药物制剂处方设计

药物制剂处方设计中国药科大学药剂学教研室

周建平

一、药物制剂处方设计前工作

1.处方前工作（简称）

1）资料收集（化学、物理和生物学性质等）

2）部分前期研究工作（药-药、药-辅料相互作用等）☆意义：

1）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制提供依据2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础

2. 主要方法

文献检索：光盘、网络、期刊、专利等（关键词（Keyword Search）检索）

（特征编号（Rxlist-ID）检索）

•分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、HPLC-MS等

•理化性质的测定（主要对全新化合物）

4. 分析方法研究

☆（与稳定性同步，省时）

•定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2种方法）

•定量分析：容量、仪器分析（常用）

•有关物质：TLC、HPLC、GC等

•晶型（X-衍射、热分析、IR等）

5. 药物理化性质的测定

1）溶解度和pKa（不同溶剂中）

•在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）<1%可能出现吸收问题；特性溶出速率

>1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）

•对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其溶解度以及分子与离子比例（药物吸收一般以分子型为主）Handerson-Hasselbach公式：

pH=pKa+log[A-]/[HA]（弱酸性药物）

pH=pKa+log[B]/[BH+]（弱碱性药物）

令：溶液中药物总浓度为S，分子型药物浓度为S

则：pH=pKa+log(S-S

)/S0（弱酸性药物）

pH=pKa+log S0/ (S-S0) （弱碱性药物）

从方程中可大致认为，pH每改变1 个单位，药物溶解度将有10倍的改变。

药物溶液沉淀pH的计算：

如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07×10-4mol/L，小针浓度为20%（g/ml），通常稀释成1%（即4.0×10-2mol/L）后静脉滴注，输液pH 应保持在多少才能保持输液澄明？

pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上）

因此，调节pH可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度，从而影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的吸收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应用（如口味）等应同时考虑

增加溶解度的方法

•调节pH （成盐）

•复合溶剂（潜溶性）

•助溶（形成络合、复合物）

•增溶（小分子和聚合物胶束）

•固体分散物和包合物（环糊精即CD）等

2）分配系数

☆（P，亲水亲油特征值）→1（最易透过生物膜吸收）P=油相中药物浓度/水相中药物浓度（常见辛醇/水）•最方便的测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量/水中药量）

但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待

3）熔点和多晶型

•熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等）

对一般（有机）药物而言：

若mp↑，溶解性↓，但有利于药物的加工和稳定性

若mp↓，溶解性和透过性↑，加工和稳定性↓

•多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同（溶解后即消失）。如L型长链分子至少存在两种排列晶癖（或晶形）：外观形态

基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形

能态：从低→高；稳定性：高→低

溶解度：从低→高；吸收性：从低→高

假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之

溶解性次序：有机溶剂化药物>无水物>水合物

•晶型的转变（在一定条件下）

鉴于自然界的能量最低原理：高能态→低能态物质且在一定条件下：低能态→高能态物质

多晶型药物的转变存在：单变性和互变性

无味氯霉素多晶型转换示意图

制备多晶型的常用方法：

1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型

2）加热熔融后，控制冷却速度

如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意

3）加入晶种

总之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，在一定条件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此，只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。

为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？

•多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如：

a）软膏剂中的结晶的变化和形成

b）混悬剂结晶的长大和转型

c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出

d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）

•无味氯霉素湿颗粒在80℃以上干燥形成无效型（A型）

•胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）→速效和长效

•氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度）

•无定型青霉素G稳定性较结晶型差

•那格列奈不同结晶→粉体粘性、流动性差异→粘冲、可压性→崩解、溶出

多晶型测定方法

a）溶出速度法：亚稳态>稳态

b）差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC）根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析

•热重法：以加热过程中的重量变化情况分析

c）X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）

d）IR光谱法：晶格能差异造成

e）热台显微观察法：外观、折射的变化