时辰药理学与给药决策-健康必读

2013-8-6
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时间药理学的概述
时辰药动学：
有些药物的给药时间不同会出现药动学和药 效学上的差异。如早9:00和晚9:00给予患者β 受体阻滞剂普萘洛尔20mg，无论是血浆药物浓 度还是对最大运动量时心动次数的抑制效果， 早9：00给药比晚9：00给药都要大。且血药浓 度和药效之间存在相关性。所以，不同时间给 予普萘洛尔，可产生不同的药动学特征和治疗 效果。
2013-8-6
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时间药理学的概述
药物排泄：泼尼松、去炎松或地塞米松晨一 次口服，对血浆、尿中17-或17，21-羟类固醇的 量影响不大，但如将每日同样剂量分3～4次服， 则使皮质类固醇的排泄量降低1/2。故可的松、 氢化可的松、泼尼松等，以晨8：00给药疗效最 佳，仅需1次；地塞米松只需隔日晨服1次即可， 这样可使药效增强，作用时间延长，药物易与血 浆蛋白结合运送到全身各部位。另晨服可减少药 物对内源性激素分泌的反馈性抑制。因此时药物 对脑垂体分泌的促肾上腺皮质激素的负反馈作用 最小。一旦停药，内源性激素仍可正常分泌。
2013-8-6 5
时辰药理学的概述
生物周期性(bioperiodicity) 人体的功能状态随时间推移所呈现的规律 性变化，包括近日节律 (昼夜节律,circadian rhythm)和近年节律(circannual rhythm)。 各种生物的生命活动均具时间的规律性， 人体的体温、血糖、血压、血脂、基础代谢率 等与昼夜、季节变化都有一定的关系。药物疗 效和不良反应同样与给药时间密切相关。
2013-8-6 11
时辰药理学的概述
时辰病理学：
心梗和心源性猝死有昼夜节律。一项研究纳入703 例患者，发现心肌梗死发作的频率一般在晨醒后明显 增加，于9：00～10：00达峰；心绞痛发作的昼夜节律 （稳定或不稳定型心绞痛)，其发作均具有相似的昼夜 节律。对1002例慢性稳定型心绞痛患者的总计33999次 发作进行分析，发现从0:00～6：00发作次数最少，6： 00以后增多，10：00～12：00发作达峰值，这一节律 在劳力型心绞痛者尤其显著。 抗心绞痛药的疗效也有节律性，钙通道阻滞剂、β 受体阻断剂、硝酸酯类药于上午服用，可明显扩张冠 状动脉、改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前 者。因此，抗心绞痛药宜于早晨服用。
2013-8-6 9
时间药理学的概述
人体的生物钟规律即指体内调控某些生理、生化 和行为有节奏地出现的生理学机制。如肝脏合成胆固 醇时间多在夜间0：00～2：00；血小板的双相聚集性 的增强多在上午6：00～9：00；胃酸分泌在清晨5：00 至中午11：00最低，下午14：00至次晨2：00最高；而 胰腺的胰岛β细胞每日分泌胰岛素约50IU，其分泌有 节律，晨始升高，午后达峰，凌晨跌入低谷;同时与进 餐有关，3餐后分别出现3次血糖高峰，刺激胰岛素分 泌，血中浓度由20μIU/ml而升到50～150μIU/ml。肾 上腺皮质激素的分泌具有昼夜节律性，上午7：00～10： 00为分泌高潮(约450nmol/L)，随后渐降(下午4：00约 110nmol/L)，午夜24：00为低潮，此是由促皮质激素 昼夜节律所引起的。
正常人由于血管的舒缩规律，血压在昼夜之间有着 显著的周期变化！ 晨起6：00后开始升高，7：00正常工作， 9～ 10： 00达峰。在傍晚开始降低，03：00睡眠期降至最低。 血压昼夜节律变化主要与脑脊液中肾上腺素昼夜变化 有关，血液、尿液、脑脊髓液中的肾上腺素在9：00～ 15：00维持在较高水平，而在睡眠中处于低水平。 血压首峰: 9～10：00 血压次峰: 14～16：00 血压谷值: 0～6：00
2013-8-6
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时间药理学的概述
阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对6：00~9：00的心梗发作有明显 疗效；对其他时段的作用弱。
小剂量阿司匹林可预防心梗、心源性猝死。研究报 道:采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，隔日口服阿 司匹林325mg可明显抑制上午6:00~9:00心梗的发作高 峰，使这一期间的发作降低59.3%，对其他时限发作的 心梗降低34.1%。同时发现，它对二磷酸腺苷 (ADP)10μmol/L诱发的体外血小板凝聚集反应具有拮 抗作用。阿司匹林晨起6:00服用，药效高,体内排泄和 消除慢；而18:00～22:00服药则效果差，排泄快。
2013-8-6
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时间药理学的概述
兼有α、β受体阻断作用的拉贝洛尔，对控制血压 波动有较好的效果。拉贝洛尔100～200mg，一日2～3 次，可有效地控制单纯性收缩压增高的高血压者的24 小时收缩压，而舒张压下降不明显。早晨6：00给药， 可见血压、心率的昼夜节律曲线变得平坦。 钙通道阻滞剂硝苯地平对血压的昼夜波动影响较 强。口服20～60mg，一日2次，可有效降压，并可明显 控制血压的节律性波动，但不影响心率的昼夜节律。 维拉帕米抑制血压昼夜波动的作用与硝苯地平相似而 较弱，但却能抑制心率的昼夜节律。
时辰药理学与临床 合理用药时间决策
CHRONOPHARMACOLOGY AND POLICY DECISION FOR TIME OF CLINICAL RATIONAL MEDICATION USE
北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院 卫生部全国合理用药监测网 张石革 2009年6月14日-天津
2013-8-6
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时辰药理学的概述
时辰药理学
硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 对纠正6：00~12：00的心肌缺血作用强 对纠正21：00~24：00的心肌缺血作用弱 硝苯地平对心绞痛发作的疗效存在一定的昼夜节 律差别。日均剂量80mg对心电图心肌缺血有明显的改 善作用，几乎可完全取消通常于上午6：00~12：00发 生的心肌缺血高峰。对下午21：00~24：00的心肌缺血 虽也有一定作用，但强度明显不如前者，大约为1/4。
2013-8-6 19
时间药理学的概述
药物分布：于早9：00与晚9：00分别口服地西泮
的血药浓度比较，9：00的血浆药物峰浓度高；血 浆药物浓度达峰时间短。 禁食状态下给药仍然存在这种差异 在静注给药时，仍然表现出这种差异 提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有 关(地西泮的血浆蛋白结合率为99％)
2013-8-6 1
时辰药理学与临床合理用 药时间决策
汇报提纲:
1时辰药理学概述 2影响时辰药理因素 3九类重点药物服用 的适宜时间 4按时服用药物
2013-8-6 2
源自文库辰药理学的概述
时辰药理学(chronopharmacology)又称时 间药理学，其源于20世纪50年代，为近年来在 研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药 理学的范畴，也是时间生物学(chronobiology) 的一个分支。研究目的主要包括： (1)研究生命活动伴时间变化的特征，充分发挥 药物的治疗作用和疗效，而最大限度地减少药 品不良反应，促进合理用药。 (2)探讨常用药和新药影响生物节律的药动学作 用。 (3)探索合理的给药时间。
[1]chen CH,Ting CT,Lin SJ,et al.Am J Cardiol,1995,75:1239 2013-8-6 22
2013-8-6
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时辰药理学的概述
重要活性物质的时辰性:
乙酰胆碱和组胺0～2时 肝脏胆固醇合成0～2时 心肌缺血主峰6～12时 次峰18～24时，尤以第1主峰 儿茶酚胺、肾素6～7时 血管紧张素、血管紧张素Ⅱ、 醛固酮6～8时 胃酸下午2时至次晨2时 血小板双相聚集性6～9时 癌细胞上午10时生长最快， 第2生长高峰在22～23时
2013-8-6 8
时辰药理学的概述
依据时辰药理学，选择最适宜的服 药时间，可达到以下效果：①顺应人体 生物节律的变化，充分调动人体积极的 免疫和抗病因素；②增强药物疗效，或 提高药物的生物利用度和峰浓度；③减 少和规避药品不良反应；④降低给药剂 量； ⑤促进合理用药，节约医药资源； ⑥提高用药的依从性。
2013-8-6
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时辰药理学的概述
时辰药理学的分类:
1.时辰药动学(chronopharcokinetics) 主要阐明药物的生物利用度、血药浓度、吸收、 代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明 昼夜节律，设计更为合理的用药方法 2.时辰药效学(chronopharmacodynamics) 主要阐明人体对药物的效应，包括作用(副作用)、 不良反应及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为 时间效应性或时间能(chronergy)的差别，而时间效应 性与时间药动学和时间感受性有一定关系
2013-8-6
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时间药理学的概述
药物代谢：肝脏酶CYP的活性具有昼夜节 律性 肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维 持时间长 肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维 持时间短 肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药 物代谢(晨后高，午后低)
2013-8-6 21
各类别治疗药的合理应用
一.抗高血压药-血压节律
2013-8-6 12
时辰药理学的概述
肢端肥大症与生长激素(Growth Hormones,GH)的分 泌过度有关，在一般情况下，刚入睡进入慢波睡眠时， 血浆中的GH大幅度增加，白日处于稳定低水平，有34 个小峰，肢端肥大症患者觉醒期的GH浓度虽低于睡眠 期，但仍保持较高水平，特别是在入睡前GH开始持续 增加，大约在早晨达峰，使GH总分泌数量远远高于正 常人。皮质醇的分泌高峰在早晨，谷值在午夜，柯兴 氏症和阿狄森氏病 均与皮质激素含量直接相关，柯兴 氏症患者在晨起后有1次高峰，持续24h；而阿狄森病 患者皮质醇浓度在每晚处于低水平，维持较长时间。
2013-8-6
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时间药理学的概述
药物吸收：早晨给予吲哚美辛比晚上给药时不 良反应大，因为早晨给药血浆吲哚美辛浓度高； 药物吸收实验证明，健康人晨7：00服吲哚美 辛比晚7：00服药的血药浓度峰值高。 治疗指数窄的药物有可能会由于给药时间 的不同而致血浆药物浓度达到中毒浓度；对于 长效制剂，尤其是每日1次给药的控释制剂， 要根据血浆药物浓度的变化选择合适的给药时 间。在患者尚未出现症状时给药，一定要选择 药物治疗效果出现在症状最易出现的时间段。
2013-8-6
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时辰药理学的概述
3.时间效应性(time-effect relationship) 时间效应性即时间能，指生物体对药物的效应， 包括作用和副作用等，也呈现生物周期性改变。如健 康人在实验标准化后，以双盲、随机测定对皮内注射 组胺引起的红斑、皮疹为指标，证明抗组胺药在晨7时 服较晚7时服发生的效应较慢和较弱，但反应时间较长； 晚间过早服药，其抗组胺作用在次晨是很低的。又如 晚上注射赛庚啶，变态反应被抑制6～8 h；晨7时用药 则抑制时间可达15～17h，故早晨用药事半功倍。再如 青霉素皮试夜间比白天的反应强烈，晚23：00为最高， 上午7：00～11：00则最低，故夜晚作皮试或注射时要 特别警惕。
2013-8-6 3
时辰药理学的概述
现代医学研究证实，很多药物的作用和毒 性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着 极其密切的关系。同一种药物的同等剂量可因 给药时间不同，作用和疗效也不一样。而执业 药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方 案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时 地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节 律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济。 并通过提供药学服务，加强药学监护，实施药 物治疗方案的干预，对提高药物疗效，降低药 品不良反应，确立药师形象和提高社会地位， 具有极为重要的实际价值。
2013-8-6 4
时辰药理学的概述
我国医学遗产早有“子午流注”之说：人体气血盛 衰有着变化规律，心功能于午时(11～13时)最强，子 时(23～1时)最弱；肾功能在酉时(17～19时)最强，卯 时(5～7时)最弱。因此，肾病者晨起浮肿最甚，心病 者夜间病死最多。《素问-脏气法时论》指出： 肝病者，平旦慧，下哺甚； 脾病者，哺慧，日出甚，下哺静； 心病者，日中慧，夜半甚，平旦静； 肾病者，夜半慧，四季甚，下哺静； 说明人体正气伴随天日阴阳的盛衰而变化。