药物绿色生产工艺与工艺创新-杭州
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• 化学合成药物的生产由多步化学反应组成， 大多数产品在生产上均有薄弱环节，突破其 中一点，提高生产效率，降低成本，对生产 厂是最实惠的。
• 化学合成工作者需要有良好的化学背景知识、 高度洞察能力，还要有坚韧不拔、百折不挠 的气概。
昔康类药物中间体糖精的合成
昔康类药物中间体糖精的合成
• 亚磺酸与铜粉夹杂一起，需用碱溶解分离，铜粉经 焙炒后再用，劳动强度大
8
合成路线创新
• 抗肿瘤药依托泊苷（VP-16）的合成-保护基工艺
依托泊苷的合成-非保护基新工艺
收率仅18%~35%
收率56%
依那普利的合成-国外做法
不对称合成——选用2种氨基酸迭加法
特定的Raney Ni作氢化催化剂
(S,S) 活性酯与(S)-脯氨酸的四甲铵盐缩合，直接制得目 标产物
氟西汀的合成
环己亚硝脲中间体的合成
• 卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(环己亚硝脲, CCNU) 和甲环亚硝脲(MeCCNU)的中间体
方法:采用有强毒性的光气和乙烯亚胺。
环己亚硝脲中间体的合成
卡莫司汀(Carmustine，BCNU)
• 卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(环己亚硝脲, CCNU)和 甲环亚硝脲(MeCCNU)的中间体
E=
• 原子利用率低，E越大，生产过程中产生的废物就 越多，造成的资源浪费和环境污染就越大。
不同行业的环境因子表
• 可以看出，产品越精细复杂，E越大。因为产品越 复杂，生产步骤越多，原子利用率低。
提高化学反应原子经济性的途径
• 使用新型催化剂，提高原子利用率 • 简化合成步骤 • 采用新合成原料 • 运用高效的多步合成技术
CH2OH
HO
CH2OH
H3C
N H
O
H3C N
. HCl
VB6
• 问题：存在关键中间体的4，6-取代基互换
• 国外自20世纪40年代初即开始用吡啶酮法生产，至 50年代末，生产工艺不断改进，但仍不尽如人意
噁唑法合成维生素B6
吡啶环的形成与环上基团的引入同时完成 关键中间体在酸性条件下可变回去，收率不高。
顺丁烯二酸酐合成-苯氧化法
AU(%)=98/(78+144)×100%=44.1%
1
顺丁烯二酸酐的合成-丁烯氧化法
• AU(%)=98/(56+96)*100%=64.5%
原子经济性与收率
• Wittig反应收率较为理想，但原子利用率低，仅4%
Ph + Ph P
Ph
Ph Ph P
Ph
CH2 + CH2
20世纪60年代Brown合成法
20世纪80年代后期羰基化法
包含六步反应，所用原料的原子只有40.03%进入产 物，原子利用率不高，环境污染严重
• 原料中的原子有77.44%进入产物，原子利用率极大提高 • HF既是催化剂又是溶剂，99%的HF可回收利用 • 过渡金属催化还原（Raney Ni）和羰基化[PdCl2(Ph3P)2]
• 北京制药工业研究所，南京制药厂，上海医药工业研究院等.环己亚硝脲 的合成研究.医药工业，1975，6（4）：17~27
11
洛莫斯汀(CCNU)和甲环亚硝脲(MeCCNU)
非甾体消炎药中国授权发明专利
• 1. 胡艾希，徐江平，林焕冰，叶姣. 含硝基的噻唑西佛碱及其 制备方法与应用，中国发明专利，ZL200910042828.2，20114-20授权
2-氨基-5-氯二苯甲酮合成新工艺
• 上海大众制药厂.利眠宁工艺革新.医药工业，1973，4 （1）：46~47
亚硝脲类抗肿瘤药的合成
O RNHCNCH2CH2Cl
NO
• 亚硝基脲类具有β-氯乙基亚 硝基脲结构，具有光谱的抗肿 瘤活性。
• 结构中的2-氯乙基具有较强的 亲脂性，因而这类药物易通过 血脑屏障，用于治疗脑瘤和某 些中枢神经系统肿瘤
由对硝基苯酚经还原得对氨基酚，再经醋酸酰化得到。
对硝基苯还原，在酸性条件下转位得4-氨基酚，收率90%。
6
对乙酰氨基酚的合成
• 苯酚经酰化Fries重排, Beckmann重排得对乙 酰氨基酚。构思巧妙，方法独特。
对乙酰氨基酚中间体
对氨基酚电还原法合成
• 对氨基苯酚，采用Cu-Hg或Cu-Li作电极，在H2SO4 溶液中在阴极直接电还原硝基苯
氟西汀的合成-新方法
• p-HOC6H4CF3价格昂贵 • 曹贺，李爱军，周雪琴等.盐酸氟西汀的不对称合成.化学工
业与工程.2008，25（3）：251-258
优点：甲胺与苯乙酮进行Mannich反应，提高了收率； KF替代NaH或NaNH2作为与对氯三氟甲苯的缩合剂。
9
氯苯那敏的合成
• 2位和4位取 代吡啶分离 不好，重结 晶后，收率 仅20%，投 产十多年， 年＜0.5吨
• 不足之处是H2O2成本高，实际生产中还存在其他问题。
3
对硝基苯甲酸乙酯的合成
• 催化剂浓H2SO4价廉、活性高，但反应复杂，副产 物多，且浓H2SO4腐蚀设备，污染严重
• 以价廉易得、性质稳定安全的苯磺酸为催化剂来合 成就可克服这些缺点，且产率高达98.6%
简化合成步骤
O OH
*
• 布洛芬（Ibuprofen），化学名为2-（对异丁基苯丙 酸），为芳基丙酸类非甾体抗炎药，具有消炎镇痛 作用。可用于类风湿关节炎、风湿性关节炎、骨关 节炎、强直性脊椎炎等。
药物绿色生产工艺 与工艺创新
胡艾希 axhu@hnu.edu.cn 湖南大学药物研究所
化学反应的原子经济性
原子经济性
• 原子经济性这一概念最早是由美国 Stanford大学著名有机化学家Trost于 1991年提出的，即原料分子中究竟有百 分之几的原子转化成了产物。
• 理想的原子经济反应是原料分子中的原 子百分之百地转变成产物，不产生副产 物或废物，实现废物的“零排放”。
• 一瓶多组分串联反应：涉及至少3种不同原料的反 应于同一反应器中进行，而每步反应都是下步反应 所必需的，而且原料分子的主体部分都融进到最终 产物中，这是一类高效的合成方法
药物的绿色生产工艺
• 绿色合成 • 电化学合成
萘普生
• 萘普生（Naproxen）是一种优良的消炎镇痛药，化 学名为（S）-（+）-（6-甲氧基-2-萘基）丙酸，主 要用于治疗类风湿性关节炎、风湿性关节炎、强直 性脊椎炎、各种类型的风湿肌腱炎和肩周炎。
• 反应步骤少、条件温和（常温常压） • 避免了使用大量有害有机溶剂 • 后处理简单 • 几乎没有废物产生，减少了环境的污染 • 收率高，具有较高的原子经济性
5
Naproxen绿色生产中溴的循环利用
丙戊酸钠绿色生产中溴的循环利用
丙戊酸钠绿色生产中溴的循环利用
dl萘普生的电合成
• Al/Pt电极，工艺路线简单，反应条件温和。
Naproxen的合成
O
(CH3)2SO4
(CH3CO)2O
HO
NaOH
O
AlCl3
O
O
ClCH2COOCH3
CH3ONa
O
O
O OH O
O
BF3
O
C2H5OC2H5
O
OH 1.H2O2, NaOH
O
O
2.HCl
OH
拆分
OH
O
O
去氢松香胺
O
O
Naproxen的合成
• Ar = 6-甲氧基-2-萘基
Naproxen绿色合成
维生素B6关键中间体合成改进
2-氨基-5-氯二苯甲酮合成工艺
• 关键中间体收率90%。总收率56%，工业化47%， 原料成本50%。
•
周后元，方资婷，叶鼎彝. 1994，25（9）：385~389
维生素
B6噁唑法合成新工艺.中国医药工业杂志，
多消耗4-氯苯胺，收率36%
10
2-氨基-5-氯二苯甲酮合成反应机理
• 2. 胡艾希，董敏宇，徐江平，石磊，蒋毅萍，林焕冰，叶 姣，周溪，布洛芬2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用，中 国发明专利，ZL 201010143067.2，2011-11-23授权
• 3．胡艾希，石磊，徐江平，叶姣，蒋毅萍，林焕冰，周 溪. 吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用，中国发明专 利，ZL201010144996.5，2012.3.21授权
NO2 + 2 H+ + 2 e-
NO + H2O
NO + 2 H+ + 2 eNHOH H+ HO
NHOH NH2
合成药物的生产工艺
• 合成药物的生产工艺涉及多门学科，通 过化学合成、化工装备、监控管理等的 相互协同，才能达到完美境界。
• 保留原有路线的工艺改进 • 重新设计合成路线
在原有路线上工艺创新
• 6. 胡艾希，夏曙，覃智，向建南，李珺姊. 4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑1-基）-2-苄亚氨基噻唑的医药用途，中国发明专利，ZL 200910226728.5，2011-5-18授权
• 7. 胡艾希，覃智，夏曙，向建南，李珺姊，5-（4-氯苯甲基）-4-叔丁 基噻唑衍生物及其制备方法与应用，中国发明专利， ZL200910226774.5，2011-10-19授权
• 收率58.6%
• 收率从58.6%提高到66.2% • 乙酸回收不容易
7
昔康类药物中间体糖精的合成
• 收率从58.6%提高到87.6% • 物料及劳动强度明显降低
Piroxicam合成
氯喹的合成
收率15%
氯喹的合成
收率80%
卡托普利的合成-二环己胺成盐法
卡托普利的合成-直接结晶分离法
删去原工艺中成盐、提纯和游离等工序 成本低35%，生产周期短一半。
• 4. 胡艾希，曹高.萘普生-2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应 用，中国发明专利，ZL200610123902.X，2008-10-22授权
• 5. 胡艾希，董敏宇，叶姣，石磊. 萘普生反酯或其光学异构体 及其制备方法与应用，中国发明专利，ZL200910042706.3， 2012.8.8授权
抗肿瘤药中国授权发明专利
使用新型催化剂
• 催化剂是现代化学化工的支柱，高选择性的 催化剂可以从根本上减少或消除废弃物的产 生。因此，催化剂的开发和应用是现代化学 工业的核心问题。
环氧丙烷的合成
• 原子利用率低，仅为31% • 消耗大量的石灰和氯气，设备腐蚀和污染严重
新方法：
钛硅-1（TS-1）分子筛催化氧化法
• 常压，40~50℃；氧源安全易得（30% H2O2），转化率 高（93%）；选择性高达97%以上，原子利用率达 76.3%。
R1 O
R2
R1 + (C6H5)3PO
R2
Diels-Alder反应
• AU(%)=82/(28+54)×100%=100%
有机合成中的原子经济性反应
• 常见的有机反应类型有加成反应、消除 反应、取代反应、重排反应等。
– 加成反应、重排反应为原子经济性反应。 – 消除反应、取代反应为非原子经济性反应。
H3CO
酰化 H3COBiblioteka Baidu
O
eCO2
H3CO
OH COOH
催化氢化 H3CO
COOH
对乙酰氨基酚
• 1893年对乙酰氨基 苯酚(Paracetamol)上 市，具有良好的解 热镇痛作用。上市 50年后，发现它是 Phenacetin和 Acetanilide的体内代 谢产物。
NHAc HO
对乙酰氨基酚的合成
关键中间体2-对氯苄基吡啶的合成
• 4-甲基吡啶生产副产2-甲基吡啶，中间体的收率由 27%提高到45%-50%，总收率35%
• 上海淮海制药厂，上海医药工业研究院.扑尔敏工艺改进.医药工业， 1972，3（1）：19~21.
维生素B6的合成
CH2OCH3 CN
H3C
N H
O
O2N
CH2OCH3 CN 5步
加成反应
• 加成反应一般分为亲电加成、亲核加成、催化加氢 及环加成反应。
亲电加成反应
+ Br2
BrH2C Br
亲核加成反应
O + HCN
HO CN
重排反应
• 重排反应的特点是反应物分子中的所有原 子经重整后都转移至产物中。
2
环境因子（E）
• 为了衡量生产过程对环境的影响，1992年荷兰化学 家Sheldon提出了环境因子（E）的概念，定义为
采用新合成原料
• 甲基丙烯酸甲酯（丙酮-氰醇法）
原子利用率47%，HCN剧毒、H2SO4腐蚀性，严重 危害环境
甲基丙烯酸甲酯-Shell公司新工艺
• 原子利用率100%，经济效益高，环境友好。
4
运用高效的多步合成技术
• 一瓶多步串联反应：仿照生物体内的多步链锁式反 应，使反应在同一反应器内从原料到产物的多个步 骤连续进行，无需分离出中间体，又不产生相应的 废弃物，且保持环境友好。
合成效率（synthetic efficiency）
• 选择性：化学、区域、非对映和对映选择性 • 原子经济性：原料分子中究竟有百分之几的
原子转化到产物中去了
原子利用率
• Trost用原子利用率（atom utilization AU） 衡量反应的原子经济性。
• AU=（目标产物的分子量/反应物质的原子量 总和）×100%
• 8. 胡艾希，玄文静，叶 姣，覃 智，夏 曙，向建南，李珺姊，4-叔丁 基-2-（硝基苄亚氨基）噻唑衍生物及其制备方法与应用，中国发明 专利，ZL201019060006.7，2011-10-19授权
• 化学合成工作者需要有良好的化学背景知识、 高度洞察能力，还要有坚韧不拔、百折不挠 的气概。
昔康类药物中间体糖精的合成
昔康类药物中间体糖精的合成
• 亚磺酸与铜粉夹杂一起，需用碱溶解分离，铜粉经 焙炒后再用，劳动强度大
8
合成路线创新
• 抗肿瘤药依托泊苷（VP-16）的合成-保护基工艺
依托泊苷的合成-非保护基新工艺
收率仅18%~35%
收率56%
依那普利的合成-国外做法
不对称合成——选用2种氨基酸迭加法
特定的Raney Ni作氢化催化剂
(S,S) 活性酯与(S)-脯氨酸的四甲铵盐缩合，直接制得目 标产物
氟西汀的合成
环己亚硝脲中间体的合成
• 卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(环己亚硝脲, CCNU) 和甲环亚硝脲(MeCCNU)的中间体
方法:采用有强毒性的光气和乙烯亚胺。
环己亚硝脲中间体的合成
卡莫司汀(Carmustine，BCNU)
• 卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(环己亚硝脲, CCNU)和 甲环亚硝脲(MeCCNU)的中间体
E=
• 原子利用率低，E越大，生产过程中产生的废物就 越多，造成的资源浪费和环境污染就越大。
不同行业的环境因子表
• 可以看出，产品越精细复杂，E越大。因为产品越 复杂，生产步骤越多，原子利用率低。
提高化学反应原子经济性的途径
• 使用新型催化剂，提高原子利用率 • 简化合成步骤 • 采用新合成原料 • 运用高效的多步合成技术
CH2OH
HO
CH2OH
H3C
N H
O
H3C N
. HCl
VB6
• 问题：存在关键中间体的4，6-取代基互换
• 国外自20世纪40年代初即开始用吡啶酮法生产，至 50年代末，生产工艺不断改进，但仍不尽如人意
噁唑法合成维生素B6
吡啶环的形成与环上基团的引入同时完成 关键中间体在酸性条件下可变回去，收率不高。
顺丁烯二酸酐合成-苯氧化法
AU(%)=98/(78+144)×100%=44.1%
1
顺丁烯二酸酐的合成-丁烯氧化法
• AU(%)=98/(56+96)*100%=64.5%
原子经济性与收率
• Wittig反应收率较为理想，但原子利用率低，仅4%
Ph + Ph P
Ph
Ph Ph P
Ph
CH2 + CH2
20世纪60年代Brown合成法
20世纪80年代后期羰基化法
包含六步反应，所用原料的原子只有40.03%进入产 物，原子利用率不高，环境污染严重
• 原料中的原子有77.44%进入产物，原子利用率极大提高 • HF既是催化剂又是溶剂，99%的HF可回收利用 • 过渡金属催化还原（Raney Ni）和羰基化[PdCl2(Ph3P)2]
• 北京制药工业研究所，南京制药厂，上海医药工业研究院等.环己亚硝脲 的合成研究.医药工业，1975，6（4）：17~27
11
洛莫斯汀(CCNU)和甲环亚硝脲(MeCCNU)
非甾体消炎药中国授权发明专利
• 1. 胡艾希，徐江平，林焕冰，叶姣. 含硝基的噻唑西佛碱及其 制备方法与应用，中国发明专利，ZL200910042828.2，20114-20授权
2-氨基-5-氯二苯甲酮合成新工艺
• 上海大众制药厂.利眠宁工艺革新.医药工业，1973，4 （1）：46~47
亚硝脲类抗肿瘤药的合成
O RNHCNCH2CH2Cl
NO
• 亚硝基脲类具有β-氯乙基亚 硝基脲结构，具有光谱的抗肿 瘤活性。
• 结构中的2-氯乙基具有较强的 亲脂性，因而这类药物易通过 血脑屏障，用于治疗脑瘤和某 些中枢神经系统肿瘤
由对硝基苯酚经还原得对氨基酚，再经醋酸酰化得到。
对硝基苯还原，在酸性条件下转位得4-氨基酚，收率90%。
6
对乙酰氨基酚的合成
• 苯酚经酰化Fries重排, Beckmann重排得对乙 酰氨基酚。构思巧妙，方法独特。
对乙酰氨基酚中间体
对氨基酚电还原法合成
• 对氨基苯酚，采用Cu-Hg或Cu-Li作电极，在H2SO4 溶液中在阴极直接电还原硝基苯
氟西汀的合成-新方法
• p-HOC6H4CF3价格昂贵 • 曹贺，李爱军，周雪琴等.盐酸氟西汀的不对称合成.化学工
业与工程.2008，25（3）：251-258
优点：甲胺与苯乙酮进行Mannich反应，提高了收率； KF替代NaH或NaNH2作为与对氯三氟甲苯的缩合剂。
9
氯苯那敏的合成
• 2位和4位取 代吡啶分离 不好，重结 晶后，收率 仅20%，投 产十多年， 年＜0.5吨
• 不足之处是H2O2成本高，实际生产中还存在其他问题。
3
对硝基苯甲酸乙酯的合成
• 催化剂浓H2SO4价廉、活性高，但反应复杂，副产 物多，且浓H2SO4腐蚀设备，污染严重
• 以价廉易得、性质稳定安全的苯磺酸为催化剂来合 成就可克服这些缺点，且产率高达98.6%
简化合成步骤
O OH
*
• 布洛芬（Ibuprofen），化学名为2-（对异丁基苯丙 酸），为芳基丙酸类非甾体抗炎药，具有消炎镇痛 作用。可用于类风湿关节炎、风湿性关节炎、骨关 节炎、强直性脊椎炎等。
药物绿色生产工艺 与工艺创新
胡艾希 axhu@hnu.edu.cn 湖南大学药物研究所
化学反应的原子经济性
原子经济性
• 原子经济性这一概念最早是由美国 Stanford大学著名有机化学家Trost于 1991年提出的，即原料分子中究竟有百 分之几的原子转化成了产物。
• 理想的原子经济反应是原料分子中的原 子百分之百地转变成产物，不产生副产 物或废物，实现废物的“零排放”。
• 一瓶多组分串联反应：涉及至少3种不同原料的反 应于同一反应器中进行，而每步反应都是下步反应 所必需的，而且原料分子的主体部分都融进到最终 产物中，这是一类高效的合成方法
药物的绿色生产工艺
• 绿色合成 • 电化学合成
萘普生
• 萘普生（Naproxen）是一种优良的消炎镇痛药，化 学名为（S）-（+）-（6-甲氧基-2-萘基）丙酸，主 要用于治疗类风湿性关节炎、风湿性关节炎、强直 性脊椎炎、各种类型的风湿肌腱炎和肩周炎。
• 反应步骤少、条件温和（常温常压） • 避免了使用大量有害有机溶剂 • 后处理简单 • 几乎没有废物产生，减少了环境的污染 • 收率高，具有较高的原子经济性
5
Naproxen绿色生产中溴的循环利用
丙戊酸钠绿色生产中溴的循环利用
丙戊酸钠绿色生产中溴的循环利用
dl萘普生的电合成
• Al/Pt电极，工艺路线简单，反应条件温和。
Naproxen的合成
O
(CH3)2SO4
(CH3CO)2O
HO
NaOH
O
AlCl3
O
O
ClCH2COOCH3
CH3ONa
O
O
O OH O
O
BF3
O
C2H5OC2H5
O
OH 1.H2O2, NaOH
O
O
2.HCl
OH
拆分
OH
O
O
去氢松香胺
O
O
Naproxen的合成
• Ar = 6-甲氧基-2-萘基
Naproxen绿色合成
维生素B6关键中间体合成改进
2-氨基-5-氯二苯甲酮合成工艺
• 关键中间体收率90%。总收率56%，工业化47%， 原料成本50%。
•
周后元，方资婷，叶鼎彝. 1994，25（9）：385~389
维生素
B6噁唑法合成新工艺.中国医药工业杂志，
多消耗4-氯苯胺，收率36%
10
2-氨基-5-氯二苯甲酮合成反应机理
• 2. 胡艾希，董敏宇，徐江平，石磊，蒋毅萍，林焕冰，叶 姣，周溪，布洛芬2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用，中 国发明专利，ZL 201010143067.2，2011-11-23授权
• 3．胡艾希，石磊，徐江平，叶姣，蒋毅萍，林焕冰，周 溪. 吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用，中国发明专 利，ZL201010144996.5，2012.3.21授权
NO2 + 2 H+ + 2 e-
NO + H2O
NO + 2 H+ + 2 eNHOH H+ HO
NHOH NH2
合成药物的生产工艺
• 合成药物的生产工艺涉及多门学科，通 过化学合成、化工装备、监控管理等的 相互协同，才能达到完美境界。
• 保留原有路线的工艺改进 • 重新设计合成路线
在原有路线上工艺创新
• 6. 胡艾希，夏曙，覃智，向建南，李珺姊. 4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑1-基）-2-苄亚氨基噻唑的医药用途，中国发明专利，ZL 200910226728.5，2011-5-18授权
• 7. 胡艾希，覃智，夏曙，向建南，李珺姊，5-（4-氯苯甲基）-4-叔丁 基噻唑衍生物及其制备方法与应用，中国发明专利， ZL200910226774.5，2011-10-19授权
• 收率58.6%
• 收率从58.6%提高到66.2% • 乙酸回收不容易
7
昔康类药物中间体糖精的合成
• 收率从58.6%提高到87.6% • 物料及劳动强度明显降低
Piroxicam合成
氯喹的合成
收率15%
氯喹的合成
收率80%
卡托普利的合成-二环己胺成盐法
卡托普利的合成-直接结晶分离法
删去原工艺中成盐、提纯和游离等工序 成本低35%，生产周期短一半。
• 4. 胡艾希，曹高.萘普生-2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应 用，中国发明专利，ZL200610123902.X，2008-10-22授权
• 5. 胡艾希，董敏宇，叶姣，石磊. 萘普生反酯或其光学异构体 及其制备方法与应用，中国发明专利，ZL200910042706.3， 2012.8.8授权
抗肿瘤药中国授权发明专利
使用新型催化剂
• 催化剂是现代化学化工的支柱，高选择性的 催化剂可以从根本上减少或消除废弃物的产 生。因此，催化剂的开发和应用是现代化学 工业的核心问题。
环氧丙烷的合成
• 原子利用率低，仅为31% • 消耗大量的石灰和氯气，设备腐蚀和污染严重
新方法：
钛硅-1（TS-1）分子筛催化氧化法
• 常压，40~50℃；氧源安全易得（30% H2O2），转化率 高（93%）；选择性高达97%以上，原子利用率达 76.3%。
R1 O
R2
R1 + (C6H5)3PO
R2
Diels-Alder反应
• AU(%)=82/(28+54)×100%=100%
有机合成中的原子经济性反应
• 常见的有机反应类型有加成反应、消除 反应、取代反应、重排反应等。
– 加成反应、重排反应为原子经济性反应。 – 消除反应、取代反应为非原子经济性反应。
H3CO
酰化 H3COBiblioteka Baidu
O
eCO2
H3CO
OH COOH
催化氢化 H3CO
COOH
对乙酰氨基酚
• 1893年对乙酰氨基 苯酚(Paracetamol)上 市，具有良好的解 热镇痛作用。上市 50年后，发现它是 Phenacetin和 Acetanilide的体内代 谢产物。
NHAc HO
对乙酰氨基酚的合成
关键中间体2-对氯苄基吡啶的合成
• 4-甲基吡啶生产副产2-甲基吡啶，中间体的收率由 27%提高到45%-50%，总收率35%
• 上海淮海制药厂，上海医药工业研究院.扑尔敏工艺改进.医药工业， 1972，3（1）：19~21.
维生素B6的合成
CH2OCH3 CN
H3C
N H
O
O2N
CH2OCH3 CN 5步
加成反应
• 加成反应一般分为亲电加成、亲核加成、催化加氢 及环加成反应。
亲电加成反应
+ Br2
BrH2C Br
亲核加成反应
O + HCN
HO CN
重排反应
• 重排反应的特点是反应物分子中的所有原 子经重整后都转移至产物中。
2
环境因子（E）
• 为了衡量生产过程对环境的影响，1992年荷兰化学 家Sheldon提出了环境因子（E）的概念，定义为
采用新合成原料
• 甲基丙烯酸甲酯（丙酮-氰醇法）
原子利用率47%，HCN剧毒、H2SO4腐蚀性，严重 危害环境
甲基丙烯酸甲酯-Shell公司新工艺
• 原子利用率100%，经济效益高，环境友好。
4
运用高效的多步合成技术
• 一瓶多步串联反应：仿照生物体内的多步链锁式反 应，使反应在同一反应器内从原料到产物的多个步 骤连续进行，无需分离出中间体，又不产生相应的 废弃物，且保持环境友好。
合成效率（synthetic efficiency）
• 选择性：化学、区域、非对映和对映选择性 • 原子经济性：原料分子中究竟有百分之几的
原子转化到产物中去了
原子利用率
• Trost用原子利用率（atom utilization AU） 衡量反应的原子经济性。
• AU=（目标产物的分子量/反应物质的原子量 总和）×100%
• 8. 胡艾希，玄文静，叶 姣，覃 智，夏 曙，向建南，李珺姊，4-叔丁 基-2-（硝基苄亚氨基）噻唑衍生物及其制备方法与应用，中国发明 专利，ZL201019060006.7，2011-10-19授权