时辰药理学与给药决策-健康必读
时辰药理学与临床合理用药
2021/11/14
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降血压药应用方案
大多数原发性高血压患者 采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。 如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加 服1片。 如: 尼群地平片 1片tid→改为2片,清晨觉醒后顿服。 卡托普利(开搏通) 清晨一次顿服2片效果好。
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早胃上酸T分m泌ax＜、晚胃上液TpmHa值x 早上Cmax＞胃晚酸上上C午ma1x0开始分泌↑
胃肠道血流C量max 早 胃肠蠕动、胃排Cm空ax 晚
节律性
晚上10点高峰 饭后增加
☆细药水胞物溶膜脂性Tm两溶药ax侧性物早浓受T度胃m差a肠x 晚pH影响较大，不遵守以上规律 Ø生药不的物同药时解效间亦离点就度或不时同间。段保给持药疗，效药，物晚T上m酌ax情、加C量ma。x和AUC不同，产
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§肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性
如◎阿霉素 18时-----毒性最小
◎甲氨蝶呤 6 时------毒性最大 24时------毒性最小(疗效最小)
10, 22时给药最佳
◎卡铂 凌晨2时给药动物死亡率最低,平均存活期最长, 对骨髓毒性较低,而下午14 时给药死亡率最高
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4.5解热镇痛及抗炎药
环加氧酶在晚间活性较强。 吲哚美辛虽然在7 :00 口服可得到最高血药浓度, 但晨服 比晚服的不良反应大2～5倍 应用方案：
风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量, 早晨剂量宜小。
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4.6降血糖药
（一）胰岛素
§糖尿病患者的空腹血糖和尿糖----昼夜节律性 早晨有一峰值(即“拂晓现象)
凌晨0 :00～5 :00 是支气管哮喘发作高峰。 应用方案
用时辰药理学指导临床合理用药
用时辰药理学指导临床合理用药【摘要】参考大量有关文献和资料,结合临床实际,分析机体对常用药物代谢的节律特点,指导临床合理给药,既提高了疗效,又最大限度地减少不良反应的产生。
【关键词】时辰药理学;合理用药时辰药理学[1](chronopharmacology)是研究与时间相关的机体对药物的生理反应,包括药理效应与毒性、药动学和生物利用度等依时间而发生变化的规律。
1心血管类药物正常人24h动态血压(ABPM)曲线呈“两峰一谷”的“长柄勺”形状,昼夜血压有一定的节律,即6:00～10:00、16:00～18:00血压最高,达到峰值,到午夜02:00～03:00降至最低谷。
传统的一日三次的等剂量等时间间隔的给药方法虽然能使血浆中药物的浓度保持相对恒定,但不能平稳降压。
所以不宜按照传统的给药方法,而是要根据血压变化的特点,选择最佳给药时间。
半衰期较短、一天需多次服药的药物如卡托普利、尼群地平等宜在上午9:00～10:00及下午17:00～18:00点两个血压峰值前0.5h给药,以产生明显的降压效果,因9:00～10:00血压为主峰,下午17:00～18:00血压为次峰,上午用药量应略大。
有研究表明[2],不同类型药物对24h 血压的影响不同,β受体阻断药主要降低白天血压,但夜间服用长效β受体阻断药可防止晨起心率快、血压升高和心肌缺血;ACEI夜间降低收缩压与舒张压明显,并能改善非勺型高血压患者的昼夜节律特征。
硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强,早晚两次服用20～60mg可有效降低血压,并可明显控制血压的节律性波动,维拉帕米则与硝苯地平相似而作用较弱[3]。
受体阻断药如特拉唑嗪宜在睡前服用既能有效控制非勺型患者夜间的高血压,又能减少体位性低血压等副作用的发生。
利尿降压药氢氯噻嗪在早上7:00服用副作用最小,呋塞米在上午10:00服用作用最强。
2消化系统类药物为很好地发挥疗效,消化系统药物大多在餐前服用,如胃肠动力药多潘立酮、甲氧氯普安、西沙比利、莫沙比利;胃肠解痉药如溴丙胺太林、颠茄合剂;助消化药如多酶片、乳酸菌素等;胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶铋等,空腹服用使药物充分作用于胃壁,需注意的是这类药需在酸性条件下才能与胃粘膜表面的粘蛋白络合形成一层保护膜,若需合并应用制酸药,则两类药应间隔1小时服用。
11时辰药理学与临床合理用药
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二、心血管系统类药物
1.降血压药
◎正常人血压 明显的昼夜节律性,为双峰一谷型
即清晨起床后迅速上升 8 ～10------高峰或（9-11点） 16～18------高峰，从18点起呈缓慢下降趋势 次日凌晨2～3时最低
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血压-----双峰一谷型
◎继发性高血压患者---晚上服用抗高血压药 ◎NSAIDs治疗风湿性疾病----晚上用药最合适
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药物毒性的昼夜节律
◎药物急性毒性的昼夜节律
§尼可刹米皮下注射小鼠LD50 14:00给药死亡率67 %，2:00给药死亡率33%
§小鼠注射氨茶碱LD50 12:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%， 24:00~4:00给药死亡率仅10%;
第十三章
时辰药理学与临床合理用药
Chronopharmacology and clinical rational administration
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1
吗啡——15：00 给药镇痛作用最弱 21：00 给药镇痛作用最强。
赛赓定——抗组胺作用在7：00给药，疗 效可持续15～17h， 19：00给药则只能维持6～8h。
◎药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律
庆大霉素200 mg / kg 大剂量给药后，测定30天内动
物体重下降率，白昼给药动物体重下降率＞夜间
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时辰药理学的临床应用
一、糖皮质激素( GCs) 类药 GCs分泌具有明显的昼夜节律
峰值 早晨7 :00～8 :00 谷值 午夜0 :00 长期就GC激素治疗 每日晨和隔晨给药，对垂体促肾 上腺皮质的抑制程度最轻
给药时间与疗效有密切关系
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时辰药理学及合理用药
心血管疾病与时辰药理学
心绞痛
心绞痛发作有昼夜节律性，发作 高峰时间均在上午6～12时，这一期 间冠状动脉血流明显减少，心肌缺 血、血小板聚集增加，为心肌供血 不足的高峰，此时最易发生心绞痛， 故上午用药比下午用药更有效
哮喘的治疗与时辰药理学
最严重
哮喘发作的昼夜节律：23:00-06:00
①呼吸道对抗原敏感性高，
适宜睡前服用的药物
(1)催眠药：苯巴比妥、地西泮等催眠药宜睡前服用 (2)平喘药：哮喘多在凌晨发作，睡前服用沙丁胺醇氨茶碱、二 羟丙茶碱(喘定)，止喘效果更好，但氨茶碱宜早上服用，毒副作 用最小。 (3)血脂调节药：辛伐他汀、氟伐他汀等睡前服，缘于肝脏合成 胆固醇峰期多在夜间，晚餐后服药有助于提高疗效。 (4)抗过敏药：苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、赛庚啶、酮替芬 等服后易出现嗜睡、困乏和注意力不集中,睡前服安全并有助于睡 眠。
心血管疾病与时辰药理学
1. 杓型血压 上午 7 时和下午 4 时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血自然波动 的两个高峰吻合，此时降压效果最好。不宜在睡前或夜间服用，以避免 血压于夜间的睡眠中过低导致组织灌注不全而诱发缺血性脑卒中，尤其 是老年人。
2. 非杓型血压 应于晚间睡前服药。钙通道阻滞剂和 ARB 类药物于早晨或晚上服药对 24 h 平均血压的作用相同，但晚上服药可更有效地降低夜间平均血压， 进而有助于非杓型血压向杓型血压的转换
适宜餐中或进食服用的药物
(1)降糖药：阿卡波糖应随第一口饭吞服，格 列美脲于第一次就餐时服。二甲双胍在餐中或 餐后服用，减少胃肠道刺激。
(2)助消化药：胃蛋白酶合剂应在吃饭时同服, 以使它与胃中食糜充分混合而起效;酵母片应 饭前或饭时嚼碎服,以使其内的干燥酵母菌体 中所含丰富的营养物质(如维生素,糖类,氨基酸 和无机盐类等)充分溶出而被人体吸收;
时辰药理学在合理用药中的应用[1]
![时辰药理学在合理用药中的应用[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/b66fc5c95022aaea998f0ff1.png)
药学服务ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣａｒｅＰＨＡＲＭＡＣＩＳＴ研究表明，心肌梗死、心律失常、脑梗死、高血压和心绞痛等疾病及由此而引起的死亡都有明显的昼夜节律特点，如脑梗死最易发作的时间在凌晨３点，心肌梗死的好发时间在上午８点至下午１３点（是夜间的３倍），其死亡率在清晨睡醒后３小时内最高，如果治疗药物浓度在此时处于峰值，则可显著降低发作率和死亡率。
在哮喘病用药中的应用据统计，哮喘在睡眠时的发作率是白天的１００余倍。
因为凌晨０：００－－２：００是哮喘患者对诱发支气管痉挛的乙酰胆碱和组胺反应最为敏感的时间，因此呼吸道变得狭窄，哮喘极易发作。
故平喘药以临睡前服用效果最佳【７】。
晚上服茶碱比白天服有较低的血药峰浓度和较长的药物达峰时间，说明茶碱有药动学的昼夜节律。
比较白天２次与每天一次口服茶碱片的疗效结果显示，每晚８点口服一次的平喘效果显著优于每Ｅｌ２次的给药方案。
特布他林的药动学和药效学也有昼夜节律，晚间用药的疗效也优于白天给药，可以提高平喘药的疗效和减少不良反应。
在癌症治疗用药中的应用近年来的动物试验和临床研究发现，癌症病人的临床症状和癌细胞的分裂，存在着昼夜的节律变化。
若顺应这种变化择时给药，可充分调动体内各种抗病因素，增强抗癌药物的作用并减少不良反应。
癌细胞在上午１０时生长繁衍最快，分裂出来的小颗粒状癌细胞则在晚上１０：Ｏ肚１１：ＯＯ最活跃，而正常生物细胞则在凌晨４时繁衍最快。
美国学者对接受化疗药物治疗卵巢癌的患者，进行对比观察治疗，发现根据癌细胞分裂周期的节律性用药的患者较不定时随便用药的患者，存活时间可延长３倍。
大多资料研究表明，癌症患者用药的最佳时间为上午１０时。
而阿片类镇痛药用于癌症病人止痛，以夜晚临睡前服用为好，因为人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，这与脑中存在的内源性脑啡呔等止痛物质有关。
在消化道溃疡用药中的应用Ｈ：受体拮抗剂西咪替丁、法莫替丁等吸收受食物的影响，空腹服用吸收快，对胃酸分泌的抑制作用出现过早，与食物中和胃酸的作用重叠，达不到减少胃酸分泌的目的。
时辰药理学与临床合理用药(精华版)
体的作用 时辰毒理学：研究机体的内在生物节律对药物毒性作
用或体内过程的影响以及研究药物毒性对机体生物节 律的损害作用
研究目的
PA R T. 1
根据时辰药理学选 择最佳给药时间以 充分调动人体积极 的抗病因素，使药 物治疗适应机体节 律，发挥最佳疗效， 避免或减少不良反 应，诱导紊乱的人 体节律恢复正常， 有助于疾病的治疗。
心血管系统药 • 强心苷类 • 抗心绞痛药 • 高血压药
※β受体阻断药 ※钙通道持抗剂 ※有机硝酸盐 ※ACEl
1、时辰药效学-----糖皮质激素
正常人皮质激素的分泌有昼夜 节律性,午夜12时血浓度最低, 凌晨渐升高,上午8-10时最高,此 节律性变化受ACTH影响。
推荐糖皮质激素早晨8-10点一 次顿服，可降低皮质功能减退， 减少不良反应发生。
3、时辰药效学-----心血管药物----抗心绞痛药
1.心肌缺血有两个高峰 主峰:上午6~12时—最为明显 次峰:下午18~24时 2.心绞痛发作高峰为上午6~12时 3.应用方案:上午或早上应用。
4、时辰药效学-----他汀类调血脂药
1.肝内胆固醇合成具有昼夜节律性—胆固醇主要在夜间合成 2.应用方案:晚上给药 例如:辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀宜在晚上服用，阿托伐他汀、瑞 舒伐他汀属长效制剂，任意时间服用即可。
3、时辰药效学-----心血管药物----降血压药
➢降血压药应用方案:
大多数原发性高血压患者采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。 如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1次。
3、时辰药效学-----心的敏感性以凌晨 4:00最高,比其他时间给药的疗效约高40倍。 2.暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强。 3.应用方案:早晨或遇有暴风雪时应用强心苷应减少剂量,否则易岀现 毒性反应。
时辰药理学与合理选择给药时间
• 因此，高血压病人应将服药时间由传统的3次. d1改为上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用 达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合， 产生最佳的降压效应。而轻度高血压病患者切忌 在晚上入睡前服药，中、重度高血压病人入睡前 也只能服白天量的1/3。这是因为，晚上入睡后， 血压就会进一步下降，在脑动脉硬化基础上形成 脑血栓。尼群地平、卡托普利分别以清晨1次顿服 20mg与25mg为好。老年高血压患者，如清晨1 次顿服效果不满意，至下午仍有血压高峰出现， 可在下午15时左右再分别加服10mg与12.5mg。
2.11 治疗溃疡病药的择时应用
• 胃舒平等抗酸药应于饭后1h—2h服用，利 于中和胃酸。因夜间胃酸分泌有1个高峰， 故在晚上18—22时临睡前加服1次，效果 更 • 好。西米替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等治 疗胃及十二指肠溃疡药，均以睡前服用疗 效最佳。
•
例如：皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，在 19—23时之间为高峰；呼吸道对乙酰胆碱和组胺 反应之峰值在0—2时之间。冠心病心肌缺血发作 也有昼夜节律，动态心电图检测发现，心肌缺血 有两个高峰，主峰在上午6—12时，次峰为下午 18—24时，尤以第1主峰为明显。有报道，在醒 后4h—6h内心肌缺血次数为全天的30%--40%。 与此相一致，上午7—11时最易发生心源性猝死 与心肌梗死[1]。依据生物节律的规律，科学、合 理地选择用药时间，对提高药物的治疗效应，最 大限度地减少不良反应，促进机体的健康恢复至 关重要。
2.2 降血压药的择时应用
• 人的血压在1d之中不是恒定不变的，大多 数呈“两峰一谷”的状态波动，即上午9— 11时、下午16—18时最高，从晚上18时起 呈下降趋势，至次日凌晨2—3时最低。尤 其是老年高血压病人，这种“两峰一谷” 的波动节律更为显著，有明显的低谷与高 峰。所以，出血性中风多发生于白天，而 缺血性中风多发生于夜间。一般降压药物 的作用是在服药后0.5h出现，2h—3h达峰。
时辰药理学及合理用药
05
06
预测新药的疗效和副作用，提高新药的研 发效率。
时辰药理学的历பைடு நூலகம்与发展
时辰药理学起源于20世纪50年 代，最早由德国的一位药学家提
出。
经过几十年的发展，时辰药理学 已经成为一门较为完善的学科， 广泛应用于临床用药和新药研发
中。
随着生物技术的不断发展，时辰 药理学将会有更多的应用和发展
前景。
02
根据患者的生物钟节律、年龄、性别、体重等因素，制定个体化的给药方案。 例如，根据患者的血压波动情况，制定个性化的降压药使用时间和剂量。
实时调整给药方案
根据患者的病情变化和药物反应情况，实时调整给药方案，以达到最佳治疗效 果。例如，根据血糖监测结果，动态调整胰岛素使用剂量和时间。
对公众健康的影响及意义
药物的吸收
药物通过口服、注射、吸入等途 径进入体内后，会经过胃肠道、 皮下组织、肺等部位的吸收，进 入血液并随血液分布到全身。
药物的分布
药物进入血液后，会随着血液流 经全身各个器官和组织，并按照 一定的浓度分布在这些组织和器 官中。
药物的代谢与排泄
药物的代谢
药物在体内经过一系列的化学反应，被分解成为代谢产物，这些代谢产物可能 具有不同的药理作用。
哮喘的时辰药理学与合理用药
要点一
哮喘的时辰药理学
要点二
合理用药建议
哮喘患者的症状发作具有一定的时间规律，通常在夜间和 清晨较为严重。时辰药理学研究根据哮喘症状发作节律， 选择合适的用药时间和剂量，以达到更好的控制效果。
对于哮喘患者，推荐在症状出现前或夜间症状较为严重时 使用哮喘控制药物，如吸入性糖皮质激素、长效β受体激动 剂等。同时，根据个体差异和病情需要，可适当调整用药 时间和剂量。
时辰药理学与临床合理用药
时辰药理学与临床合理用药时辰药理学又称时间药理学，核心研究机体的生物规律、药物的代谢特点、治疗效果、毒副作用与机体作用的时间规律。
人体的生理变化具有生物周期性，在生物钟的控制调节下，人体的基础代谢、体温调节、血糖含量和激素分泌等功能都具有节律性和峰谷值。
机体的昼夜节律改变了药物在体内的药动学和药效学，致使药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也具有了昼夜节律性变化。
现在根据时辰药理学，临床对于一些药物选择最佳时间给药，以取得最佳的治疗效果。
1.季节与临床用药[1]中国的传统医学对于时辰药理学也有着较早的认识和丰富的经验。
许多古典医学专著如《本草纲目》、《伤寒杂病论》、《千金翼方》等都有着大量与季节有关的用药方法的记载。
比如“冬季不宜用白虎、夏季不宜用青龙”、“冬宜补中益气、夏宜祛风疏气”等。
在用药时间上，中医古方中也有餐前服用、餐后服用、五更服用、晌午服用、不择时间服用等记载。
2.时间与临床用药2.1 早晨或上午起伏式给药2.1.1 糖皮质激素肾上腺分泌糖皮质激素的高峰是上午8点左右，中午开始下降，午夜0点降至最低。
如果把糖皮质激素的给药时间与人体的生理节律性同步，既可获得最佳疗效，又减轻了对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制。
研究表明，将传统的每日分次给药方案改为每日上午7:00-8:00一次给药，可提高疗效，减少不良反应，对长期用药患者突然停药也很少发生停药危象。
对于作用时间长的药物，如地塞米松、倍他米松等，可采取隔日疗法，将两天的总量于一天上午7:00-8:00一次给药，这种给药方法对于需长期用药的患者尤为适合。
2.1.2 降压药正常人24h动态血压（ABPM）呈“两峰一谷”的“长柄勺”形状，即6:00-10:00、16:00-18:00血压最高，达到峰值，午夜02:00-03:00降至最低谷。
传统的一日三次等剂量等时间间隔的给药方法虽然能使血浆中药物浓度保持恒定，但是不能平稳降压。
患者在血压达高峰时，常出现头晕、头痛等症状，且易发生脑出血，而血压最低时又易发生脑动脉供血不足，血流缓慢易形成脑血栓和冠脉血栓。
时辰药理学与最佳给药时间
时辰药理学与最佳给药时间临床给药方案的设计一般基于药代动力学参数和具体给药方式。
在长期的临床实践中发现，发现相同剂量、相同剂型、相同产地、相同批号的同一药物在不同的给药时间，其产生的治疗效果不一样。
逐渐地在20世纪50年代有学者提出了“时辰药理学”，其主要研究根据机体自身的节律变化，选择合适的用药时机，以达到最小剂量、最佳疗效、最小毒性，来改善病人的生存质量。
生物节律与时辰药理学人体的生理变化具有生物周期性，在生物钟的控制调节下，人体的基础代謝、体温变化、血糖含量和激素分泌等功能都具有节律性和峰谷值。
机体的昼夜节律改变了药物在体内的药动学和药效学，致使药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也有昼夜节律性变化。
例如：心力衰竭患者对洋地黄、地高辛等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药疗效约高40倍。
时辰疗法与时辰药理学随着对时辰药理学的研究和不断发展，提出了与传统用药方案完全不同的全新用药概念。
传统的用药方案是将全天的剂量等量的分成几次服用，这种均分法是建立在机体的生理功能、病理变化以及药物作用在一昼夜的时间内是恒定不边的，而传统用药方案则是根据机体的节律性变化来确定最佳的用药时间与剂量，显然传统的均分法给药方案将逐渐被时辰疗法所替代是必然的趋势。
利用时辰药理学选择最佳给药时间3.1 需早上或上午使用的药物3.1.1 糖皮质激素人体激素分泌呈昼夜节律性变化，分泌的峰值在早晨7~8时，将1天的剂量于上午7~8时给药或隔日早晨1次给药，可减轻对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制，减轻肾上腺皮质功能下降，甚至皮质萎缩的严重后果。
3.1.2 抗高血压药人的血压在1天24小时中大多数呈“两峰一谷”的状态波动，即9~11时、16~18时最高，从18时起开始缓慢下降，至次日凌晨2~3时最低。
故出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发生于夜间。
高血压患者以7时和14时2次服药为宜，使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合，1天服用1次的控释制剂多在7时给药。
依据时辰药理学指导临床合理用药
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一、肾上腺皮质激素
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• 给药时间：清晨一次给药。 • 给药原理：肾上腺皮质分泌肾上腺皮质激
素有昼夜节律性，早上6～8点是肾上腺皮 质分泌激素的高峰期，然后逐渐下降晚上 10～12点处于低潮期。在分泌高峰期一次 给予全日皮质激素总剂量，不但可以增强 其疗效，而且减少了对机体内源性分泌的 抑制。
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机体节律性对药动学的影响
• 1.药物吸收的时间性差异 人体对多数脂溶性药物以早晨服用较
傍晚服用吸收快。因此服用这些药物，尤 其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。
硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时 间显著短于傍晚给药。
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• 2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异 （1）苯妥英钠或丙戊酸在人体内
尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律 性，在相应活动期肾功能较高。（人的活 动期在白天，啮齿类动物在晚上）
（1）苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。 （2）亲水性药物（如阿替洛尔）的肾 排泄活动期较快。酸性药物（如水杨酸） 傍晚给药较早晨给药排泄快。 （3）顺铂于6AM给药，肾排泄增加。
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机体节律性对药效学的影响
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给药时间与疗效有密切关系
➢ 吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00 时给药镇痛作用最强
➢ 赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药， 疗效可持续15～17h，而19：00时给药则 只能维持6～8h
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※ 时辰药理学与临床合理用药
➢ 传统用药方案：等剂量多次给药 ➢ 药动学、药效学都有节律性 ➢ 药效最好、毒性最低 ➢ 时间治疗学
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生物节律（biological rhythm)：机体内各种 不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，称 为生物节律
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2013-8-6
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时辰药理学的概述
时辰药理学
硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 对纠正6：00~12：00的心肌缺血作用强 对纠正21：00~24：00的心肌缺血作用弱 硝苯地平对心绞痛发作的疗效存在一定的昼夜节 律差别。日均剂量80mg对心电图心肌缺血有明显的改 善作用，几乎可完全取消通常于上午6：00~12：00发 生的心肌缺血高峰。对下午21：00~24：00的心肌缺血 虽也有一定作用，但强度明显不如前者，大约为1/4。
[1]chen CH,Ting CT,Lin SJ,et al.Am J Cardiol,1995,75:1239 2013-8-6 22
2013-8-6 11
时辰药理学的概述
时辰病理学：
心梗和心源性猝死有昼夜节律。一项研究纳入703 例患者，发现心肌梗死发作的频率一般在晨醒后明显 增加，于9：00～10：00达峰；心绞痛发作的昼夜节律 （稳定或不稳定型心绞痛)，其发作均具有相似的昼夜 节律。对1002例慢性稳定型心绞痛患者的总计33999次 发作进行分析，发现从0:00～6：00发作次数最少，6： 00以后增多，10：00～12：00发作达峰值，这一节律 在劳力型心绞痛者尤其显著。 抗心绞痛药的疗效也有节律性，钙通道阻滞剂、β 受体阻断剂、硝酸酯类药于上午服用，可明显扩张冠 状动脉、改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前 者。因此，抗心绞痛药宜于早晨服用。
2013-8-6 3
时辰药理学的概述
现代医学研究证实，很多药物的作用和毒 性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着 极其密切的关系。同一种药物的同等剂量可因 给药时间不同，作用和疗效也不一样。而执业 药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方 案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时 地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节 律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济。 并通过提供药学服务，加强药学监护，实施药 物治疗方案的干预，对提高药物疗效，降低药 品不良反应，确立药师形象和提高社会地位， 具有极为重要的实际价值。
2013-8-6
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时间药理学的概述
时辰药动学：
有些药物的给药时间不同会出现药动学和药 效学上的差异。如早9:00和晚9:00给予患者β 受体阻滞剂普萘洛尔20mg，无论是血浆药物浓 度还是对最大运动量时心动次数的抑制效果， 早9：00给药比晚9：00给药都要大。且血药浓 度和药效之间存在相关性。所以，不同时间给 予普萘洛尔，可产生不同的药动学特征和治疗 效果。
2013-8-6
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时辰药理学的概述
时辰药理学的分类:
1.时辰药动学(chronopharcokinetics) 主要阐明药物的生物利用度、血药浓度、吸收、 代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明 昼夜节律，设计更为合理的用药方法 2.时辰药效学(chronopharmacodynamics) 主要阐明人体对药物的效应，包括作用(副作用)、 不良反应及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为 时间效应性或时间能(chronergy)的差别，而时间效应 性与时间药动学和时间感受性有一定关系
2013-8-6 12
时辰药理学的概述
肢端肥大症与生长激素(Growth Hormones,GH)的分 泌过度有关，在一般情况下，刚入睡进入慢波睡眠时， 血浆中的GH大幅度增加，白日处于稳定低水平，有34 个小峰，肢端肥大症患者觉醒期的GH浓度虽低于睡眠 期，但仍保持较高水平，特别是在入睡前GH开始持续 增加，大约在早晨达峰，使GH总分泌数量远远高于正 常人。皮质醇的分泌高峰在早晨，谷值在午夜，柯兴 氏症和阿狄森氏病 均与皮质激素含量直接相关，柯兴 氏症患者在晨起后有1次高峰，持续24h；而阿狄森病 患者皮质醇浓度在每晚处于低水平，维持较长时间。
2013-8-6
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时间药理学的概述
兼有α、β受体阻断作用的拉贝洛尔，对控制血压 波动有较好的效果。拉贝洛尔100～200mg，一日2～3 次，可有效地控制单纯性收缩压增高的高血压者的24 小时收缩压，而舒张压下降不明显。早晨6：00给药， 可见血压、心率的昼夜节律曲线变得平坦。 钙通道阻滞剂硝苯地平对血压的昼夜波动影响较 强。口服20～60mg，一日2次，可有效降压，并可明显 控制血压的节律性波动，但不影响心率的昼夜节律。 维拉帕米抑制血压昼夜波动的作用与硝苯地平相似而 较弱，但却能抑制心率的昼夜节律。
2013-8-6 5
时辰药理学的概述
生物周期性(bioperiodicity) 人体的功能状态随时间推移所呈现的规律 性变化，包括近日节律 (昼夜节律,circadian rhythm)和近年节律(circannual rhythm)。 各种生物的生命活动均具时间的规律性， 人体的体温、血糖、血压、血脂、基础代谢率 等与昼夜、季节变化都有一定的关系。药物疗 效和不良反应同样与给药时间密切相关。
2013-8-6
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时辰药理学的概述
重要活性物质的时辰性:
乙酰胆碱和组胺0～2时 肝脏胆固醇合成0～2时 心肌缺血主峰6～12时 次峰18～24时，尤以第1主峰 儿茶酚胺、肾素6～7时 血管紧张素、血管紧张素Ⅱ、 醛固酮6～8时 胃酸下午2时至次晨2时 血小板双相聚集性6～9时 癌细胞上午10时生长最快， 第2生长高峰在22～23时
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时间药理学的概述
药物代谢：肝脏酶CYP的活性具有昼夜节 律性 肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维 持时间长 肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维 持时间短 肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药 物代谢(晨后高，午后低)
2013-8-6 21
各类别治疗药的合理应用
一.抗高血压药-血压节律
2013-8-6 9
时间药理学的概述
人体的生物钟规律即指体内调控某些生理、生化 和行为有节奏地出现的生理学机制。如肝脏合成胆固 醇时间多在夜间0：00～2：00；血小板的双相聚集性 的增强多在上午6：00～9：00；胃酸分泌在清晨5：00 至中午11：00最低，下午14：00至次晨2：00最高；而 胰腺的胰岛β细胞每日分泌胰岛素约50IU，其分泌有 节律，晨始升高，午后达峰，凌晨跌入低谷;同时与进 餐有关，3餐后分别出现3次血糖高峰，刺激胰岛素分 泌，血中浓度由20μIU/ml而升到50～150μIU/ml。肾 上腺皮质激素的分泌具有昼夜节律性，上午7：00～10： 00为分泌高潮(约450nmol/L)，随后渐降(下午4：00约 110nmol/L)，午夜24：00为低潮，此是由促皮质激素 昼夜节律所引起的。
2013-8-6 4
时辰药理学的概述
我国医学遗产早有“子午流注”之说：人体气血盛 衰有着变化规律，心功能于午时(11～13时)最强，子 时(23～1时)最弱；肾功能在酉时(17～19时)最强，卯 时(5～7时)最弱。因此，肾病者晨起浮肿最甚，心病 者夜间病死最多。《素问-脏气法时论》指出： 肝病者，平旦慧，下哺甚； 脾病者，哺慧，日出甚，下哺静； 心病者，日中慧，夜半甚，平旦静； 肾病者，夜半慧，四季甚，下哺静； 说明人体正气伴随天日阴阳的盛衰而变化。
2013-8-6 19
时间药理学的概述
药物分布：于早9：00与晚9：00分别口服地西泮
的血药浓度比较，9：00的血浆药物峰浓度高；血 浆药物浓度达峰时间短。 禁食状态下给药仍然存在这种差异 在静注给药时，仍然表现出这种差异 提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有 关(地西泮的血浆蛋白结合率为99％)
正常人由于血管的舒缩规律，血压在昼夜之间有着 显著的周期变化！ 晨起6：00后开始升高，7：00正常工作， 9～ 10： 00达峰。在傍晚开始降低，03：00睡眠期降至最低。 血压昼夜节律变化主要与脑脊液中肾上腺素昼夜变化 有关，血液、尿液、脑脊髓液中的肾上腺素在9：00～ 15：00维持在较高水平，而在睡眠中处于低水平。 血压首峰: 9～10：00 血压次峰: 14～16：00 血压谷值: 0～6：00Biblioteka 2013-8-614
时间药理学的概述
阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对6：00~9：00的心梗发作有明显 疗效；对其他时段的作用弱。
小剂量阿司匹林可预防心梗、心源性猝死。研究报 道:采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，隔日口服阿 司匹林325mg可明显抑制上午6:00~9:00心梗的发作高 峰，使这一期间的发作降低59.3%，对其他时限发作的 心梗降低34.1%。同时发现，它对二磷酸腺苷 (ADP)10μmol/L诱发的体外血小板凝聚集反应具有拮 抗作用。阿司匹林晨起6:00服用，药效高,体内排泄和 消除慢；而18:00～22:00服药则效果差，排泄快。
2013-8-6
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时辰药理学的概述
3.时间效应性(time-effect relationship) 时间效应性即时间能，指生物体对药物的效应， 包括作用和副作用等，也呈现生物周期性改变。如健 康人在实验标准化后，以双盲、随机测定对皮内注射 组胺引起的红斑、皮疹为指标，证明抗组胺药在晨7时 服较晚7时服发生的效应较慢和较弱，但反应时间较长； 晚间过早服药，其抗组胺作用在次晨是很低的。又如 晚上注射赛庚啶，变态反应被抑制6～8 h；晨7时用药 则抑制时间可达15～17h，故早晨用药事半功倍。再如 青霉素皮试夜间比白天的反应强烈，晚23：00为最高， 上午7：00～11：00则最低，故夜晚作皮试或注射时要 特别警惕。
2013-8-6 8
时辰药理学的概述
依据时辰药理学，选择最适宜的服 药时间，可达到以下效果：①顺应人体 生物节律的变化，充分调动人体积极的 免疫和抗病因素；②增强药物疗效，或 提高药物的生物利用度和峰浓度；③减 少和规避药品不良反应；④降低给药剂 量； ⑤促进合理用药，节约医药资源； ⑥提高用药的依从性。
2013-8-6 1
时辰药理学与临床合理用 药时间决策
汇报提纲:
1时辰药理学概述 2影响时辰药理因素 3九类重点药物服用 的适宜时间 4按时服用药物