第八讲 性别决定基因鉴定及性染色体进化

第二十章性别决定基因鉴定及性染色体进化

性别决定机制的探讨一直是生命科学研究中最具吸引力和最热门领域之一。对两性生物而言，性别与分化是个体正常发育和自下而上不可缺少的一环，也是种族得以繁衍延续的物质基础。自古以来有很多关于性别决定的稀奇古怪的说法，随着科学技术的发展，人们认识到雌性和雄性个体在形态、生理和行为的许多特征及基因产物上才有很大的差异，然而它们在遗传信息上绝大部分是一致的，这就更引起了人们的兴趣，去揭示其中的奥秘。至今，对性别决定机制的研究已经形成了由遗传学、发育生物学、分子生物学及进化等多学科交叉的前沿研究领域。性别发育是一个多基因调控的复杂的分化事件，是对两套可轮换的遗传程序之一的精确决定和执行，而其分子机制及其多样性使得性别决定机制的研究成为有关胚胎发育过程中分子调节开关如何起作用的一个丰富的信息源泉。

发育生物学家的目标是追溯出性别决定和分化的基因通路，并以性别决定机制作为一种模式去理解发育的各个过程。同时，研究人员也致力于研究在大脑中是如何导致产生特殊的性行为，以及在不同的生物中，进化是如何产生截然不同的机制而最终获得相同的结果。在无脊椎动物中，研究人员以果蝇和线虫为实验对象，已接近实现这个目标，可绘制出详细的信号转导过程，其研究领先于脊椎动物；在低等脊椎动物中，性染色体的分化程度较低，而且其性别决定受环境的影响较大，研究人员在此领域一直没有获得突破性进展；在哺乳动物中，已经克隆了一些调控性别决定和分化的基因，追溯出性别分化早期的一部分信号通路，并先后提出了一系列模型来解释哺乳动物的性别决定机制。由于线虫和果蝇决定性别分化的基因完全不同，哺乳动物又具有不相关的第三套基因，这使得研究人员无法应用从简单生物中所获得的信息来指导对高等生物的研究。因此，脊椎动物性别决定基因及其作用机制的研究主要依赖于本身的研究系统。

第一节哺乳动物的性别决定

一、性别决定基因的鉴定

20世纪50年代确立了哺乳动物性别决定的两条规律：第一，性腺的分化决定了性别的分化，这条规律是通过一系列胎兔阉割实验确立的；第二，Y染色体决定雄性，这条规律是在发现性逆转病人的基础上确立的。哺乳动物性别决定基因的鉴定主要也是来自于对性反转动物的研究。现在已经发现的性别决定基因见图20－1。

二、性别决定和分化的信号转导途径

人类性别分化始于胚胎发育第4周，生殖嵴发育成包括皮质和髓质的未分化性腺。男性由髓质分化成睾丸，而皮质萎缩；女性由皮质分化成卵巢，而髓质萎缩。内生殖器起源于中肾管和副中肾管。男胚中肾管分化成精巢、输精管和副睾，副中肾管退化；女胚副中肾管发育成输卵管、子宫和阴道的前1/3部分，中肾管退化。（图20－2）（20－3）中B图认为单拷贝的流行性DSS能在正常的XX雌性中阻碍雄性发育途径，A图中XY雄性同受到SRY基因的作用失活。

二、果蝇的染色体性别决定

一、果蝇体细胞性别决定

20世纪初，一系列遗传学实验结果导致了“果蝇的性别由X染色体和常染色体数目比率决定（X：A）”这一重要概念的确定，即X:A比值形成了最初的个体性别决定信号。

在果蝇和大多数昆虫中，可以获得雌雄肉体嵌合体，为研究X染色体和性别间的联系提供了一个完美的典范。对这些雌雄嵌合体的研究发现，Y染色体在果蝇性别决定中无任何作用，仅是雄性可育的一个必需因素，在精子形成过程中被激活。

由X:A信号启动的果蝇性别决定包括3个不同的性别分化过程：一是体细胞的性别分化；二是生殖细胞的性别决定；三是剂量补偿。这三个过程有着各自的调控体系。具体见图20－4。

二、体细胞的剂量补偿

果蝇的体细胞存在类似哺乳动物的剂量补偿问题。哺乳动物是通过雌性胚胎体细胞中2条X 染色体之一的随机失活来完成这一平衡过程的，但是果蝇体细胞的2条X染色体是同时被激活的，因此，它的剂量补偿可以通过降低雌性中X连锁基因活性的负调控来实现，也可以通过提高雄性X连锁基因活性的正调控来实现，那么究竟是那一种剂量补偿方式呢？X:A比例不仅启动果蝇体细胞性别决定，也是体细胞剂量补偿的起始信号。性致死Sxl基因，作为果蝇性别决定的枢纽，也是这一过程的开关调控者。但是在随后起作用的是另一套独立的调控基因，即被全称为msls的4个基因。

在雌性体细胞中，msls突变无任何效应，表明雌性个体不需这些基因的产物。但对雄性来，msls发生突变，雄性X连锁基因的活性水平则低于正常值，此雄性突变体在幼虫晚期和蛹早期死亡。这些结果表明剂量补偿是通过提高雄性X连锁基因的活性的正调控过程来完成的。在雌性中，X：A之比为1，Sxl基因被激活，从而msls基因则处于非活性状态，X连锁基因以基础水平转录；而在雄性中，缺乏有功能的SXL蛋白，msls基因被激活，使X染色体高水平转录。

第三节线虫的性别决定

线虫通常有两种性别表型：雌雄同体和雄性。大多数个体为雌雄同体，同时具有精巢和卵巢。在幼虫期，产生精子并储存在生殖道中，而成虫产生卵子，当卵子进入子宫时就被储存的精子所受精。线虫的自体受精则产生更多的雌雄同体个体，仅有0.2%的后代为雄性。雄性个体能与雌雄同体个体交配，因其产生的精子比雌雄同体产生的内源性精子更具竞争力，这样交配产生的后代有高达50%的雄性个体。

在线虫中，XX为雌雄同体，XO为雄性。与果蝇一样，性别由X染色体和常染色体的比值所决定。具体见图20－6。图20－7是假设的线虫性别决定基因相互作用简图。

第四节鱼类的雌雄同体和性逆转

在蠕虫和昆虫中雌雄同体是不常见的，在脊椎动物中就更罕见了。在鸟类和哺乳类，雌雄同体是病态的且不育。脊椎动物中大多数雌雄同体动物存在于鱼类，并分为三种类型，一种为雌雄同熟；一种为雌性先熟；一种为雄性先熟。

在鱼类中还存在着性逆转现象。识别性逆转的最有力的手段是直接观察已确定的个体，如起始为雄性，后来转变为产卵的雌性。当雌雄个体在外部形态和颜色上有明显差异时，就提供了性逆转的可信的证据。另一个用于鉴定性逆转的手段是通过对确定性别的个体进行系统的活性组织检查。如精巢中存在卵巢腔是性逆转的有力证据。在实验室中常利用社会系统改变导致性逆转的研究方法来判断一个种类的性逆转，或分析引起性逆转的社会原因，如许多珊瑚礁鱼类可在实验室中建立雌雄比为1：1（单配组）体系和多配组体系。

早在40多年前，就有了个体大小决定性逆转的说法，至今仍有人坚持，但并没有实验证据表明在恒定的条件下个体达到某个特殊年龄和大小时就发生性逆转。然而，野外和实验室观察表明，有17种原性逆转是由社会因素或行为因素引起的，但这观点并不适用于所有种类。

性逆转发生以后，其配子细胞可能有2个来源。第一，在原始性别发育期间，有一个静止的2种生殖细胞的潜在库。性逆转时，潜在库就开始产生适宜的生殖细胞。第二，在早期发育中可能产生了2套分化的细胞，这2种细胞在第一成体性别期间一直保持着，当第二套分化的细胞扩散到整个性腺时，就发生性逆转。无论是第一种情况的快速分化和增殖，还是第二种情况的已分化细胞的简单增殖，都可以由外界因素对配子细胞施加影响而诱导产生。

单性物种始终是性别进化研究争论的焦点之一。绝大多数哺乳类和鸟类等高等脊椎动物行有性生殖，而爬行类和鱼类等低等脊椎动物中，行有性生殖或无性生殖，但不会同时具备2种生殖方式。而银鲫却同时具备两种生殖方式，即雌核发和两性生殖。当用异源精子与银鲫