细胞色素P450与药物代谢的关系

细胞色素P450与药物代谢的关系

众所周知，药物的主要代谢场所是在肝脏内，药物在肝内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段：1.氧化、还原和水解反应；2.结合作用。这两个阶段就是药物代谢通常所说的Ⅰ和Ⅱ相反应。

一、药物在肝脏内的代谢反应

Ⅰ相反应――药物通过氧化、还原和水解反应使多数药物灭活的过程，称为Ⅰ相反应。多数药物的Ⅰ相反应在肝细胞的微粒体中进行。是由一组药酶（又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物（烃基及芳香基羟）产生带氧的极性基因（如羟基），从而增加其水溶性。

Ⅱ相反应――药物经过Ⅰ相反应后，往往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、巯基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。这一过程成为Ⅱ相反应。通过结合作用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出体外。

二、药酶

药物在肝脏内主要通过氧化、还原、水解和结合等反应进行代谢。在肝细胞微粒体内有1个氧化还原的酶系统，是由多种水解酶和结合酶组成。这个酶系统在生理情况下，可以促进生理活性物质的灭活和排泄，另一方面也可以促进药物代谢，所以又叫药酶。

三、细胞色素P450

细胞色素P450是药酶中的一种多功能氧化还原酶，它可以使药物的烃基及芳香基羟化，使硝基及偶氮化合物还原成氨基，因它的一氧化碳结合物的最大吸收峰在450nm处，故叫P450。药物代谢的Ⅰ相反应，主要在肝细胞的微粒体中进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系所催化促进，其中最重要的是P450和有关的辅酶类。细胞色素P450是一种铁卟啉（红细胞血红素）蛋白，能进行氧化和还原。当外源性化学物质（药物）进入肝细胞后，在微粒体中与氧化型P450结合，形成一种复合物，经一系列反应，药物被氧化成为氧化产物。

1.细胞色素P450酶系的分类

细胞色素P450酶系也称CYP酶系实际上为同一家族的多种异构型。迄今为止，人类P450的基因已发现有27种，编码多种的P450。

1.1按基因族分类P450基本上分成至少4个基因族，又可进一步区分为不同亚族。其分类为CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，按英语A、B、C……和阿拉伯数字1，2，3，……进一步分类。

1.2按功能分类人类的P450可分成二类。CYP1，2，3，主要代谢外源性化合物，如药物、毒物等，有交叉的底物特异性，常可被外源性物质诱导和抑制，在药物代谢过程中，其特异性差。CYP4则主要代谢内源性物质，有高度特异性，通常不能被外源性物质影响，此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用。

2. 人肝微粒体细胞色素P450酶的情况

参与人体药物代谢的P450酶主要有：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E和CYP3A五大类。人肝微粒体内参与药物代谢的主要P450酶的含量，CYP3A4占52％，CYP2D6占30％。CYP3A 占成人肝中总CYP450酶的25％，临床中使用的60％药物经CYP3A代谢，CYP3A活性的高低，影响许多药物对患者的使用效果和毒性反应。

3. 细胞色素P450酶系对药物代谢的影响

由细胞色素P450酶系催化的Ⅰ相反应是药物体内代谢转化的关键性步骤，其可以影响药物的半衰期、清除率和生物利用度等许多重要的药物动力学特性。P450酶系具有的可诱导和可抑制的特性，许多化学物对P450酶可产生诱导或抑制作用，进而使某些P450酶的量和活性增加或活性明显降低，因此，一些外源性物质可影响P450酶对其底物的代谢活性，从而

影响P450酶对药物的代谢作用，进而影响药物的疗效和不良反应。

3.1酶诱导作用某些亲脂性药物或外源性物质（如农药、毒物等）可使肝内药酶的合成显著增加，从而对其所代谢相应药物的代谢能力增加，称为酶的诱导。目前，已知至少有200多种的药物和环境中的化学物质，具有酶诱导的作用。其中，比较熟知的苯巴比妥、眠尔通、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、安体舒通、666、DDT和3，4-苯等，环境中的杀虫剂、烟草燃烧和烧烤牛肉的产物等亦能诱导P450。酶的诱导作用可促进药物的体内代谢，从而可造成药物在正常治疗剂量时作用维持时间缩短或治疗失败等。

3.2酶抑制作用有些药物通过抑制药酶，使另一药物的代谢延迟，药物的作用加强或延长，此即酶的抑制。微粒体药酶的专一性不高，多种药物可以作为同一酶系的底物，这样可能出现各种药物之间对酶结合部位的竞争。对药酶亲和力低的药物，不仅它本身的代谢速率较慢，而且当存在另一种对药酶有高亲和力药物时，它对前者的竞争能力就较差。因此，一种药物或受一种酶催化时，可以影响对其它药物的作用。酶抑制作用可降低药物的体内代谢速率，从而引起药物体内消除时间的延长，导致药物作用时间延长、不良反应增加。

3.3细胞色素Ｐ450对药物代谢动力学的影响细胞色素Ｐ450系统是机体内药物生物转化的主要酶系,参与药物代谢的许多关键步骤。药物在体内的许多代谢动力学特征,如药物半衰期,肝脏首过效应,药物相互作用,清除率和生物利用度均和参与其代谢的细胞色素Ｐ450有关。

4.代谢性药物相互作用

代谢性药物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节产生干扰作用，使疗效增强甚至产生毒副作用，或使疗效减弱甚至治疗失败。药物间相互作用中最常见的原因是P450酶系被诱导和抑制所造成的。药物代谢性相互作用常导致一系列严重的不良反应，并在药品不良反应中占较大比例。掌握药物代谢的基础,合理选用药物,尽可能避免药物相互作用所引起的毒副作用或疗效下降。

5.细胞色素P450酶系对药物的作用情况

5.1 CYP1A2 代谢氧阿米替林，咖啡因，氟哌啶醇，茶碱，西咪替丁等。诱导剂为苯巴比妥、苯妥英、利福平、奥美拉唑等，抑制剂为西米替丁、异烟肘、沙星类抗菌素。

5.2 CYP2B6 代谢环磷酰胺

5.3 CYP2C 代谢卡马西平，环磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奥美拉唑，苯妥英，普奈洛尔，甲苯磺丁脲等。诱导剂为苯巴比妥、利福平等，抑制剂为磺胺苯吡唑、氟康唑、酮康唑、氯霉素、甲硝唑等。

5.4 CYP2D6 代谢大多数β受体拮抗剂，氧阿米替林，氯丙嗪，可待因，右美沙芬，氟哌啶醇，去甲替林，维拉帕米等。诱导剂为巴比妥类、利福平等，抑制剂为氟西汀、帕罗西汀、苯海拉明、奎尼丁、

特比奈芬等。

5.5 CYP2E 代谢对乙酰氨基酚，乙醇，氟烷等。诱导剂为乙醇、异烟肼，抑制剂为二乙二硫氨基甲酸酯。

5.6 CYP3A 代谢胺碘酮，卡马西平，西沙必利，可卡因，皮质醇，环孢素，氨苯砜，地塞米松，地尔硫草，红霉素，丙米嗪，利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平，孕酮，他莫昔芬，睾丸酮，丙戊酸盐，维拉帕米，长春新碱，华法令等。诱导剂为卡马西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥因、泼尼松、泼尼松龙、利福喷丁，抑制剂为西咪替丁、克霉唑、红霉素、甲硝唑、咪康唑、硝苯地平、诺氟沙星、奥美拉唑、帕罗西汀、酮康唑、伊曲康唑、氟西汀、异博定、红霉素、克拉霉素等。