受过蒽环类药物化疗或放射治疗； 年轻患者、年龄>65岁；
心脏毒性的监测
肌钙蛋白(cTn) ：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性(1类) 脑钠肽(BNP)：判定心衰及其严重程度的客观指标(2A类) ESMO关于化疗药物心脏毒性的临床实践指南建议： 抗肿瘤化疗中，应定期监测cTnI、 BNP。 cTnI：化疗结束时、结束后12、24、36、72小时，结束后1个月 BNP：化疗结束时、结束后72小时
基等)和抗氧化的作用。来自丙亚胺(DZR)用药注意事项项目内容 内容
使用时间 第1次使用蒽环类药物前联合应用DZR
DZR与蒽环类药物的剂量比10~20:1 使用剂量 (推荐DZR:ADM=20:1；DZR:DNR=20:1；DZR:EPI=10:1； DZR:MIT=50:1；DZR:PLD=10:1） 专用溶媒乳酸钠配臵后，再用0.9%NS或5%GS稀释至200ml， 使用方法 快速静脉输注，30min内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物 ①在第1次使用蒽环类药物前，即开始右丙亚胺治疗，并且 需每次重复使用。 注意事项 ②避光保存，冻干药物不得在25℃以上贮存，复溶药物应立 即使用，如不能，在2～8℃下贮存不得超过6小时。 ③为避免血栓性静脉炎，不得在乳酸钠溶液稀释之前输注。
其他心脏保护剂效果待研究
辅酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化剂（VC
和VE等)以及其他的铁螯合剂(如去铁敏和EDTA)等，或 许也具有一定的心脏保护效果，但是用于防治蒽环类药物 所致心脏毒性尚需进一步研究。 Meta分析显示辅酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、
VC和VE等对于蒽环类化疗没有明显的心脏保护作用。
低剂量葸环类药物也可能引起心脏毒性。
常用蒽环/蒽醌类药物的最大累积剂量
蒽环/蒽醌类药物
阿霉素（ADM）
推荐最大累积剂量
550 mg/m2 （放射或合并用药，< 350-400 mg/m2）
表阿霉素（EPI）
吡喃阿霉素(THP) 柔红霉素（DNR） 去甲氧柔红霉素（IDA）
900-1000 mg/m2（用过ADM，< 800 mg/m2）
[5]胡莎,贾苍松.蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性[J].中国小血液与肿
瘤杂志,2009,14(2): 94-97.
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为何心脏比其他脏器或组织更容易遭受蒽环类药物导
致的氧化应激损伤?
相对于其他细胞，蒽环类药物具有亲心肌特性，更易在心 肌细胞停留，而心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较 弱。 心肌细胞富含线粒体，也是产生ROS的根源；蒽环类药物
对于心磷脂的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从
而抑制呼吸链，造成心脏损伤。
不包含化疗/靶向药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤。
常见的可引起心脏毒性的抗肿瘤药物： 细胞毒化疗药物：蒽环类、紫杉类以及氟尿嘧啶类等。 分子靶向药物：如曲妥珠单抗和贝伐珠单抗等。
联合化疗，或化疗加靶向治疗可以增强抗肿瘤疗效，但 是往往也会加重心脏毒性。
心脏毒性分级的评定：
美国纽约心脏协会（NYHA）关于心脏状态的分类评估
不良事件评定标准(CTC AE4.0)
J Clin Oncol 1996;14:3112-3 120. Annals of Oncology2006; 17: 614–622.
NYHA 心功能分级
美国纽约心脏病协会（NYHA）将心功能分为四级 ：
Ⅰ级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼吸困难
Von Hoff DD 3% 7% 18 %
Swain SM 5% 26 % 48 %
蒽环类药物剂量换算表
蒽环类药物 阿霉素 表阿霉素 柔红霉素 转换系数 1 0.5 0.5 5%发生心脏毒性 的蒽环累积剂量 450 mg/m2 900 mg/m2 935 mg/m2
去甲氧柔红霉素
米托蒽醌
2
2.2
心脏毒性的诊断
抗肿瘤药物药物心脏毒性
以下一项或多项表现：
（1）LVEF降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低；
（2）CHF相关的症状；
（3）CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有； （4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值＜55%，伴随CHF的症状或
体征；或LVEF降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症状或体征。
心脏不良事件评定标准(CTC AE4.0)
心脏毒性的防治
心脏毒性的监测
心电图：常规检测，特异性较低(2B类) 心肌酶谱：常规检测，特异性较低(2B类)
心内膜心肌活检 (EMB)：敏感性、特异性较高，但为有创
性检N(3类)，只在必要时应用。 超声心动图或多门电路探测(MUGA) ：LVEF、FS能预测心 衰，但对早期的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感(1类) 研究表明舒张功能障碍是蒽环类药物心脏毒性的早期表现， 用多普勒超声心动检查心脏舒张功能是一个敏感的方法。
或心悸。即心功能代偿期。
Ⅱ级：体力活动轻度受限。休息时无症状，日常活动即可引起乏 力、心悸、呼吸困难或心绞痛。亦称Ⅰ度或轻度心衰。 Ⅲ级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可 引起上述症状。亦称Ⅱ度或中度心衰。
Ⅳ级：不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心衰或心绞痛
症状，任何体力活动后加重。亦称Ⅲ度或重度心衰。
950 mg/m2 550 mg/m2 290mg/m2
阿克拉霉素（ACM）
米托蒽醌（MIT）
2000mg（ 用过ADM < 800mg ）
160 mg/m2 （用过ADM等药物，< 120 mg/m2 ）
阿霉素累积剂量与心衰发生的关系
心衰发生率
阿霉素累积剂量
400 mg/m2 550 mg/m2 700 mg/m2
蒽环类药物心脏毒性防治指南
（2013年版）
目 录
心脏毒性的临床表现和特征 心脏毒性的机理 心脏毒性的诊断
心脏毒性的防治
心脏毒性分类
急性
时间：发生在 给药后的几小时 或几天内； 表现：心 内传 导紊乱和心 律失 常，极少数 表现 心包炎和急 性左 心室衰竭。
慢性
时间：发生在化
迟发性
时间：发生在化
dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia[J]. J Clin Oncol,2005,23(12): 2629-2636. [4]姜龙,龙浩.蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性及保护剂的研究进展[J].中国 肿瘤临床, 2011,38(16):987-990.