哺乳动物孕激素信号通路调节研究

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哺乳动物生殖系统的分子调控机制研究

哺乳动物生殖系统的分子调控机制研究哺乳动物生殖系统的正常发育和功能受到复杂的分子调控机制的影响，包括激素、细胞因子、信号转导通路等多种因素。

这些因素参与在精子和卵子生成、排出和受精过程中，以及胚胎着床、胚胎早期发育、性成熟以及生殖周期等各个方面。

本文将重点介绍几种重要的信号通路和关键分子，在哺乳动物生殖系统中发挥重要作用的机理和研究进展。

激素调控激素是哺乳动物生殖系统中重要的调控因素，包括促性腺激素（GnRH）、促卵泡素（FSH）、黄体生成素（LH）等，在雌性和雄性生殖系统中均起到关键作用。

GnRH 是促性腺激素释放激素，是垂体前叶释放促性腺激素的重要调节因子。

GnRH 受体（GnRHR）是局部调节促性激素合成和释放的重要分子，它的表达水平与生殖周期、排卵和受孕机会等密切相关。

其中，在雌性动物中存在两种GnRHR亚型（GnRHR1 和 GnRHR2），并在卵巢和子宫等组织中表达。

目前的研究发现，GnRHR 参与了雌性生殖系统中多种重要生理过程，如卵泡发育、卵巢周期与黄体形成等。

而在雄性生殖系统中，GnRHR 在精子发生中也发挥作用。

除此之外，FSH 和 LH 是垂体前叶的两种重要的促性腺激素。

它们被释放后可以刺激卵巢和睾丸的细胞分化和成熟，从而参与生殖细胞生成和调控。

这些激素通过 G 蛋白偶联的受体介导信号传导，激活下游分子的转录因子，这些传递下来的信号通路为了研究生殖细胞发育有着重要意义。

信号转导在激素作用的基础上，细胞内外的信号传导过程也对哺乳动物生殖发育起到至关重要的作用。

其中，细胞膜上的受体包括 G 型蛋白偶联受体和酪氨酸激酶受体等，如上述的GnRHR 就属于前者。

G 型蛋白偶联受体活化后，由GTP 与其结合，从而激活腺苷酸酶（AC）、磷脂酰肌醇（PI）3-激酶、蛋白激酶C（PKC）等信号分子，最终促进生殖细胞发育。

而另一类受体-酪氨酸激酶受体，则能够启动一条tyrosine kinase（TK）的信号通路。

eIF2α信号通路相关研究进展

eIF2α信号通路相关研究进展eIF2α（eukaryotic initiation factor 2 alpha）是一个关键的细胞信号通路蛋白，参与调控蛋白合成过程中的翻译起始。

它在哺乳动物细胞中具有重要的生物学功能，并参与调节细胞应激响应、凋亡、炎症等多种生理和病理过程。

近年来，对于eIF2α信号通路的相关研究取得了一系列重要的进展。

研究发现，eIF2α的翻译抑制作用主要是通过它的磷酸化修饰实现的。

eIF2α的磷酸化会导致其与eIF2B的结合增强，从而限制酶的活性，抑制全局蛋白合成。

eIF2α的磷酸化受到多种信号通路的调节，包括压力反应、营养状态、内质网应激等多种生理和病理刺激。

近年来，研究人员发现了一系列与eIF2α磷酸化相关的新分子机制。

一些最新的研究表明，一些疾病如神经退行性疾病、肿瘤、心血管疾病等都与eIF2α信号通路的异常活化有关。

eIF2α磷酸化的增加已经被证实与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病的发生和发展相关。

这些疾病中，蛋白质在神经系统中的积聚和异常代谢，可能通过eIF2α信号通路的激活，引发翻译抑制和细胞应激响应，导致神经细胞的损害和死亡。

肿瘤细胞中eIF2α的磷酸化水平也明显升高。

研究人员发现，eIF2α磷酸化的增加可以抑制肿瘤细胞的蛋白质合成，并诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。

通过调节eIF2α信号通路的活性，可能有助于发展新的抗肿瘤治疗策略。

一些研究表明，eIF2α信号通路还与炎症反应和免疫应答密切相关。

炎症刺激可以诱导eIF2α的磷酸化，从而抑制翻译起始，限制炎症相关蛋白的合成。

eIF2α磷酸化还可以激活一些与抗病毒免疫相关的细胞应激反应，如产生干扰素和抗病毒蛋白等。

eIF2α信号通路在细胞生物学中具有重要的功能，参与调节细胞生存和死亡、炎症应答和免疫应答等多种重要的生理和病理过程。

对eIF2α信号通路的深入研究，将有助于揭示细胞信号调控的分子机制，以及开发新的治疗策略和药物靶点，用于治疗与eIF2α信号通路异常活化相关的疾病。

Hedgehog信号通路

Hedgehog信号通路在哺乳动物生殖系统中的作用1. Hedgehog信号通路Nusslein-Volhard和Wieschaus在对果蝇进行影响幼虫表皮层图式形成的突变体筛选时发现了hedgehog 基因(hh)，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，hh 基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因，随后Hedgehog 信号通路的组成成分和具体途径在果蝇中被确定。

果蝇Hedgehog 信号通路中的组成成分(主要包括hh、ptch 和Gli 家族转录因子ci)及其功能被高度保守和复杂化的存在于哺乳动物中。

果蝇只有一个hh 基因，哺乳动物中发现其同源基因有3 个，分别为Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog (Ihh)和Desert hedgehog (Dhh)，研究较多的是Shh，因其在哺乳动物中作用最为广泛[2]。

经典的哺乳动物Hedgehog 信号通路是由Hh 配体、跨膜蛋白质受体Patched(Ptch1 和Ptch2)和Smoothened(Smo)组成的受体复合物、下游转录因子Gli 蛋白(Gli-1、Gli-2、Gli-3)组成以及最近被克隆和阐述的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Fuesd(Fu) 和Fu 抑制剂(SuFu)的脊椎动物同源物。

Hh蛋白家族成员是一类具有自我剪切功能的分泌性信号蛋白，均由氨基端(Hh-N)和羧基端(Hh-C)两个结构域组成，其中Hh-N具有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性和胆固醇转移酶功能。

Shh、Ihh和Dhh 的共同点是由这三种基因编码而成的信号都激动同样一条信号级联放大通路。

Hh编码的前体蛋白合成后并无生物学活性，只有前体蛋白C末端的一部分氨基酸自身磷酸化切除了C末端后，剩下的N末端片段再经双重脂质修饰后才有活性，这可能与Hh蛋白在细胞内的极性分布有关，并可能影响到它与受体的结合。

iRhom1和iRhom2在哺乳动物ADAM17下游信号通路中的功能

iRhom1和iRhom2在哺乳动物ADAM17下游信号通路中的功能【摘要】菱形蛋白酶作为代表广泛分布的膜内丝氨酸蛋白酶家族的创始成员被认知。

近来研究表明非活性的菱形蛋白1（inactive rhomboid-like protein1，iRhom1）和非活性的菱形蛋白2（inactive rhomboid-like protein 2，iRhom2）不具有蛋白酶活性，但它们参与了多种生物学功能，如：生长因子信号转导、线粒体动力学、炎症、寄生虫侵袭以及蛋白质质量控制机制等。

目前一些领域中其潜在的医学意义在开始突显。

细胞因子中的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）是肿瘤和炎症发生的主要触发因子，经过去整合素金属蛋白酶（a disintegrin and metalloprotease，ADAM）家族的金属蛋白酶ADAM17剪切后TNF和EGF从细胞中排出，而iRhoms促进ADAM17从内质网（endoplasmic reticulum，ER）脱落。

鉴于TNF和EGF在自身免疫和炎症性疾病中的作用，iRhoms-ADAM17信号通路可能是一个潜在的治疗靶点。

【关键词】iRhom；ADAM17；肿瘤；炎症细胞间信号转导是多细胞生物体内细胞决定的重要过程，细胞分化、分裂、细胞运动、生理反应、细胞死亡和凋亡都依赖于信号的发送和接收。

毫无疑问，许多疾病的最终原因是信号通路的损坏。

蛋白水解是一个不可逆的过程，且受严格的调控，以防止信号向胞外传导的过度或释放不足，这与致病过程相关。

去整合素和金属蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase，ADAM）17也称为肿瘤坏死因子α-转化酶（tumor necrosis factor alpha-converting enzyme，TACE），是一种含有多结构域的I型跨膜蛋白，N-端有信号肽，其次是前域（其被蛋白水解去除后生成活性酶）、锌依赖性金属蛋白酶催化结构域、解整合素结构域，近膜结构域（membrane proximal domain，MPD），CANDIS结构域和跨膜和胞质结构域（图1）[1]。

哺乳动物心脏发育中的信号通路研究

哺乳动物心脏发育中的信号通路研究心脏是哺乳动物生命活动的重要器官，也是最早开始发育的器官之一。

在胚胎发育中，心脏的发育受到很多因素的调控，其中包括基因、信号通路等。

本文将重点探讨哺乳动物心脏发育中的信号通路研究。

1. 心脏发育中的信号通路信号通路是细胞与细胞之间进行信息传递的重要方式。

在心脏发育中，信号通路可以促进或抑制心脏细胞的分化、增殖和迁移等事件。

目前已经发现了多种信号通路与心脏发育密切相关，其中包括Wnt、Notch、BMP、FGF、TGF-β等。

2. Wnt信号通路在心脏发育中的作用Wnt信号通路在胚胎发育中起着重要作用。

研究表明，Wnt信号通路在心脏形成、分化和功能成熟等方面都有作用。

Wnt4作为Wnt信号通路下游基因，在心脏发育前期的诸多过程中发挥重要作用。

同时，Wnt2、Wnt3a等基因也参与了心脏中心实质细胞的分化发育。

3. Notch信号通路在心脏发育中的作用Notch信号通路在心脏发育中起着重要作用。

研究表明，Notch1基因在心脏发育中的作用与心脏神经分化和发育密切相关。

此外，Notch1信号通路也可以影响心脏的内皮细胞和信号分子的表达，从而促进心脏的发育。

4. BMP信号通路在心脏发育中的作用BMP信号通路是心脏发育中起着重要作用的信号通路之一。

研究表明，BMP 信号通路可以增强心脏正常发育的速率和效率，并且能够影响心脏的基因表达、心肌细胞分化等重要过程。

此外，BMP4在心脏发育的早期时期可以提高心脏内外叶分化的水平。

5. FGF信号通路在心脏发育中的作用FGF信号通路在心脏发育中也有重要作用。

研究表明，FGF8能够增加心脏血管发育中内皮细胞的数量，并且可以促进心脏神经的发育。

此外，FGF16也可以促进心脏发育，提高心肌细胞增殖的速度。

6. TGF-β信号通路在心脏发育中的作用TGF-β信号通路也在心脏发育中发挥重要作用。

研究表明，TGF-β1可以促进心脏细胞的增殖，并且可以抑制心脏组织的凋亡。

Wntβ-catenin信号通路参与毛囊发育及周期循环调控的研究进展

Wnt/β-catenin信号通路参与毛囊发育及周期循环调控的研究进展冯自强1，孙永峰1*，宋玉朴1，周宇轩1，张磊2，李晟毅1，闫晓敏1，许云鹏1（1.吉林农业大学动物科学技术学院，吉林长春 130118；2.江西省畜牧技术推广站，江西南昌 330000）摘要：毛囊是动物皮肤重要的附属结构，具有复杂的形态变化和生理发育过程。

毛囊的发育具有周期性循环特点，受到多方面要素的影响和调节。

在遗传因素中，Wnt信号是毛囊生长的初始信号，参与形态发生及周期性循环的各个阶段，在毛囊基板发生、毛乳头功能发挥、毛囊周期性变化、毛囊干细胞增殖分化等过程发挥关键的调控作用。

β-catenin是Wnt信号的分子开关，级联整合其他通路的信号，是Wnt信号转导途径中的核心环节。

本文综述了Wnt/β-catenin信号通路调节毛囊发生发育的机制，为Wnt/β-catenin信号通路调控动物毛囊发生发育研究提供借鉴。

关键词：毛囊发育；毛囊结构；毛囊周期；Wnt/β-catenin信号通路；周期调控中图分类号：S813.2 文献标识码：A DOI编号：10.19556/j.0258-7033.20200807-03毛囊（Hair Follicle，HF）是表皮毛发的起源地，是皮肤重要的附属结构之一，其结构控制着毛发的组织结构，决定了皮毛的品质与产量。

毛囊的生长发育过程受到多个信号通路的参与，彼此紧密联系且互相制约，共同调控毛囊的形态变化[1-2]。

Wnt/β-catenin信号通路（简称Wnt信号通路）是具有调节动物生长发育、平衡体内组织、维持器官稳态的关键信号通路[3]。

Wnt/β-catenin信号通路分为依赖β-catenin转导的经典信号通路（Canonical Wnt/β-catenin signaling pathway）和不依赖β-catenin转导的非经典信号通路。

Wnt/β-catenin 信号通路参与创口愈合、癌细胞发生、毛囊形态变化等多个生理过程的调控，目前已经成为一种基本的生长控制途径[4]。

生物发育中的信号通路调控及其在个体发育中的作用

生物发育中的信号通路调控及其在个体发育中的作用随着生命科学的不断发展，人们对于生物发育的认识也越来越深入。

生物发育是一个复杂的过程，其中信号通路调控发挥着重要的作用。

本篇文章将介绍生物发育中的信号通路调控及其在个体发育中的作用。

一、信号通路的概念信号通路是指细胞中的一系列分子相互作用和信息传递的过程。

它包括细胞表面的受体、内部信号转导蛋白和下游效应蛋白。

这些分子之间的相互作用可以改变细胞的行为和状态。

信号通路在细胞内部起到了联系、调控和协调各种生命活动的作用。

二、信号通路调控生物发育生物发育是一个复杂的过程，需要通过一系列的信号通路来调控。

例如，胚胎发育过程中，有数十种信号分子在细胞间发生相互作用，形成信号通路，通过影响基因表达、细胞增殖、分化和定向移动等方式，从而使胚胎细胞最终形成一个成熟的有机体。

在一些生物中，信号通路的调控对于个体发育的正常进行尤为关键。

例如，果蝇的眼睛发育过程中，调控眼睛发育的信号通路被称为DECAPENTAPLEGIC （DPP）通路。

DPP通路是控制果蝇眼睛形成和定向生长的关键。

三、常见信号通路1. Wnt信号通路Wnt信号通路是一个重要的细胞信号途径，它在胚胎发育和成人中都发挥着重要的作用。

Wnt信号通路可以通过调节基因表达、影响细胞增殖与分化，从而调控生物的细胞命运决定、组织形成和器官发育等过程。

Wnt信号通路在恶性肿瘤的形成中也有着重要的作用。

2. Notch信号通路Notch信号通路是一个细胞表面的信号通路，它在动物的胚胎发育和成体组织维护中均有重要作用。

在哺乳动物中，Notch信号通路可控制神经系统发育，胆管形成和心脏发育，不同于Wnt和Hh信号通路。

3. Hedgehog（Hh）信号通路Hedgehog信号通路是胚胎发育中最重要的信号通路之一，它对于多种哺乳动物和昆虫的发育都至关重要。

Hedgehog信号通路是一个调节细胞增殖和细胞分化过程的信号通路，也能够调节细胞凋亡和干细胞命运。

【doc】PPARs信号通路与哺乳动物生殖

PPARs信号通路与哺乳动物生殖细胞生物学杂志ChineseJournalofCellBiology2005.27:1418http://www. PPARs信号通路与nSV#L动物生殖赵越超杨增明(东北农业大学生命科学学院,哈尔滨150030)摘要过氧化物酶体增殖因子活化受/e~(peroxisomeproliferator-activatedreceptors,PPARs1在动物体内有着广泛的生物学作用,可调节脂类代谢,能量收支平衡以及细胞分裂分化等重要生理过程.已经发现,PPARs信号通路与糖尿病和癌症等许多重大疾病的发生有关.随着基因剔除技术的应用以及PPARs人工配体的开发利用,.人们对PPARs的认识不断深入.现对PPARs通路在卵巢周期,黄体形成,胚胎着床,胎盘发育和雄性生殖等哺乳动物生殖系统中的表达,功能及作用机制进行综述.关键词过氧化物酶体增殖因子活化受体:卵巢;着床;胎盘;雄性生殖1PPA信号通路概述PPARs是细胞核激素受体超激素受体家族成员,定位于细胞核上,可由配体激活.在动物体内一般存在3种PPARs,即PPARct,PPAR[~(也称PPARS)和PPARy.PPARs与配体结合后可被激活,然后与目标基因结合,可在转录水平调节目标基因蛋白质产物的活性,进而参与调节脂类代谢,机体免疫,细胞分化及细胞凋亡等生理功能.3种PPARs同各自配体结合后可参与调节不同的生理过程:(1)PPAR0c参与脂肪酸代谢和炎症反应.(2) PPAR[~参与调节胚胎着床,细胞增殖和凋亡.(3) PPARy调节脂肪细胞分化,单核细胞分化及退出细胞周期等….从目前研究进展来看,PPARs在哺乳动物生殖过程中起重要作用.1990年首次克隆并筛选得到了PPARctcDNA, 1992年又获得了PPAR[~和PPARy的cDNA.3种PPARs间同源性很高,它们与甲状腺激素,类维生素A,维生素D,蜕皮激素等分子一样,都起源于细胞核受体超家族.PPARs同配体结合后,作用于过氧化物增殖因子反应元件(peroxisomeprolif- eratorresponseelements,PPREs),从而调节靶基因表达.在结构上,PPREs为同向重复的基因序列,根据3种PPARs对其DNA结合能力的不同,可将天然的PPREs分成3类:强应性的,一般应性的和弱应性的.PPARs可特异性地识别6核苷酸序列AGGTCA,还能与9位顺式视黄酸受体(9一cis—retinoicacidreceptor,RXR)形成二聚体,进而作用于靶基因.RXR是一个常见的DNA结合参与者,它可与包括PPARs在内的许多类固醇/甲状腺受体超家族的核受体协同作用.如果有配体和RXR作用,也可激活PPARs:RXR二聚体信号通路.现已确认,一些不饱和脂肪酸及其衍生物可作为3种PPARs的天然配体.例如,类花生酸类物质是一类主要源白花生四烯酸的脂肪酸,可在环氧合酶(cycloxygnase,cox)作用下生成各种前列腺素(prostaglandins,PGs).PGD2的衍生物15一脱氧一A12,14一前列腺素J2(15一deoxy—A12,14一prostaglandinJ2,15d—PGJ2)即是PPARy的配体.另外还有些人工合成药物也可与PPARs作用,例如花生四烯酸类似物ETY A可同3种PPARs结合;纤维类的低血脂药物(hypolipidemic drugs)n~激活PPARct,进而调节许多和脂肪酸代谢相关的基因;而PPARy可由thiazolidinedione类的低血糖药物激活,然后调节脂肪细胞分化【3】.PPARs的表达主要与线粒体及过氧化物酶体的氧化活性有关,而且3种PPARs在各种组织中经常协同表达.PPARct在肾脏,心脏,肌肉和肝脏等组织中高水平表达,PPAR[~在许多组织都有表达,而PPARy则主要存在于脂肪组织,单核细胞,巨噬细胞以及胎盘组织【4】.在卵巢,子宫和胎盘等雌性生殖系统中,可检测到PPARsmRNA和蛋白质,并且在睾丸等雄性生殖器官组织也可检测到PPARs表达,这提示PPARs在哺乳动物生殖过程中起重要的调节作用.收稿日期:2004.01.29接受日期:2004.08.25通讯作者.Tel:0451.55191416;Fax:0451.55103336;E.mail ****************赵越超等:PPARs信号通路与哺乳动物生殖l52PPARs和卵巢功能卵巢是一个周期性变化的器官,其周期可分为卵泡期,排卵期和黄体期.卵巢的主要功能是排卵和分泌类固醇激素.黄体是卵巢内一个暂时性的内分泌器官,所产生的孕酮是妊娠建立和维持所必需的.黄体的形成和功能涉及到脂类代谢,血管发生,甾类激素合成及前列腺素的产生等许多过程.假孕或发情周期的大鼠卵巢中,在发育卵泡的颗粒细胞内有高水平的PPARymRNA表达.PPARctmRNA在发情周期的大鼠黄体中高水平表达,并且在由上一发情周期来的黄体中表达量升高.PPARct mRNA主要定位于卵泡膜和卵巢基质,其水平在发情期较低.PPAR~mRNA在整个卵巢中都有分布,其水平在假孕或整个发情周期中均保持稳定15】. PPART能参与排卵及黄体生成.PPARct可能在卵泡膜和卵巢基质的脂类代谢过程中起作用.PPAR~可能参与调节维持卵巢的基本功能. PPARymRNA在注射PMSG后的卵巢中高水平表达,提示其在卵泡发育过程中起作用.在hCG处理(模拟LH脉冲)后,PPARymRNA水平降低,暗示PPART~颗粒细胞的黄体化过程可能起抑制作用【6】.在牛的黄体组织中发现PPARy的蛋白质水平在发情周期的黄体早期和中期有所下降.此外, PPART的类似物也能够影响体外培养的大鼠,猪和人颗粒黄体细胞孕酮的产生.在大鼠的发情周期中,LH峰后PPAR7mRNA水平降低.在黄体形成初期,PPAR7表达也很低,而孕酬在这一时期表达增强.随着黄体期的逐步进行,黄体开始退化,孕酮的表达也逐步降低,但PPAR7mRNA的表达却又升高,这些发现表明孕酮和PPARy的水平呈反比关系【5】.但用PPARy激动剂处理体外培养的处于周期中期的牛黄体细胞时,发现孕酬分泌增强,表明PPAR7可通过促进孕酮分泌来影响牛黄体细胞的功能,这很可能是种属差异或黄体分化时不同的细胞反应造成的.在人乳房的脂肪和由颗粒细胞向黄体细胞转变的组织中,芳香酶活性可因PPARy激活而受到抑制,提示PPARy可能也参与黄体组织中类固醇生成酶活性与表达的调节.在体外培养的猪和人的颗粒细胞中,PPAR7对孕酮合成有抑制作用,这可能是由于它能够降低3p.类固醇脱氢酶的活性16】. PPARY可能还与20.羟基类固醇脱氢酶(20一hydroxys—teroiddehydrogenase,20.HSD)的表达相关,该酶可将孕酮转化为非活性的20一二羟基孕酮(20一dihydroprogesterone).在大鼠和,J,鼠中,20一HSD在黄体退化时孕酮分泌降低过程中起重要作用[5t.另外,PPARs也能调节COX一2的表达,而且类花生物质又可激活PPARs,表明PPARs活性和前列腺素合成之间存在着反馈调节系统.前列腺素在黄体形成及退化过程中起重要作用,特别是前列腺素F20c(prostaglandinF2ct,PGF2ct)可通过调节孕酮分泌来诱导黄体退化,这表明PPARs还可能通过调节COX一2一PGs系统来影响黄体功能.PPARy在发育卵泡的颗粒细胞中的高度表达可能与卵泡雌激素的分泌相关.PPARs与雌激素反应元件结合后,可阻止雌激素反应元件和雌激素受体的结合,从而抑制雌激素活性【6】.PPARs还能调节芳香酶的活性和表达,而芳香酶参与调节雌激素的生物合成.此外,MEHP(monoethylhexylphthalate), PPARct和PPART的特异性配体在体外均能够降低雌激素的分泌和芳香酶mRNA的表达水平.MEHP可抑制芳香酶活性并激活PPARs(TJ.因此,MEHP可能通过PPARs介导的信号通路来抑制卵巢雌激素的分泌,从而导致排卵失败.PPARs也能够影响黄体形成中的血管发生和组织重塑等过程.PPARs可以调节一些蛋白水解酶的表达和活性,而这些酶类在许多种动物的卵巢组织中均有分布,说明PPARs可能通过调节它们的活性,来影响黄体的形成和退化等过程.体内及体外研究显示,PPART的激活可抑制血管发生.纤溶酶原激活因子可调节尿激酶型纤溶酶原的活性, PPART又可促进纤溶酶原激活因子mRNA的表达, 并可能进而抑制血管发生.而且,PPART还能下调血管内皮生长因子受体的表达【8】.另外,PPART 的激活可降低巨噬细胞和血管平滑肌细胞中一氧化氮的合成,还可抑制内皮细胞分泌内皮素一l.因此,除调节血管发生外,PPARs还可通过抑制内皮素一l和一氧化氮的合成来影响卵巢血管扩张.总之,3种PPARs在哺乳动物卵巢中都有表达分布,其中PPART可通过调节孕酮分泌,影响雌激素活性,COX.2.PGs系统以及一些血管相关因子等途径来参与排卵及黄体生成等过程.3PPARs和着床COX可将花生四烯酸转化为前列腺素H2 (prostaglandinH2,PGH2),而PGH2是各种前列腺素l6综述合成酶的共同底物.COX以两种亚型存在:COX一1和COX一2.COX一1缺失的雌性小鼠有生育能力, 但分娩时存在一定缺陷;COX一2缺失的雌鼠则表现出很多生殖功能上的障碍,如卵细胞成熟,排卵,着床及蜕膜化的失败.核膜与内质网膜均可表达COX一1和COX.2.内质网合成的PGs可出入细胞, 并通过G蛋白相联的细胞表面受体来行使功能.相反,由细胞核COX合成的PGs能与PPARs结合,从而直接在细胞核内发挥效应.在子宫着床位点处特异性表达COX一2,但检测不到COX一1,并且COX一2基因剔除小鼠不能正常着床和蜕膜化,说明COX一2来源的PGs参与早期妊娠的建立.在检测小鼠早期妊娠子宫的各种前列腺素含量时发现,PGI2的水平最高,而且它在子宫着床位点的水平要明显高于非着床位点,推测COX一2来源的PGI2可能在胚泡着床和蜕膜化过程中起重要作用[io1.与其他前列腺素一样,PGI2可与细胞膜表面G蛋白偶联的PGI2受体(IP)结合.IP激活后可通过刺激腺苷酸环化酶来促使细胞内cAMP水平升高.血管内皮及其下面的平滑肌等血管组织能够通过前列环素合成酶(PGIS)来合成PGI2.通过PGI—IP信号通路,PGI2可作为血管扩张因子和抗血凝剂,作用于血管组织和血小板,而且用PGI2类似物可模拟这些效应.PGI2也可与PPAR~结合来调节特定的细胞功能f】11.COX一2,PGIS,PPAR~和RxR在着床胚泡周围的基质细胞中协同表达,提示这些蛋白质之间可能存在一个信号级联系统在着床过程中起作用.COX一2和PGI2在基质细胞核_J的表达位点相近,表明两者在合成位点处可直接通过与PPAR[I结合来起作用.已知的IL1),PPAR~和PPAR(t 等PGI2受体中,在黏附反应起始阶段以及蜕膜化过程中的子宫中只有PPAR~表达,表明PPAR~与着床关系密切【101.用cPGI(carbarprostacyclin)或L一165,041等PPAR~的特异性配体处理,可恢复cOx一2缺失小鼠中的着床缺陷.尽管这些配体在结构上没有同源性,但它们在调节PPAR~转录方面的活性却相似,而且视黄酸(9一cis—retinoicacid,9-cis—RA)还可显着上调这种活性.PPAR~和RXR配体协同,可上调PPAR~的转录活性.已证实,用L一165,041和9一cis—RA共同处理,可提高COX2一,-小鼠的着床率[1o】.在蜕膜细胞核中,PPAR~/RXR异二聚化的增强或稳定可进一步提高其对PPAR~I配体的反应性,进而促进SRC一1等转录激活因子的募集.由于SRC一1缺失小鼠的着床率降低,SRC一1可能参与子宫蜕膜反应.通过检测一系列血管生成前标记物表达发现,cPGI或PPAR~激动剂能够弥补COX一2缺失小鼠的着床缺陷,同时着床位点的血管生成也得到恢复,但IP或PPAR~都有可能参与PGI2在血管系统中的这种效应.我们的结果也表明,在大鼠子宫着床位点处的腔上皮下基质中可检测到高水平的PPAR[~mRNA和蛋白质,而且在这些部位也可检测到RXR(t蛋白质表达.PPARB表达是由活性胚泡刺激的,因为在假孕第6天大鼠子宫中未检测到其表达信号D21.这些结果和在小鼠早期妊娠过程中发现的类似,表明PPARBxR二聚体在大鼠着床过程中也起重要作用.在着床位点处,许多哺乳动物的子宫腔上皮细胞发生细胞凋亡.由于PPAR~与细胞内源性配体PGI2结合后可以诱导细胞凋亡,推测PPAR~可能还与着床过程中的细胞凋亡相关.尽管已有许多文献报道PPAR~在胚胎发育和着床中起广泛作用,但它的特异性受体是否为PGI2或其他内源性的配体,还需要进一步确定.因为PPAR~可结合多种配体,体内或体外PPAR~的激活并非只涉及到PGI2.在PPARs配体结合域存在一个大腔,PPARs还可被亚油酸和花生四烯酸等多聚不饱和脂肪酸以及一些人工合成药物激活.因此,在胚泡着床过程中,很可能还涉及到其他和PPARs相关的作用因子和信号通路.总之,应用基因剔除以及人工配体,激动剂处理等技术方法发现在哺乳动物着床过程中, PPAR~与RXR形成二聚体,通过细胞核上的cOx. 2一PGI2通路来参与着床过程.4PPA和胎盘发育胎盘由胎儿和母体共同构成,是两者进行物质交换,营养,代谢,激素分泌,防止异源物质入侵以保证胎儿正常发育的一个重要器官.胎盘形成是一个复杂的组织重构过程,包括滋养层侵入,蜕膜反应,细胞外基质(ECM)降解及血管形成等过程.在人的胚胎中,合体滋养层具有多个细胞核,最终分化为覆盖在胎盘绒毛外表面的细胞团,因此直接和母体血液接触.细胞滋养层分化为合胞体滋养层这一过程,对于胎盘功能甚至胎儿发育是极为重要的.赵越超等:PPARs信号通路与哺乳动物生殖l7 PPAR丫在前脂肪细胞(preadipocytes),成肌细胞以及单核细胞等细胞的分化过程中都起作用,也参与乳癌和脂肪肉瘤细胞等细胞的最终分化过程[41. PPARy缺失的小鼠表现出胎盘发育和滋养层分化异常,在胎盘中还出现异常的血管发生现象.这些发育缺陷可导致胚胎在第l0天死亡[131.在人细胞滋养层和合体滋养层中均有PPARy表达.当滋养层细胞在H/W培养基(该培养基已知可抑制滋养层分化)中培养时,PPART的表达减弱.这些研究结果提示PPARy在母体胎盘的滋养层分化过程中起重要作用.在RXR~x或P.XRI3基因剔除的小鼠中,胎体不能形成具有正常功能的尿囊绒膜胎盘,母体.胎儿问的物质交换因而受阻,最终导致流产[131.PPARy缺失的胎儿也因滋养层分化和血管发生异常导致胎盘发育不全.这些发现提示,PPARy/RXR异二聚体对小鼠着床和正常胎盘形成是必需的.近来发现,RXR或PPARy的激活可刺激人绒毛滋养层的分化和内分泌功能.另外,在人妊娠前3个月的胎盘中,PPARy和RXRt~在位于整个锚定绒毛上的绒毛外滋养层细胞核中协同表达.人等哺乳动物的滋养层和蜕膜细胞能够合成反式视黄酸(all—trans—retinoic acid)和其9一顺式同工分子,两者均为RXR的天然配体【14】.人的子宫内膜和蜕膜也表达COX和PGs【l5】, 这些分子很可能成为PPARy的配体.胎盘组织中也表达各种PGS和脂类物质【1引.这些结果表明,PPARy/RXRtx二聚体可作为控制人细胞滋养层分化和侵入的转录水平调控因子.PPARy和RXRt~在蜕膜区的绒毛外滋养层中虽然协同表达,但PPARy和RXRt~不同,它只在绒毛外滋养层中特异性表达,而在蜕膜细胞中则无表达.这表明PPARy作为细胞核受体,可能在绒毛外滋养层的侵入过程中也起重要作用[141.PPARy还可调节基质金属蛋白酶等炎症因子基因的表达,并调节正常或肿瘤细胞的迁移性和侵入性.然而, PPART/RXRt~异二聚体是否能在细胞滋养层侵入过程中调控蛋白水解酶的表达还需要进一步研究. PPARy有许多种天然和人工合成的配体.在一种细胞中,同一受体和不同的配体结合可能产生完全不同的生理效应.PPARy的两种配体曲格列酮(troglitazone)和15d—PGJ2对人滋养层细胞的分化产生截然相反的效应,前者可促进分化,而后者则能抑制分化并促进凋亡.由于曲格列酮可诱导人滋养层细胞的分化,而且PPART基因缺失小鼠的滋养层分化异常,提示在体内可能存在一个内源性的和曲格列酮类似的配体,在滋养层分化过程中起作用I4】. 曲格列酮和15d—PGJ2在滋养层中所起的作用不同, 可能是由于配体和受体蛋白在空问布局上发生了变化,导致在与特定的协同调节子作用时,一种协同调节因子可刺激目标基因表达,而另一种则抑制目标基因的表达.在人分娩期间,羊膜,绒毛蜕膜(choriodecidua)和胎盘中的PPARymRNA水平并未改变;PPARtx mRNA在羊膜中的表达也没有显着改变;而PPAR[3 的表达却显着提高.在绒毛蜕膜中,PPARtx表达在分娩期下降,而PPAR~I水平却升高.在胎盘中, PPARtx和PPAR~的表达都升高[161.这表明PPARs 在维持妊娠或启动分娩过程中起作用.总之,在胎盘组织中,PPARy可能通过体内某种配体激活形成PPART/RXR二聚体,进而调节细胞滋养层分化及侵入等过程.5PPA和雄性生殖过氧化物酶体增殖因子(peroxisomeproliferators, PPs)是一大类工业和药用物质,现已成为普遍存在的污染物质,可激活小鼠和大鼠体内许多种过氧化物酶体.睾丸中Leydig细胞功能和睾酮合成的异常可导致雄激素依赖的雄性生殖系统组织发育缺陷, 并直接影响成年个体的睾丸功能,包括精子发生和生育能力.最近发现,一些PPs对雄激素表现出抗性效应N7].一般认为,类固醇生成是由促激素(trophic hormone)调节的,这些激素可促进胆固醇从贮藏或合成位点向线粒体内膜运输.PPs可阻止由促激素诱导的这一运输作用,并进而影响雄性生殖系统. PPs可以激活外周受体苯并二氮卓(peripheral—type benzodiazepinereceptor,PBR)的基因转录.PBR基因编码一个对线粒体胆固醇具有高亲和性的蛋白质,该蛋白质参与调节胆固醇跨膜运输.研究发现,PPs诱导的PBR基因转录是由PPARtx介导的. PPARtx缺失小鼠的循环系统中,睾酮的水平明显要比野生型低,这表明PPARt~对于正常的雄性类固醇激素的合成是必需的】.PPARy在雄性生殖过程中也起一定作用.用DBP(di—n—butylphthalate)处理睾丸组织后,纤溶酶原激活因子的抑制因子一I(PAI.1)mRNA的水平显着提高,可作为PPARy激活的标志,而PAI—l水平的提高可能和精子发生的破坏有关,从而提示18综述.PPAR丫可能参与调节精子发生[191.在非生殖系统组织中,PPARy在多种癌变细胞中表达,而且其配体可通过细胞凋亡来抑制这些癌细胞的生长.在正常的和癌变的睾丸组织中,均可检测到高水平的,有免疫活性的PPAR~和PPAR~蛋白,但PPARy只在癌变的睾丸组织中显着表达.并且,人工合成的PPARy配体(thiazolidinedione)和内源性的配体(15一deoxy.delta-prostaglandinJ2)均可抑制睾丸癌细胞的生长【20】.在睾丸癌细胞中PPARy表达的上调表明, PPARy配体可能对睾丸癌细胞有抗增殖作用.因此,在睾丸癌症治疗领域,PPAR7已成为新的研尽管上述研究表明PPARs参与雄性激素合成以及睾丸癌变等过程,但目前还很少有直接证据表明PPARs和雄性生殖作用紧密相关.6小结从目前积累的研究结果来看,PPARs广泛参与哺乳动物许多生殖过程.虽然已证实PPARI~在小鼠胚胎着床过程起关键作用,但是将PPAR~基因剔除后,小鼠的生殖过程却未见异常【z”.随着RNA干涉技术的逐步完善和发展,将有利于进一步研究PPARs信号通路在生殖过程中的作用机制.[1】[2】[3】[4】[5】【61[7】【81[9】[10】【l11[13】【14】[15】161718192O21参考文献(References)HihiAKeta1.CellMolLifeSc-.2002.59:790 DesvergneBeta1.EndocrRev.1999.20:649 KerstenSeta1.ExS.2000.89:141SchaiffWTeta1.JClinEndocrinolMetab,20oo.85:3874 KomarCMet口,Reprod.2002.66:l531KomarCMeta1.Endocrinology,2001.142:4831 Lovekamp—SwanTeta1.Em,ironHealthPerspect,2003,111: 139XinXr口,..,BiolCheml999.274:9ll6NegishiMeta1.BiochimBiophysActa,1995,1259:109 LimHeta1.GenesDev.1999.13:1561LinlHeta1.Endocrinology,2002,143:3207DingNZeta1.Reproduction,2003,125:817WendlingOeta1.ProcNatlAcadSciU,1999,96:547TarradeAeta1.JClinEndocrnolMetab.2ool,86:5017ShawKJ口ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids,l99l4.50:239BerryEBeta1.MolPharmaco1.2003,64:l586MooreRWeta1.EnvironealthPerspect.2oo1.109:229GazouliMet口L￡ndocrinology.2002.143:2571KobayashiTeta1.ToxicolLett,2003,138:215HaseTeta1.Urology,2002.60:542PetersJM￡fa1.MolCellBio1.2000.20:5l19 PPARsSignalingPathwayinMammalianReproductionY ue—ChaoZhao.Zeng—MingY ang (CollegeofLifeSciences,NortheastAgriculturalUniversity,Harbin150030 ,China)Peroxisomeproliferator-activatedreceptors(PPARs)playimportantrolesin manybiologicalprocesses.includingmediationoflipidmetabolism,energybalance,celldiffe rentiationanddivision.Ithasbeen confirmedthatPPARssignalingpathwayisalsorelatedtosomepathologicalp rocesses,suchasdiabetesandcancer.TheunderstandingonPPARshasimprovedastheapplicationofgenek nockouttechnologyandtheartificialligands.ThisarticlereviewsPPARsexpression,functionandmechanisminm ammalianreproductivesystemduring theprocessesofovariancycle,lutealformation,embryoimplantation,placen tationandmalereproduction. Keywordsperoxisomeproliferator—activatedreceptors;ovary;implantati on;placenta;malereproductionReceived:January29.2004Accepted:August25,2004*Correspondingauthor.Tel:86—451—55191416.Fax:86—45l-55103336 ,E—mail:****************.edu-ca。

PI3KAkt信号通路调控孕激素对子宫内膜癌的作用及分子机制研究的开题报告

PI3KAkt信号通路调控孕激素对子宫内膜癌的作用
及分子机制研究的开题报告
一、研究背景
子宫内膜癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，给妇女的健康带来了重大威胁。

孕激素在子宫内膜癌的发病中起着极其重要的作用。

因此，研究孕激素对子宫内膜癌的调节机制，对于预防和治疗子宫内膜癌具有重要的意义。

二、研究目的
本研究旨在探索PI3KAkt信号通路是否调控孕激素对子宫内膜癌的作用，并进一步阐明其分子机制。

三、研究内容及方法
（1）PI3KAkt信号通路在孕激素介导的子宫内膜癌细胞增殖和转移中的作用；
（2）透过实验室建立的子宫内膜癌细胞系（如Hec1A）检测孕激素和PI3KAkt信号通路激活与抑制剂的影响；
（3）Western Blotting和qRT-PCR检测细胞增殖和转移标志物及PI3KAkt信号通路分子的表达水平变化。

四、预期结果
本研究预期通过体外细胞实验证实PI3KAkt信号通路对于孕激素介导的子宫内膜癌细胞增殖和转移起到重要的调节作用。

同时，预计将揭示这一调节机制的分子机制，为进一步探索和发展治疗子宫内膜癌的新策略奠定基础。

五、研究意义
本研究将开辟新的研究方向，为寻找更有效的治疗子宫内膜癌的方法提供理论支持和指导。

同时，在深化我们对PI3KAkt信号通路、孕激素及其相互作用的认识方面，也将具有一定的学术价值。

mTOR信号通路通过Notch信号调节细胞分化共3篇

mTOR信号通路通过Notch信号调节细胞分化共3篇mTOR信号通路通过Notch信号调节细胞分化1mTOR信号通路通过Notch信号调节细胞分化细胞分化是生命体系中不可或缺的过程之一。

在分化过程中，干细胞不断分化成为各种细胞类型，从而构建完整的组织和器官系统。

在多细胞生物中，细胞分化过程具有极其重要的意义。

然而，其背后的分子机制还有很多待探索的问题。

目前，研究人员已经发现，mTOR信号通路和Notch信号途径在调节细胞分化过程中起到关键作用。

mTOR信号通路是一种对营养、能量状态、生长因子等信号进行感知和调节的主要途径。

而Notch信号则是起源于果蝇和线虫的一种高度保守的信号系统，其在哺乳动物体内广泛存在。

Notch信号途径通过细胞间直接的相互作用来调节细胞命运的决定和细胞分化的进程。

这两个信号通路在多个进程中相互联系并作用，调节细胞分化的方式及机制也更加复杂。

研究发现，mTOR信号通路可影响Notch信号途径的激活程度，从而影响细胞分化的进程。

在哺乳动物中，mTOR抑制剂的使用会促进Notch信号途径的活化，即促进细胞分化。

而mTOR激活则会抑制Notch信号途径，即抑制细胞分化。

这样的相互作用说明了mTOR和Notch两个信号通路在细胞分化中的紧密联系。

具体来说，mTOR信号通过调节蛋白合成和细胞代谢等多个路径来影响Notch信号的激活。

当mTOR被抑制时，会抑制细胞自我更新能力，促进细胞分化进程。

此外，mTOR信号通路调控了细胞周期的进展，影响细胞准备进入分化程序的时间点。

这一发现为探索细胞分化的机理提供了新的思路，并为基于mTOR信号调控细胞分化的新策略提供了理论依据。

总体而言，mTOR信号通路和Notch信号途径在细胞分化中扮演着重要而独特的角色。

相互联系和作用的两个信号通路相互调节，调控着细胞命运的决定和细胞分化进程。

在今后的研究中，进一步探索这两个信号通路的相互作用，有望帮助我们更好地理解细胞分化的机理，并为治疗一系列疾病提供新的方向和策略细胞分化是复杂的生物学进程，需要多个信号通路的相互作用和调控。

13455021_Wnt信号通路在牛胎盘发育过程中的功能研究进展

中国畜牧兽医　２０１７，４４（１）：１６１１６６犆犺犻狀犪犃狀犻犿犪犾犎狌狊犫犪狀犱狉狔牔犞犲狋犲狉犻狀犪狉狔犕犲犱犻犮犻狀犲ｄｏｉ：１０．１６４３１／ｊ．ｃｎｋｉ．１６７１７２３６．２０１７．０１．０２２犠狀狋信号通路在牛胎盘发育过程中的功能研究进展孙宏亮，许美花，王　瑶，鲁文赓（黑龙江八一农垦大学动物科技学院，大庆１６３３１９）摘　要：胎盘是哺乳动物在妊娠期间胎儿和母体之间的联系枢纽，因此，胎盘发育是否正常在妊娠中起着关键的作用。

Ｗｎｔ信号通路在胚胎发育和胎盘形成的过程中有着重要的作用，作者通过回顾几条已经研究较为清楚的Ｗｎｔ信号通路和牛早期胚胎和胎盘的形成过程，介绍了Ｗｎｔ信号通路的组成部分在体细胞核移植（ｓｏｍａｔｉｃｃｅｌｌｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｆｅｒ，ＳＣＮＴ）牛和正常人工授精的牛的胚胎早期表达，提出了ＤＫＫ１和Ｆｚｄ４的表达对于早期胎盘形成和发育有特殊的作用。

此外，抑制ＭＡＰ２Ｋ和ＧＳＫ３信号可以激活Ｗｎｔ信号通路，增加内细胞团和滋养层细胞的数量，加速囊胚的发育。

ＳＣＮＴ牛和正常人工授精的牛早期胎盘中Ｅｃａｄｈｅｒｉｎ和β ｃａｔｅｎｉｎ蛋白的磷酸化程度相似，所以对于Ｗｎｔ信号通路在牛胎盘的早期形成和发育中的作用还需进一步的了解和研究。

关键词：牛；胎盘；Ｗｎｔ信号通路中图分类号：Ｓ８１４．６文献标识码：Ａ文章编号：１６７１７２３６（２０１７）０１０１６１０６收稿日期：２０１６０６０８基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（２０１３２３０５１２０００３）作者简介：孙宏亮（１９９１），男，黑龙江佳木斯人，硕士，研究方向：奶牛繁殖障碍，Ｅｍａｉｌ：１５９４４３５１８２＠ｑｑ．ｃｏｍ通信作者：鲁文赓（１９７３），吉林公主岭人，副教授，硕士生导师，研究方向：动物繁殖障碍疾病及胎盘发育，Ｅｍａｉｌ：Ｌｗｇ１７１２＠ｂｙａｕ．ｅｄｕ．ｃｎ犚犲狊犲犪狉犮犺犘狉狅犵狉犲狊狊狅狀狋犺犲犉狌狀犮狋犻狅狀狅犳犠狀狋犛犻犵狀犪犾犻狀犵犘犪狋犺狑犪狔犻狀狋犺犲犇犲狏犲犾狅狆犿犲狀狋狅犳犅狅狏犻狀犲犘犾犪犮犲狀狋犪ＳＵＮＨｏｎｇｌｉａｎｇ，ＸＵＭｅｉｈｕａ，ＷＡＮＧＹａｏ，ＬＵＷｅｎｇｅｎｇ（犆狅犾犾犲犵犲狅犳犃狀犻犿犪犾犛犮犻犲狀犮犲犪狀犱犜犲犮犺狀狅犾狅犵狔，犎犲犻犾狅狀犵犼犻犪狀犵犅犪狔犻犃犵狉犻犮狌犾狋狌狉犪犾犝狀犻狏犲狉狊犻狋狔，犇犪狇犻狀犵１６３３１９，犆犺犻狀犪）犃犫狊狋狉犪犮狋：Ｐｌａｃｅｎｔａｉｓｔｈｅｌｉｎｋｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｆｅｔｕｓａｎｄｔｈｅｍａｔｅｒｎａｌｂｏｄｙｄｕｒｉｎｇｐｒｅｇｎａｎｃｙ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｏｆｔｈｅｋｅｙｗａｓｒｅｌａｔｅｄｂｙｔｈｅｎｏｒｍａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｐｌａｃｅｎｔａ．Ｗｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｅｍｂｒｙｏａｎｄｐｌａｃｅｎｔａｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｓｅｖｅｒａｌＷｎｔｐａｔｈｗａｙｓｗｈｉｃｈｈａｖｅｂｅｅｎｃｌｅａｒｓｔｕｄｙａｎｄｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｏｆｅａｒｌｙｅｍｂｒｙｏａｎｄｐｌａｃｅｎｔａｉｎｃａｔｔｌｅａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｔｈｅｅａｒｌｙｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＷｎｔｐａｔｈｗａｙｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｉｎｔｈｅｓｏｍａｔｉｃｃｅｌｌｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｆｅｒ（ＳＣＮＴ）ｃａｔｔｌｅａｎｄｎｏｒｍａｌｉｎｓｅｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｂｏｖｉｎｅｅｍｂｒｙｏｓｉｓｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＤＫＫ１ａｎｄＦｚｄ４ｈａｖｅａｓｐｅｃｉａｌｒｏｌｅｉｎｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｅａｒｌｙｐｌａｃｅｎｔａ，ｂｕｔｉｔｓｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｓｎｏｔｃｌｅａｒ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅＷｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｓａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＭＡＰ２ＫａｎｄＧＳＫ３，ｌｅｄｔｏｔｈｅｉｎｎｅｒｃｅｌｌｍａｓｓａｎｄｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｃｅｌｌｎｕｍｂｅｒｉｎｃｒｅａｓｅｄａｎｄｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｐｅｅｄ．ＢｕｔｉｔｉｓｓｉｍｉｌａｒｔｏｔｈｅｅｘｔｅｎｔｏｆｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＥｃａｄｈｅｒｉｎａｎｄｂｅｔａｃａｔｅｎｉｎｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｈｅｅａｒｌｙｐｌａｃｅｎｔａｏｆｃｏｗｓｗｉｔｈＳＣＮＴａｎｄｎｏｒｍａｌｉｎｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ，ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅｒｏｌｅｏｆＷｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅｅａｒｌｙｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｂｏｖｉｎｅｐｌａｃｅｎｔａｓｈｏｕｌｄｂｅｆｕｒｔｈｅｒｕｎｄｅｒｓｔｏｏｄａｎｄｓｔｕｄｉｅｄ．犓犲狔狑狅狉犱狊：ｂｏｖｉｎｅ；ｐｌａｃｅｎｔａ；Ｗｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ胚胎移植是胚胎工程的重要组成部分，能充分发挥优秀母畜的繁殖潜力，提高利用率和繁殖效率，现在已是一项比较成熟的生物技术。

生长激素及其受体的调节机制研究

生长激素及其受体的调节机制研究生长激素（GH）是人体内产生的一种蛋白质激素，广泛存在于所有哺乳动物中，其在生长发育、代谢和免疫等生理过程中扮演着至关重要的角色。

GH随着年龄的增长逐渐减少，因此在医学上，GH被制成药物以用于治疗生长异常、肌肉萎缩和骨质疏松等疾病。

GH通过与其受体（GH-R）结合来发挥作用，而GH-R也是一种蛋白质，其主要存在于肝脏、脾、胸腺、胃肠道和激素敏感的癌细胞等组织和细胞中。

GH和GH-R的结合导致GH信号通路的激活，从而促进生长和代谢等过程。

除了GH-R，GH还可以与其他膜受体结合，如Insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R)，细胞疾病抗原56 (CD56)等。

这些相互作用形成了GH信号通路的复杂网络，而GH-R是其中最重要的组成部分之一。

GH信号通路的细节非常复杂，其中包括种种调节机制，以便使GH在生理平衡中发挥出最佳效果。

近年来，许多研究人员在GH和GH-R的调节机制方面取得了重要进展，下面将简要讨论一些研究进展。

1. 遗传调节GH和GH-R的表达受遗传因素的影响。

某些人的基因组可能存在GH和GH-R 的变异，从而影响它们的表达水平和功能。

例如，GHR基因的变异已与肥胖、骨矿密度和IGF-1代谢异常等疾病相关联。

此外，许多其他基因也可能影响GH和GH-R的表达和调节，这些基因包括IGF-1、IGFBP-1、-2、-3等。

因此，遗传调节是控制GH信号通路的重要方面之一。

2. 外源性调节许多外源性因素也可以影响GH和GH-R的表达和功能。

举例来说，人体在睡眠期间分泌的GH水平比清醒状态下更高，因此睡眠不足或睡眠质量不佳可能会影响GH的分泌和作用。

此外，饮食、荷尔蒙、药物和环境等外界因素也可以影响GH和GH-R的表达和调节。

这些因素可能会改变GH信号通路中其他组分（如IGF-1）的产生和代谢，从而进一步影响GH的效果。

3. 内源性调节除外源性因素外，许多内源性因素也可以影响GH和GH-R的调节。

Hippo信号通路调节卵巢物质代谢对卵巢功能影响的研究进展

1536V ol.40 No.11 Nov. 2020上海交通大学学报（医学版）JOURNAL OF SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY (MEDICAL SCIENCE )综述Hippo 信号通路最初由果蝇的遗传筛选证明其在调节细胞生长方面起重要作用，之后进一步研究证明该通路也存在于哺乳动物中，通过调节细胞增殖、凋亡之间的平衡来控制器官大小和组织稳态等生理过程；其机制可能与该通路调节葡萄糖、脂质与氨基酸代谢有关。

代谢平衡被打破会使细胞和组织过度生长，进而导致多种疾病的发生，如癌症、心肌病等[1-2]。

Hippo 信号通路与卵巢物质代谢的关系是近几年兴起的研究热点[3]。

有研究[4]表明，Hippo 信号通路与组织代谢途径密切相关，两者协作共同调控细胞的增殖、分化及凋亡。

本文就Hippo 信号通路调节卵巢物质代谢对卵巢功能影响的研究进展进行综述。

Hippo 信号通路调节卵巢物质代谢对卵巢功能影响的研究进展李佳1, 2，袁树晟3，曹秀萍4，王心男5，黄健1, 6，郑月慧2, 61. 南昌大学医学实验教学中心，南昌 330006；2. 江西省生殖生理与病理重点实验室，南昌 330006；3. 南昌大学第四临床医学院，南昌 330006；4. 南昌大学基础医学院生物系，南昌 330006；5. 南昌大学第二临床医学院，南昌 330006；6. 深圳市中医院生殖健康科，深圳 518000[摘要] Hippo 信号通路存在于果蝇和哺乳动物中，主要由上游调节分子、核心成分及下游调节分子组成，具有调控细胞增殖、分化及细胞周期等生理作用。

近年来已有研究表明，Hippo 信号通路单独或协同AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase ，AMPK ）信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin ，mTOR ）信号通路参与三大物质代谢，包括葡萄糖代谢、甲羟戊酸代谢和谷氨酰胺代谢。

cGAS-STING信号通路调节剂在免疫治疗中的研究进展

cGAS-STING 信号通路调节剂在免疫治疗中的研究进展娄方宁1，郑明月2，陈凯先1,2*，张素林2**（1中国药科大学药学院, 南京211198；2中国科学院上海药物研究所, 原创新药研究全国重点实验室,药物发现与设计中心, 上海 201203）摘　要　环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶（cGAS ）-干扰素基因刺激蛋白（STING ）信号通路感知细胞质中的异常双链DNA 后，诱导Ⅰ型干扰素（IFN- Ⅰ ）和促炎细胞因子表达，从而激活宿主的免疫应答，增强机体抗肿瘤免疫反应和抗病原体感染。

但是，cGAS-STING 信号通路的持续激活会驱动自身免疫性疾病、衰老相关炎症和神经退行性病变等疾病。

本文阐述了cGAS-STING 信号通路参与调控多种免疫相关性疾病发生发展的机制，重点回顾了STING 激动剂、cGAS 抑制剂以及STING 抑制剂的研发进展，为cGAS-STING 调节剂的研发提供更多理论参考。

关键词　cGAS-STING 信号通路；STING 激动剂；cGAS 抑制剂；STING 抑制剂；免疫治疗中图分类号 R914.2 文献标志码　A文章编号　1000−5048(2024)01−0015−11doi ：10.11665/j.issn.1000−5048.2023112402引用本文娄方宁，郑明月，陈凯先，等. cGAS-STING 信号通路调节剂在免疫治疗中的研究进展[J]. 中国药科大学学报，2024，55（1）：15 −25.Cite this article as: LOU Fangning, ZHENG Mingyue, CHEN Kaixian, et al . Research progress of cGAS-STING signaling pathway modulators in immunotherapy[J]. J China Pharm Univ , 2024, 55(1): 15 − 25.Research progress of cGAS-STING signaling pathway modulators in immunotherapyLOU Fangning 1, ZHENG Mingyue 2, CHEN Kaixian 1,2*, ZHANG Sulin 2**1School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198; 2Drug Discovery and Design Center, State KeyLaboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, ChinaAbstract Upon monitoring cytoplasmic aberrant double-stranded DNA, cGAS-STING signaling pathway induces the expression of type I interferons and pro-inflammatory cytokines, which activates the host immune response and enhances anti-tumor immune response and resistance to pathogen infection. However, sustained activation of the cGAS-STING signaling pathway drives diseases such as autoimmune diseases, aging-associated inflammation, and neurodegenerative pathologies. Herein, we describe the mechanism by which cGAS-STING signaling pathway participates in regulating the development of various immune-related diseases, with a particular review of the research and development progress of STING agonists, cGAS inhibitors, and STING inhibitors, aiming to provide some theoretical reference for the future development of cGAS-STING modulators.Key words cGAS-STING signaling pathway; STING agonist; cGAS inhibitor; STING inhibitor; immunotherapyThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. T2225002, No.82273855); the National Key Research and Development Program of China (No. 2022YFC3400504); CAS Youth Innovation Promotion Association (No.2023296)； and the Natural Science Foundation of Shanghai (No. 22ZR1474300)收稿日期　2023-11-24 通信作者 *Tel ：************　E-mail ：**************.cn**Tel ：************　E-mail ：***************.cn基金项目国家自然科学基金项目（No. T2225002；82273855）；国家重点研发计划项目（No. 2022YFC3400504）；中国科学院青年创新促进会资助项目（No. 2023296）；上海市自然科学基金项目（No. 22ZR1474300）学报　2024, 55(1): 15 − 2515先天免疫系统依靠模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs ），如细胞膜上的Toll 样受体（Toll-like receptors, TLRs ），以及细胞内的DNA 感受器等[1]，监测细胞外危险信号和细胞内的一些自我或非我成分，从而快速激活宿主免疫系统，产生针对入侵病原体、凋亡或受损组织细胞的免疫反应[2]。

TLR9信号通路的功能与调控研究进展

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2012.022.013基金项目:国家自然科学基金面上项目(81071744);上海市浦东新区卫生系统学科带头人计划(P WR d 2010-01);上海市青年科技启明星计划(跟踪)(10Q H 1402000);上海市科委基础研究重点项目(11J C 1410900)作者单位:200092上海,同济大学医学院(盛美霞);200120上海,同济大学附属东方医院呼吸内科(任涛)通信作者:任涛,E m a i l :r e n t a o 305@163.c o mT L R 9信号通路的功能与调控研究进展盛美霞任涛ʌ摘要ɔ 免疫细胞和许多肿瘤细胞固有表达T L R 9信号通路,T L R 9介导激活固有免疫并增强获得性免疫反应,T L R 9也参与调控肿瘤细胞恶性生物学行为,T L R 9配体内化㊁受体蛋白裂解与突变㊁昼夜节律钟等调节T L R 9信号级联㊂ʌ关键词ɔ T L R 9;信号转导;调控R e s e a r c h p r o g r e s s o n f u n c t i o na n d r e g u l a t i o no fT L R 9s i g n a l i n gp a t h w a yS H E N G M e i -x i a *,R E N T a o .*T o n g j i U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e ,S h a n gh a i 200092,C h i n a C o r r e s p o n d i n g au t h o r :R E NT a o ,E m a i l :r e n t a o 305@163.c o m ʌA b s t r a c t ɔ T o l l -l i k er e c e p t o r (T L R )-9i se x p r e s s e d m a i n l y o nBc e l l s ,m a c r o p h a g e sa n dd e n d r i t i c c e l l s a n da c t i v a t e st h e s ec e l l su p o nl i g a n d b i n d i n g .T h ea c t i v a t i o no f T L R 9b a s i c a l l y in i t i a t e si n n a t e i mm u n e r e s p o n s e ,b u t c a na l s o i n d u c ea d a p t i v e i mm u n er e s p o n s e .T L R 9h a sa l s ob e e nf o u n do nt u m o r c e l l s ,b u t i t s r o l e o n t u m o r c e l l s i s s t i l l u n c l e a r .I n s o m e t u m o r t y p e sT L R 9p r o m o t e s t u m o r p r o l i f e r a t i o n a n d s u r v i v a l .T L R 9r e c e p t o rs i g n a l i n g o n C p G O D N a c t i v a t i o ni sr e g u l a t e db y i n t e r n a l i z a t i o no fC p G O D N s ,p r o t e o l y t i c c l e a v a ge of t h eT L R 9e c t o d o m a i n ,a n d t h e c i r c a d i a n c l o c k .ʌK e y wo r d s ɔ T L R 9;S i g n a l i n gp a t h w a y ;R e g u l a t i o n 2000年H e mm i 等[1]首次证实细菌D N A 对哺乳动物细胞的刺激活性由T L R 9介导,从此奠定了细菌/病毒D N A 产生免疫活性的分子基础,也揭开了T L R 9信号通路研究的序幕㊂经过10余年的研究,T L R 9的组织表达㊁下游信号分子以及信号调控逐渐明晰㊂1 T L R 9的细胞表达谱T L R 9的发现源于固有免疫系统,在开始阶段,T L R 9被认为仅表达于树突细胞㊁B 细胞和巨噬细胞等免疫细胞[2]㊂随后发现人的气管黏膜上皮㊁消化道和胰腺等均有T L R 9表达[3],近来研究相继证实多种实体瘤细胞与血液肿瘤细胞也有T L R 9表达[4]㊂1.1 免疫细胞人类构成性表达T L R 9的免疫细胞种群远少于鼠㊂T L R 9表达于鼠的B 细胞㊁单核细胞㊁巨噬细胞以及所有树突细胞亚群[2],而仅表达于人的B 细胞与类浆样树突细胞(p D C s )㊂近来发现人源单核细胞㊁中性粒细胞㊁C D 4+T 细胞以及白介素10(I L -10)分泌型调节性T 细胞在激活状态下也可检测到T L R 9[2-3]㊂T L R 9细胞表达谱的种属差异提示动物研究得到的受体功能并非可完全外推至人类㊂1.2 肿瘤细胞 2005年1月D r o e m a n n 等[4]首先开展肿瘤细胞T L R 9的表达研究,发现T L R 9蛋白主要表达于肺癌细胞的胞浆内㊂肺腺癌细胞系A 549经T L R 9激活剂培养后细胞自主凋亡以及肿瘤坏死因子α(T N F -α)诱导凋亡明显受抑㊂随后,有学者相继证实肝细胞癌㊁宫颈鳞状癌细胞㊁乳腺癌㊁前列腺癌等实体瘤细胞以及血液系统肿瘤如B 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞等也表达T L R 9,上述肿瘤细胞固有T L R 9信号通路的激活多与疾病进展和肿瘤免疫逃逸密切相关[5-11]㊂2 T L R 9信号功能T L R 9最初定位于胞浆内质网,经由膜蛋白N C 93B 1转运至溶酶体㊂在此处与细胞自主内吞的配体C p G D N A (人工合成的为C pG O D N )结合,首先募集衔接分子M yD 88,形成T L R 9复合体(包括㊃7471㊃国际呼吸杂志2012年11月第32卷第22期 I n t JR e s pi r ,N o v e m b e r 2012,V o l .32,N o .22M y D88㊁I R A K4和衔接子T R A F6),I R A K4使I R A K1发生磷酸化,激活I R A K㊁MA P K激酶以及与核转录因子κB(N F-κB)相互作用的干扰素(I F N)调节因子,调控基因的表达与功能㊂2.1免疫细胞 T L R9激活的p D C s分子特征为C D40㊁C D54㊁C D80㊁C D86和MH CⅡ表达上调, I L-1㊁6㊁12和T N F-α分泌增加,并耐受I L-4诱导的凋亡,分化为抗原处理和递呈功能强大的成熟型细胞;并通过分泌I F N-α,间接促进单核细胞㊁B细胞和T细胞上调共刺激分子C D80㊁T R A I L趋化因子受体7的表达㊂pD C s向淋巴结运动和集结的能力增强,间接促进N K㊁T㊁单核细胞/巨噬细胞的成熟㊁分化和增殖㊂T L R9激活的B细胞产生I L-6㊁12和C X C R3趋化因子I P-10㊁M i g和I-T A C,并分泌I g M,上调表达F c受体㊁MH CⅡ㊁C D40㊁C D80和C D86等共刺激分子㊂T L R9介导促进B细胞增殖㊁分化为浆细胞和记忆性B细胞㊂因此,T L R9介导激活固有免疫并诱导机体建立强烈的T h1型免疫反应㊂2.2肿瘤细胞 D r o e m a n n等[4]首先观察到T L R9信号活化伴随肺癌细胞凋亡抑制㊂本课题组[12-15]近7年来重点关注了T L R9信号通路对肺癌转移潜能的影响,主要围绕高/低转移潜能肺癌细胞株95D/ 95C,借助C p G O D N采取外源性激活T L R9的方式,系统研究了肺癌细胞固有表达的T L R9信号系统对肿瘤细胞增殖㊁凋亡㊁侵袭和转移的影响㊂我们在研究中发现:①肺癌细胞固有表达的T L R9可识别外源性T L R9配体,并被特异性激活,启动下游I K K/N F-κB㊁MA P K/A P-1和P I3K/A k t等信号级联;②肺癌细胞存在T L R9的差异表达,T L R9高表达细胞对T L R9配体刺激反应明显,表现为细胞增殖显著,主要依赖细胞周期依赖蛋白激酶2和P I3K/A k t信号活化;③T L R9介导促进肺癌细胞株的侵袭与转移能力,并引起I L-1/8㊁细胞间黏附分子-1㊁基质金属蛋白酶-2和C X C R4等转移相关分子表达上调;④肺癌细胞株T L R9基因上调表达伴随肿瘤细胞侵袭和转移能力的增强,促进免疫抑制性细胞因子I L-10分泌,抑制抗肿瘤细胞因子I L-12产生;⑤T L R9参与调控转移相关m i R N A s的表达,具体表现为肺癌细胞T L R9信号激活后转移抑制型m i R N A s的表达(如m i R-7㊁m i R-15b㊁16㊁20a/b㊁31㊁141㊁146a/b㊁200a/b/c㊁335㊁429等)降低,而部分促转移型m i R N A s的表达则增高㊂近来,国内外同行的研究均证实胶质瘤㊁乳腺癌㊁前列腺癌㊁肝癌㊁卵巢癌和食管癌细胞均表达T L R9,T L R9的表达强度与肿瘤的侵袭㊁转移以及不良预后呈正相关[16-21]㊂3T L R9信号的调控T L R9属于胞内受体,因此信号级联调控远复杂于细胞膜表面型T L R s(如T L R4)㊂最初发现抑制C p G O D N胞内转运与内涵体和溶酶体酸化可在不同程度上阻抑T L R9信号级联㊂目前证实在配体内化㊁受体突变或移位㊁受体与配体结合等环节会影响T L R9相关信号转导㊂3.1配体内化对通路的调节作用研究发现高迁移率蛋白B1(HMG B1)和颗粒体蛋白(G r a n u l i n)具有提高C p GD N A胞内转运效率和调节T L R9激活的作用㊂2011年4月,P a r k等[22]在‘I mm u n i t y“发表了最新研究结果,证实血浆中高丰度的G r a n u l i n 是C p G D N A的传送带 ,在胞外G r a n u l i n可识别并捕获C p G D N A,借助其受体S o r t i l i n源源不断地把C p GD N A转移至巨噬细胞胞内,加速C p GD N A 与T L R9的结合㊂G r a n u l i n基因敲除后,C p GD N A 的胞内转移减少75%㊂I v a n o v等[23]证实HMG B1作为C p G O D N结合蛋白,首先在内质网-高尔基体中间区室(E R G I C)与T L R9产生相互作用,在C p G O D N刺激下加速T L R9向初级内体移位㊂C p G O D N刺激巨噬细胞和树突细胞分泌HMG B1,胞外型HMG B1加速C p G O D N向其配体T L R9传递,并促进T L R9依赖性I L-6㊁I L-12和T N F-α的分泌㊂HMG B1缺失细胞经C p G O D N刺激后I L-6㊁I L-12㊁T N F-α和i N O S的产生减少,并且胞外HMG B1能够弥补胞内HMG B1的功能㊂3.2调控分子对通路的影响I R A K1是T L R9信号级联中的关键调节酶,它把上游的T L R s复合物与下游的转录因子串联起来㊂T u n-K y i等[24]发现异构酶P i n1是调控T L R9信号级联的关键分子,活化的P i n1与I R A K1结合并使之活化,促使I R A K1从T L R9受体复合物分离,进而激活转录因子I R F7,诱导Ⅰ型I F N分泌,P i n1基因缺陷细胞和缺陷鼠不能建立T L R9介导的依赖I F N的固有和获得性免疫反应㊂3.3受体-配体结合部位对信号通路的影响最近发现T L R9与O D N在细胞内不同结合部位启动不同的信号级联,对p D C s而言,C p G O D N与T L R9的结合部位主要在早期内涵体,募集衔接分子M y D88,激活I R A K/T R A F信号与I R F7,促进I F N-α分泌㊂在非p D C s细胞,C p G O D N很可能快速进入溶酶体并与T L R9结合,激活下游N F-κB信㊃8471㊃国际呼吸杂志2012年11月第32卷第22期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2012,V o l.32,N o.22号通路,促进许多炎症因子分泌[2]㊂3.4受体裂解与突变对信号通路的影响 T L R9在溶酶体内经蛋白酶解加工,裂解为相对分子质量为80000活性片段(p80),为T L R9信号激活所必需㊂现明确该过程由2个步骤组成,首先是天冬酰胺肽链内断酶对T L R9胞外段进行初步裂解,移除T L R9大部分胞外区域,随后由组织蛋白酶家族成员再进行受体微修饰,进而优化T L R9信号通路㊂该过程具有普遍性,鼠的巨噬细胞和树突细胞中均存在,天冬酰胺肽链内断酶和组织蛋白酶抑制剂能够阻断T L R9信号转导㊂因此,T L R9裂解被认为是T L R9信号调控的通用策略[25-26]㊂C h o c k a l i n g a m等[27]则发现一类新型的T L R9裂解产物可溶性T L R9(s T L R9),组织蛋白酶S在内涵体中于T L R9第724~735位氨基酸之间由裂解而成,持续在胞内表达并与p80竞争结合配体,发挥T L R9信号级联抑制作用㊂目前认为s T L R9是胞内惟一的核酸受体拮抗剂㊂M o u c h e s s等[28]最近证实T L R9的跨膜区突变也影响T L R9信号激活㊂他们发现突变可引起T L R9信号的异常活化,促进T L R9向细胞表面转移和表达,因此可直接感受胞外存在的T L R9配体,并且突变体介导的信号激活不依赖T L R9蛋白胞外段的蛋白酶解㊂3.5昼夜节律钟对信号通路的影响昼夜节律是机体对生存环境的周期性变化所做出的主动适应性反应,一系列钟基因的转录-翻译活动形成的振荡反馈环路构成昼夜节律的分子基础,其中两个非常重要的钟基因就是P e r1和B m a l1,已证实P e r1和B m a l1不但24h节律性表达于中枢钟组织如视交叉上核与松果体,而且也表达于包括血细胞在内的各种外周钟组织㊂2012年2月底,‘I mm u n i t y“刊登了S i l v e r等的研究结果[29],证明T L R9的表达与功能也受昼夜节律钟的调控㊂他们借助昼夜节律缺陷鼠模型(P e r2基因突变鼠P e r2B r d m1),首先发现P e r2B r d m1鼠腹腔巨噬细胞经C p G O D N刺激后I L-12与T N F-α的产生明显少于野生鼠,脾脏T L R9m R N A的表达具有昼夜节律,在Z e i t g e b e r t i m e(Z T)19(凌晨2点)表达最高,在Z T7(下午2点)表达最低,纯化的B细胞与巨噬细胞T L R9的表达也有相似的昼夜节律,而树突细胞未表现出T L R9表达的昼夜节律㊂在持续黑暗环境中饲养小鼠的脾脏以及免疫细胞依然保持T L R9表达的昼夜节律㊂随后作者研究了T L R9昼夜节律表达的生物学意义,分别在T L R9表达最高/最低时间点(Z T19/Z T7)给予小鼠C p G O D N刺激,发现炎症因子㊁趋化因子和共刺激分子的表达水平与T L R9的表达水平相吻合㊂在Z T19时间用卵蛋白联合C p G O D N刺激小鼠,明显促进抗原特异性T细胞增殖与I F N-γ分泌㊂表明T L R9介导的免疫激活效应受昼夜节律钟的调控㊂4展望从1995年发现C p G序列,到1999年C p G O D N首次用于临床试验,迄今已有10余项Ⅰ~Ⅲ期临床试验涉及T L R9激活剂,T L R9信号通路在感染性疾病㊁变应性疾病㊁自身免疫性疾病以及肿瘤防控应用等方面显示出强大的生命力㊂信号调控机制的进一步明确将有助于T L R9在疾病治疗中的合理运用,如在T L R9反应高峰时段应用T L R9激活剂可能会诱导机体建立更强而持久的免疫反应㊂近5年来许多研究关注了肿瘤细胞T L R9的表达与功能,发现T L R9介导激活生长信号通路㊁抑制肿瘤生长的负调控机制㊁促进肿瘤细胞逃脱凋亡与细胞增殖㊁促进侵袭转移㊁诱生脉管系统并诱导利于肿瘤免疫逃逸的炎症反应㊂因此肿瘤细胞T L R9信号参与恶性生物学行为的维系,这将制约T L R9激活剂在肿瘤治疗中的应用㊂因此,围绕肿瘤细胞T L R9展开相关研究不仅有助于提高T L R9激活剂治疗肿瘤的安全性,还可能发现肿瘤防治的新策略㊂参考文献[1] H e mm iH,T a k e u c h iO,K a w a iT,e t a l.A T o l l-l i k e r e c e p t o rr e c o g n i z e s b a c t e r i a lD N A.N a t u r e,2000,408:740-745. [2] H o l t i c kU,S c h e u l e n M E,v o nB e r g w e l t-B a i l d o n M S,e ta l.T o l l-l i k er e c e p t o r9a g o n i s t sa sc a n c e rt h e r a p e u t i c s.E x p e r tO p i n I n v e s t i g D r u g s,2011,20:361-372.[3] U r r y Z,X y s t r a k i sE,R i c h a r d sD F,e ta l.L i g a t i o no fT L R9i n d u c e d o n h u m a n I L-10-s e c r e t i n g T r e g s b y1a l p h a,25-d i h y d r o x y v i t a m i n D3a b r o g a te sr e g u l a t o r yf u n c t i o n.J C l i nI n v e s t,2009,119:387-398.[4] D r o e m a n n D,A l b r e c h t D,G e r d e sJ,e ta l.H u m a nl u n gc a n c e r c e l l se x p r e s s f u n c t i o n a l l y a c t i v eT o l l-l i k er e c e p t o r9.R e s p i rR e s,2005,6:1.[5] Y uL,C h e nS.T o l l-l i k er e c e p t o r se x p r e s s e d i nt u m o rc e l l s:t a r g e t s f o r t h e r a p y.C a n c e r I mm u n o l I mm u n o t h e r,2008,57:1271-1278.[6] C h i r o nD,B e k e r e d j i a n-D i n g I,P e l l a t-D e c e u n y n c k C,e ta l.T o l l-l i k e r e c e p t o r s:l e s s o n s t o l e a r n f r o m n o r m a l a n dm a l i g n a n t h u m a nBc e l l s.B l o o d,2008,112:2205-2213. [7] A s s a fA,E s t e v e sH,C u r n o wS J,e t a l.At h r e s h o l d l e v e l o fT L R9m R N A p r e d i c t sc e l l u l a rr e s p o n s i v e n e s st oC p G-O D N㊃9471㊃国际呼吸杂志2012年11月第32卷第22期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2012,V o l.32,N o.22i nh a e m a t o l o g i c a l a n dn o n-h a e m a t o l o g i c a l t u m o u rc e l l l i n e s.C e l l I mm u n o l,2009,259:90-99.[8]J e g o G,B a t a i l l e R,G e f f r o y-L u s e a u A,e t a l.P a t h o g e n-a s s o c i a t e dm o l e c u l a r p a t t e r n s a r e g r o w t ha n d s u r v i v a l f a c t o r sf o r h u m a n m y e l o m a c e l l s t h r o ugh T o l l-li k e r e c e p t o r s.L e u k e m i a,2006,20:1130-1137.[9] M e r r e l l MA,I l v e s a r o J M,L e h t o n e n N,e t a l.T o l l-l i k er e c e p t o r9a g o n i s t s p r o m o t ec e l l u l a ri n v a s i o n b y i n c r e a s i n gm a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s ea c t i v i t y.M o lC a n c e rR e s,2006,4: 437-447.[10] H u a n g B,Z h a oJ,U n k e l e s sJ C,e ta l.T L R s i g n a l i n g b yt u m o ra n di mm u n ec e l l s:ad o u b l e-e d g e ds w o r d.O n c o g e n e, 2008,27:218-224.[11]J a h r s d o r f e rB,Müh l e n h o f f L,B l a c k w e l lS E,e ta l.B-c e l ll y m p h o m a s d i f f e r i n t h e i r r e s p o n s i v e n e s s t o C p Go l i g o d e o x y n u c l e o t i d e s.C l i nC a n c e rR e s,2005,11:1490-1499.[12] R e nT,W e n Z K,L i u Z M,e ta l.F u n c t i o n a le x p r e s s i o no fT L R9i s a s s o c i a t e d t o t h em e t a s t a t i c p o t e n t i a l o f h u m a n l u n gc a n c e r c e l l:f u n c t i o n a l a c t i v e r o l e o f T L R9o n t u m o rm e t a s t a s i s.C a n c e rB i o lT h e r,2007,6:1704-1709. [13] R e nT,X uL,J i a oS,e t a l.T L R9s i g n a l i n gp r o m o t e s t u m o rp r o g r e s s i o no fh u m a nl u n g c a n c e rc e l l i nv i v o.P a t h o lO n c o lR e s,2009,15:623-630.[14] X uL,W a n g C,W e nZ,e t a l.S e l e c t i v e u p-r e g u l a t i o n o f C D K2i s c r i t i c a lf o r T L R9s i g n a l i n g s t i m u l a t e d p r o l i f e r a t i o n o fh u m a n l u n g c a n c e r c e l l.I mm u n o l L e t t,2010,127:93-99.[15] N i c o l o s o M S,S p i z z o R,S h i m i z u M,e ta l.M i c r o R N A s--t h em i c r o s t e e r i n g w h e e l o f t u m o u rm e t a s t a s e s.N a tR e vC a n c e r, 2009,9:293-302.[16] W a n g C,C a oS,Y a n Y,e ta l.T L R9e x p r e s s i o ni n g l i o m at i s s u e s c o r r e l a t e d t o g l i o m a p r o g r e s s i o na n dt h e p r o g n o s i so fG B M p a t i e n t s.B M CC a n c e r,2010,10:415.[17] T a n a k aJ,S u g i m o t o K,S h i r a k i K,e ta l.F u n c t i o n a lc e l ls u r f a c e e x p r e s s i o n o f t o l l-l i k e r e c e p t o r9p r o m o t e s c e l lp r o l i f e r a t i o n a n d s u r v i v a l i n h u m a n h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a s.I n t JO n c o l,2010,37:805-814.[18] T a k a l aH,K a u p p i l a J H,S o i n iY,e t a l.T o l l-l i k e r e c e p t o r9i sa n o v e lb i o m a r k e r f o r e s o p h a g e a l s q u a m o u sc e l ld y s p l a s i a a n ds q u a m o u s c e l l c a r c i n o m a p r o g r e s s i o n.J I n n a t e I mm u n,2011,3:631-638.[19]S a n d h o l m J,K a u p p i l a J H,P r e s s e y C,e t a l.E s t r o g e nr e c e p t o r-αa n d s e x s t e r o i d h o r m o n e s r e g u l a t e T o l l-l i k er e c e p t o r-9e x p r e s s i o na n d i n v a s i v e f u n c t i o n i nh u m a nb r e a s tc a n c e r c e l l s.B r e a s tC a n c e rR e sT r e a t,2012,132:411-419.[20] W uH Q,W a n g B,Z h uS K,e ta l.E f f e c t so fC P G O D N o nb i o l o g ic a lb e h a v i o ro fP A N C-1a n de x p r e s s i o no fT L R9i np a n c r e a t i c c a n c e r.W o r l d JG a s t r o e n t e r o l,2011,17:996-1003.[21] Q i u J,S h a o S,Y a n g G,e t a l.A s s o c i a t i o n o f T o l l l i k e r e c e p t o r9e x p r e s s i o n w i t hl y m p h n o d e m e t a s t a s i si n h u m a n b r e a s tc a n c e r.N e o p l a s m a,2011,58:251-255.[22] P a r kB,B u t i L,L e e S,e t a l.G r a n u l i n i s a s o l u b l e c o f a c t o r f o rt o l l-l i k e r e c e p t o r9s i g n a l i n g.I mm u n i t y,2011,34:505-513.[23]I v a n o vS,D r a g o i AM,W a n g X,e ta l.A n o v e lr o l ef o rHM G B1i nT L R9-m e d i a t e d i n f l a mm a t o r y r e s p o n s e s t oC p G-D N A.B l o o d,2007,110:1970-1981.[24] T u n-K y iA,F i n n G,G r e e n w o o d A,e ta l.E s s e n t i a l r o l e f o rt h e p r o l y l i s o m e r a s eP i n1i nT o l l-l i k er e c e p t o rs i g n a l i n g a n dt y p e I i n t e r f e r o n-m e d i a t e d i mm u n i t y.N a t I mm u n o l,2011,12: 733-741.[25]S e p u l v e d aF E,M a s c h a l i d iS,C o l i s s o n R,e ta l.C r i t i c a l r o l ef o ra s p a r ag i n ee n d o p e p t i d a s ei ne n d o c y t i c T o l l-l i k er e c e p t o rs i g n a l i n g i nd e n d r i t i c c e l l s.I mm u n i t y,2009,31:737-748.[26] E w a l dS E,E n g e lA,L e e J,e t a l.N u c l e i c a c i dr e c o g n i t i o nb yT o l l-l i k e r e c e p t o r si s c o u p l e d t o s t e p w i s e p r o c e s s i n g b yc a t h e p s i n s a n da s p a r a g i n ee nd o pe p t i d a s e.JE x p M e d,2011,208:643-651.[27] C h o c k a l i n g a m A,C a m e r o nJ L,B r o o k sJ C,e ta l.N e g a t i v er e g u l a t i o no f s i g n a l i n g b y as o l u b l e f o r m o f t o l l-l i k e r e c e p t o r9.E u r J I mm u n o l,2011,41:2176-2184.[28] M o u c h e s s M L,A r p a i a N,S o u z a G,e ta l.T r a n s m e m b r a n em u t a t i o n s i nT o l l-l i k er e c e p t o r9b y p a s s t h e r e q u i r e m e n t f o re c t o d o m a i n p r o t e o l y s i s a n d i n d u c ef a t a l i n f l a mm a t i o n.I mm u n i t y,2011,35:721-732.[29]S i l v e rA C,A r j o n aA,W a l k e rW E,e t a l.T h ec i r c a d i a nc l o c kc o n t r o l st o l l-l i k e r e c e p t o r9-m ed i a te di n n a t e a n d a d a p t i v ei mm u n i t y.I mm u n i t y,2012,36:251-261.(收稿日期:2012-05-25)㊃0571㊃国际呼吸杂志2012年11月第32卷第22期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2012,V o l.32,N o.22。

哺乳动物的三条mapk信号通路途经概述

功能的比较和联系
参与细胞炎症反应，与多种疾病发生有关。
参与细胞凋亡过程，与癌症发生有关。
促进细胞生长和路
p38通路
感谢您的观看
THANKS
受体激活
ERK MAPK信号通路起始于细胞表面的受体，如生长因子受体，当配体与受体结合后，受体发生二聚化并激活。
酶促级联反应
受体的激活引发了一系列的酶促级联反应，包括Raf 、MEK和ERK的磷酸化与激活。
ERK磷酸化
在MEK的催化下，ERK发生磷酸化，从而获得活性。
信号转导途径
Ras-Raf-MEK-ERK
细胞分化
ERK MAPK信号通路在细胞分化过程中发挥重要作用，如神
经元分化、T细胞分化等。
细胞迁移
ERK MAPK信号通路的激活可以促进细胞迁移，与肿瘤细胞
的转移和浸润密切相关。
03
JNK MAPK信号通路
激活机制
01
紫外线辐射
紫外线辐射可激活JNK MAPK信号通路，引发细胞应激反应。
细胞因子
功能
1 2
细胞凋亡
JNK在细胞凋亡过程中发挥重要作用，可诱导细胞死亡。
细胞周期
JNK参与细胞周期的调控，影响细胞增殖和分化。
3
炎症反应
JNK参与炎症反应的信号转导，影响炎症因子的表达。
04
p38 MAPK信号通路
激活机制
物理或化学刺激
p38 MAPK信号通路可以被各种物理和化学刺激激活，如紫外线、高温、炎症因子等。
03
p38通路：在细胞应激、炎症、高渗压等情况下被激活，通过MAPKK（如MKK3/MKK6）的激活。
信号转导途径的比较

YAP调节细胞增殖和凋亡作用机制的研究进展

YAP调节细胞增殖和凋亡作用机制的研究进展齐梦迭【摘要】Hippo信号通路首先在果蝇属中发现,在哺乳动物高度保守,通过调节细胞增殖和凋亡维持器官大小和机体内环境的稳态.Yes相关蛋白(YAP)是Hippo信号通路的关键效应分子,作为转录共激活因子扮演着癌基因和抑癌基因的矛盾角色.YAP去磷酸化后活化,入核参与细胞增殖和凋亡的调节;其中涉及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、Wrt/β联蛋白(Wnt/β-catenin)等信号通路.该文对哺乳动物Hippo-YAP信号通路调节细胞增殖和凋亡作用机制的研究进展予以综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(021)006【总页数】3页(P994-996)【关键词】哺乳动物;Hippo-Yes相关蛋白;增殖;凋亡【作者】齐梦迭【作者单位】苏州大学研究生部,江苏苏州 215006【正文语种】中文【中图分类】R730.2;R730.7Hippo信号通路从果蝇属到哺乳动物高度保守，在维持组织器官大小中起着重要作用，并参与多种疾病的发生和发展。

Hippo信号通路包含多种癌基因和抑癌基因，该通路的异常可导致细胞增殖和凋亡失衡，组织器官过度增生甚至癌变[1]。

Yes相关蛋白(Yes-associated protein，YAP)作为Hippo信号通路下游关键的效应因子，通过磷酸化形式调节细胞核内外的信号传递；作为转录共激活因子调节靶蛋白转录因子的活性，最终转录因子对靶基因的调控决定YAP的生物学作用[2]。

为了更清楚地了解哺乳动物Hippo-YAP信号通路，现对该信号通路作用机制及涉及的其他信号通路的相关研究进展予以综述。

哺乳动物Hippo信号通路主要由3部分组成：多重上游信号分子(包括Fat、Dchs1/2、FRMD6、NF2和KIBRA等)、核心激酶级联反应链(包括Mstl/2、Sav1/WW45、Latsl/2、Mob1和YAP)和下游调节因子(包括TEAD1/4、Wbp-2、p73、RASSF和Ajuba等)[1]。

哺乳动物乳腺发育和分泌调控机制研究

哺乳动物乳腺发育和分泌调控机制研究哺乳动物的乳腺发育和分泌调控机制是研究乳腺生物学的重要方向之一、乳腺是哺乳动物独特的特征，它不仅在哺乳过程中提供营养物质给幼崽，同时也参与了生殖和保护作用。

乳腺的发育和分泌调控机制与多个因
素相关，其中包括激素、细胞因子和基因等。

首先，激素是乳腺发育和分泌调控中的重要因素。

在乳腺发育过程中，雌性激素如雌二醇、黄体酮等起到了关键作用。

这些激素能够通过与乳腺
细胞中的受体结合，调节乳腺细胞的增殖、分化和功能发育。

此外，激素
还能够影响乳腺细胞中多个信号通路的激活和抑制，从而控制乳腺分泌物
的产生和分泌。

细胞因子也是乳腺发育和分泌调控中的重要因素之一、细胞因子是一
类能够调节细胞生长、分化和功能发育的分子，其中包括乳腺生长因子（EGF）和胰岛素样生长因子（IGF）等。

这些细胞因子能够通过与乳腺细
胞中的受体结合，激活多个信号通路，从而调节乳腺细胞的增殖、分化和
功能发育。

此外，基因也在乳腺发育和分泌调控中发挥了重要作用。

乳腺发育过
程中，众多基因参与了乳腺细胞的增殖、分化和功能发育。

其中，乳腺分
化特异性基因如β-酪蛋白、乳清蛋白等在乳腺分泌物的产生和分泌中起
到了重要作用。

此外，一些转录因子如雌激素受体和孕激素受体等也在乳
腺分泌调控中发挥了重要作用。

总之，哺乳动物乳腺发育和分泌调控机制的研究涉及多个领域，激素、细胞因子和基因等都在其中发挥了重要作用。

随着研究的不断深入，对于
乳腺发育和分泌调控机制的理解将会更加深入，这对于研究乳腺疾病的发生机制以及开发新的治疗方法具有重要意义。

哺乳动物乳房发育的分子机制

哺乳动物乳房发育的分子机制哺乳动物的乳房是雌性动物特有的器官，可以分泌乳汁为哺乳后代提供养分和免疫保护。

乳房在哺乳动物的繁殖中发挥着重要的作用，其发育过程受到多种因素的调控，包括激素、细胞因子、信号通路等。

近年来，随着对哺乳动物乳房发育分子机制的深入研究，我们对其发育过程的了解也更加深入。

本文将从多个角度综述哺乳动物乳房发育的分子机制。

1. 细胞命运决定哺乳动物乳房发育过程的起点是多能干细胞（multipotent progenitors, MPPs)向前体细胞（committed progenitors, CPs)的分化。

在哺乳动物体内，多个信号通路参与了MPP的细胞命运决定，包括Notch、Wnt、Hedgehog、BMP和Fgf等通路。

在乳房发育过程中，这些信号作为调节CPs分化和生存的重要因素，调控了细胞的转录因子表达及其命运决定。

例如，Wnt信号通路可以通过调控β-catenin在MPPs和CPs中的表达和激活来促进CPs的分化和增殖。

2. 激素调控激素在哺乳动物乳房发育过程中发挥着至关重要的作用。

雌性激素如雌二醇（estrogen, E2）、孕激素（progesterone, P4）以及催乳激素（prolactin, PRL）和生长激素（GH）等控制了哺乳动物乳房发育过程的多个阶段，其中E2和P4调控了腺泡、导管和真皮层等组织的发育和分泌，而PRL和GH则是决定乳腺分泌功能的关键激素。

在乳房细胞中，E2和P4与其核受体形成复合物，进而通过影响DNA的转录和翻译调节靶基因的表达，控制乳房细胞的分化和增殖。

此外，哺乳期间，PRL也会诱导乳腺上皮细胞增殖和分化，促进乳汁的合成和分泌。

3. 炎症和免疫应答哺乳动物乳房在哺乳过程中还需要面对众多的病原体和毒素的入侵。

因此，免疫和炎症反应在其发育和保护过程中也扮演着重要的角色。

研究发现，哺乳动物乳房中富含许多免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞和T/B淋巴细胞等），这些细胞可以通过识别、清除病原体和毒素的过程中为乳腺提供保护。

NOTCH1 信号通路调控PI3K AKT mTOR 信号通路的研究进展

doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2020.21.022㊃专题综述㊃NOTCH1信号通路调控PI3K /AKT /mTOR 信号通路的研究进展①朱玉娇　马　蕾　薛海波　(滨州医学院附属医院,滨州256603) 中图分类号　R392 文献标志码　A 文章编号　1000⁃484X (2020)21⁃2667⁃05①本文受国家自然科学基金(81803145)㊁山东省重点研发计划(2016GSF201021)和山东省高等学校科技计划(J16LL01)资助㊂作者简介:朱玉娇,女,在读硕士,主要从事甲状腺疾病分子免疫学研究,E⁃mail:514799643@㊂通讯作者及指导教师:薛海波,男,博士,主任医师,教授,硕士生导师,主要从事甲状腺疾病分子免疫学研究,E⁃mail:doctor_xuehaibo@㊂[摘　要]　NOTCH1信号通路可以通过多种途径调节磷脂酰肌醇⁃3激酶/蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白(PI3K /AKT /mTOR)信号通路,两者的交互作用在多种疾病的发生发展中扮演着至关重要的角色,亦成为近年来的研究热点㊂本文着重就NOTCH1信号通路调控PI3K /AKT /mTOR 信号通路的研究进展进行综述㊂[关键词]　NOTCH1;PI3K;AKT;mTORRecent progress NOTCH1singaling pathway regulates PI3K /AKT /mTOR signaling pathwayZHU Yu⁃Jiao ,MA Lei ,XUE Hai⁃Bo .Binzhou Medical University Hospital ,Binzhou 256603,China[Abstract ]　NOTCH1signaling pathway can regulate phosphatidylinositol⁃3⁃kinase /protein kinase B /rapamycin target protein(PI3K /AKT /mTOR)signaling pathway through a variety of ways.The interaction between them plays a crucial role in the occurrence and development of many diseases and it also has become a research hotspot in recent years.This review is focused on the researchprogress of the regulatory roles of NOTCH1signaling on PI3K /AKT /mTOR signaling pathway.[Key words ]　NOTCH1;PI3K;AKT;mTOR NOTCH1信号通路与磷脂酰肌醇⁃3激酶/蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白(PI3K /AKT /mTOR)信号通路通过下游靶基因及细胞因子等多种方式实现交互作用并在多种疾病中发挥重要作用,随着相关研究的逐渐深入,这两条通路可能为多种相关疾病的治疗靶点提供有意义的理论依据㊂本文就NOTCH1信号通路对PI3K /AKT /mTOR 信号通路的调控予以简要综述㊂1　NOTCH 信号通路的组成㊁激活及效应NOTCH 信号是一种进化上高度保守的信号传导途径,它与细胞的分化㊁增殖㊁凋亡和上皮细胞间充质转化等有关[1]㊂在哺乳动物中,NOTCH 信号转导由4类异二聚体形式的NOTCH 受体(NOTCH1⁃4)㊁5类Ⅰ型跨膜蛋白的NOTCH 配体(DLL⁃1㊁3㊁4,Japped⁃1㊁2)和DNA 结合蛋白(C⁃promoter binding factor,CBF⁃1)3部分组成㊂NOTCH 的配体与受体结合后,导致NOTCH 暴露S2㊁S3的切割位点,继而被酶切形成NOTCH 受体活化形式(NOTCH intracellular domain /intracellular domain of NOTCH,NICD /ICN),NICD 与DNA 结合蛋白CBF1和核转录激活蛋白家族MAML (mastermind⁃like,MAML)结合形成CBF⁃NICD⁃MAML 三元复合物后一起启动下游靶基因的转录,如发状分裂增强子1(hairy and enhancer of split⁃1,Hes1)和MYC(其中包括C⁃MYC)[2]㊂NOTCH1突变可以引起配体非依赖性激活,导致NOTCH1信号通路的持续激活㊂这种突变通过激发配体独立激活或延长NOTCH1受体活化形式ICN1半衰期来增强信号强度㊂激活的NOTCH1信号通路通过调节多个下游靶点激活PI3K /AKT /mTOR 信号通路㊂2　PI3K /AKT /mTOR 信号转导通路及功能既往研究证实PI3K /AKT /mTOR 信号通路在糖尿病㊁肿瘤㊁哮喘及系统性红斑狼疮等疾病中发挥重要作用,而PI3K㊁AKT㊁mTOR之间激活的机制是NOTCH1信号通路调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的基石㊂2.1　PI3K的组成㊁效应及激活　磷脂酰肌醇⁃3激酶(phosphatidylinositol⁃3⁃kinase,PI3K)属于磷脂酰肌醇家族成员,PI3Ks基础活性低,能够被RAS GTP 酶和不同的细胞表面受体等激活[3]㊂根据结构和调节作用等的不同PI3Ks可分为Ⅰ类㊁Ⅱ类㊁Ⅲ类㊂然而只有Ⅰ类参与该途径,它是由调节亚基p110㊁催化亚基p85构成的异二聚体酶㊂PI3K催化质膜表面的磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol⁃4,5⁃bisphosphate,PIP2)生成磷脂酰肌醇3,4,5⁃三磷酸(phosphatidylinositol⁃3,4,5⁃trisphosphate,PIP3),使下游含PH的结构域的信号蛋白(如AKT㊁mTORC2)能特异性识别结合PIP3[3⁃5]㊂2.2　AKT的组成㊁效应及激活　AKT是一种丝氨酸苏氨酸激酶,又被称为蛋白激酶B(protein kinase B,PKB),它通常存在于细胞浆内㊂在结构上AKT 是由3部分组成:N末端的PH结构域㊁中心激酶催化结构域(CAT)和C延伸端的HM结构域[6]㊂AKT 主要有T308和S473两大磷酸化位点,只有这两大位点全部被磷酸化后AKT才能被完全激活㊂在PI3K在产生PIP3后,细胞质上未活化的AKT被募集到细胞膜上,并通过其PH区域与PIP3结合,这就导致3⁃磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(3⁃phosphoinositide⁃dependent protein kinase⁃1,PDK1)和mTORC2分别磷酸化AKT的T308和S473,至此AKT完全激活㊂活化的AKT释放入胞内引起信号级联反应,从而激活下游的靶蛋白mTOR[5]㊂2.3　mTOR的组成㊁效应及激活　雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是丝氨酸/苏氨酸磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶相关激酶家族(PIKK)成员,在感受营养信号㊁调节细胞生长与增殖中起着关键性的作用㊂mTOR主要由2种蛋白复合物: mTORC1㊁mTORC2构成,其中mTORC1主要由mTOR㊁Raptor㊁mLST8等构成,而mTORC2由mTOR㊁Rictor㊁mLST8等构成㊂在PI3K⁃AKT途径传递生长因子信号时,被AKT磷酸化的去泛素酶USP4(Ubiquitin specific protease4,USP4)使小GTP 酶Rheb(Ras homolog enriched in brain,Rheb)去泛素化,导致抑制性的结节性硬化性复合体(Tuberous sclerosis complex,TSC)从Rheb中脱离形成活性的Rheb⁃GTP,而Rheb⁃GTP对于mTORC1至关重要㊂Rheb一般存在于溶酶体等内膜系统,而小GTP结合蛋白Rag GTPase可以使溶酶体移位并将mTORC1带到其激活剂Rheb⁃GTP旁,接着Rheb⁃GTP刺激mTORC1激活[7,8]㊂两种复合物之间也是相互影响的,mTORC1促使Rictor磷酸化抑制mTORC2,而mTORC2可以控制AKT的磷酸化来控制mTORC1的活性[9]㊂3　NOTCH1和PI3K/AKT/mTOR的相互作用 NOTCH1信号通路与PI3K/AKT/mTOR信号通路分别在细胞的生物学活动中发挥重要作用,在异常激活时,两者均是造成各种疾病发生的高危因素,但两条通路不是相互独立进行的,NOTCH1信号通路可以通过多种途径来调节PI3K/AKT/mTOR信号通路,本文将从以下几个方面来讨论NOTCH1信号通路对PI3K信号通路的调节㊂3.1　NOTCH1调控PTEN调节PI3K信号通路　肿瘤调控抑制因子(phosphatase and tensin homolog, PTEN)即张力蛋白和辅助蛋白同源㊁第10号染色体丢失的磷酸酶基因㊂PTEN能将PIP3去磷酸化产生PIP2从而对抗PI3K的磷酸化功能,因此PTEN是PI3K/AKT/mTOR信号通路的重要负调节因子㊂NOTCH1可以通过以下4种途径调控PTEN㊂第一种:NOTCH1下游靶基因MYC是作为转录抑制因子,而Hes1作为转录激活剂,在NOTCH1信号通路激活时,ICN1使Hes1占主导地位,Hes1与PTEN的启动子结合并抑制PTEN的表达,低表达的PTEN使PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活,而在NOTCH1信号通路受抑制时,Hes1对PTEN 的抑制减轻,加之MYC对PTEN的激活,使PTEN 高表达,从而使PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制[1,10]㊂第二种:NOTCH1通过调节ROS调控PTEN㊂活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)是细胞代谢的副产物,能破坏细胞内的大分子㊂Giambra等[11]研究发现,NOTCH1可以通过一系列复杂的途径调控ROS,首先NOTCH1诱导生成runt相关转录因子3(runt⁃related transcription factor3,RUNX3),接着RUNX3抑制runt相关转录因子1(runt⁃related transcription factor1,RUNX1),然后RUNX1进而诱导PKC⁃θ[属于蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)家族],而PKC⁃θ影响ROS的积累㊂也有研究表明NOTCH1下游靶基因Hes1可以直接降低ROS的产生[12]㊂Zhang等[13]研究证实,ROS可以导致PTEN 启动子CPG的低甲基化,这种低甲基化可使PTEN 基因表达增强,从而增强PTEN的转录与翻译㊂这个结果与以前ROS促进PTEN的氧化与失活的结果不同,但不管ROS是促进PTEN的表达还是使其失活,可以确认的是NOTCH1可以通过调控ROS调节PTEN㊂第三种:酪蛋白激酶Ⅱ(casein kinaseⅡ,CK2)是催化肽链中邻近酸性氨基酸残基的丝氨酸/苏氨酸磷酸化的一种酶㊂活化的NOTCH1使脯氨酸顺反异构酶(peptidyl⁃prolyl cis⁃trans isomerase NIMA⁃interacting1,Pin1)转录,Pin1使CK2表达上调[14]㊂在CK2的表达及活性增加时它通过介导PTEN磷酸化导致PTEN蛋白稳定性增加㊁活性降低,使PTEN对PIP3的作用减弱[15]㊂第四种:NOTCH1靶基因C⁃MYC可以调控miR17⁃92簇㊂miR⁃17⁃92簇是miRNA多顺反子的一种,在细胞的存活㊁增殖㊁分化及血管生成方面有重要的作用,NOTCH1下游靶基因C⁃MYC可以与miR⁃17⁃19b三个子簇中的miR⁃19两者协同调节共同控制PTEN的地表达[16]㊂总之NOTCH1可以通过C⁃MYC㊁ROS㊁CK2㊁mir17⁃92来调控PTEN,PTEN进而调控PI3K/AKT/ mTOR信号激活㊂3.2　NOTCH1调控IL⁃7R㊁IGF1R调节PI3K3.2.1　通过IL⁃7R　IL⁃7是由骨髓㊁胸腺和其他器官中的基质细胞产生的细胞因子㊂IL⁃7受体(interleukin⁃7receptor,IL⁃7R)主要由淋巴细胞表达,它对于T细胞的发育和周围内环境的稳态起重要作用㊂IL⁃7R由α链和γC链构成㊂NOTCH1和IL⁃7R的增强子结合能并驱动其基因表达[17]㊂Jian 等[18]发现,IL⁃7/IL⁃7R可以通过调节自噬相关因子Beclin1来调节PI3K/AKT/mTOR信号通路㊂这与之前的理论略有不同:IL⁃7和IL⁃7R结合引起IL⁃7R 构象改变并使Jak1㊁Jak3活化与反磷酸化,随后IL⁃7Rα细胞质尾部的酪氨酸残基(含保守的Y449)磷酸化,这就产生了下游效应分子PI3K等信号分子的对接位点,从而激活PI3K/AKT/mTORC1信号通路㊂PI3K/AKT/mTORC1信号通路是IL⁃7R和NOTCH1两条信号通路的交互作用点[17,19]㊂3.2.2　通过IGF1R　胰岛素样生长因子1(insulin⁃like growth factor1,IGF1)及其受体胰岛素生长因子1受体(insulin⁃like growth factor1receptor,IGF1R)可以调节正常细胞的生长发育㊂在IGF1R中存在NOTCH1的反应性增强子,NOTCH1与CSL㊁MAML 形成的三元复合物直接与IGF1R的增强子结合,进而上调IGF1R的转录和翻译,使IGF1R维持在高水平表达[20]㊂也有研究证实血清微小RNA⁃223(microRNA⁃223,miR⁃223)可以降低IGF1R蛋白水平,而NOTCH1可以负性调节miR⁃223而间接提高IGF1R的蛋白水平[21]㊂因此,NOTCH1信号既可以直接促进IGF1R表达也可以间接促进IGF1R表达㊂而IGF1㊁IGF2与IGF1R(一种跨膜受体酪氨酸激酶/RTK)结合引起下游通路如PI3K/AKT/mTOR 信号通路的级联反应,继而调节细胞代谢和蛋白质的合成㊂Zorea等[22]研究证明高表达的IGF1R可以直接激活AKT/mTOR㊂3.3　NOTCH1调控AKT3.3.1　NOTCH1通过穹窿体主蛋白(major vault protein,MVP)调节AKT　穹隆复合体是一种具有中空筒状结构的核糖核蛋白颗粒,MVP是穹隆体的主要组成部分㊂Xiao等[23]研究发现,NOTCH1胞内结构域(ICD)能够与MVP启动子上的CBF⁃1结合并驱动其转录,也就是说MVP作为NOTCH1的直接靶点,而MVP可以独立激活AKT㊂3.3.2　NOTCH1转录激活DEPTOR选择性激活AKT　DEPTOR作为mTOR复合物的组成部分,与mTOR有特定的交互作用㊂DEPTOR一般作为mTOR内源性抑制剂,在DEPTOR缺失后可导致mTOR过度活化㊂此外,mTORC1和mTORC2也都可以在转录和翻译后水平上负性调节DEPTOR的表达[24]㊂在以往的报道中AKT可以被PTEN㊁Hes1等多种机制激活㊂而Hu等[24]研究不仅证实NOTCH1可以直接结合并激活DEPTOR启动子,最重要的是发现了AKT激活的替代机制,即过度激活的DEPTOR可以通过减轻mTORC1到PI3K的反馈性抑制使AKT激活㊂3.3.3　NOTCH1通过PP2A使AKT去磷酸化　蛋白磷酸酶2(protein phosphatase2A,PP2A)属于丝氨酸/苏氨酸磷酸酶,它在细胞周期的每个阶段中都发挥关键作用,这主要与它的去磷酸化作用有关㊂AKT的活性由磷酸化与去磷酸化之间的平衡决定, Li等[25]研究发现,NOTCH受体的活化形式NICD 过度表达导致TRY307位点的PP2A过磷酸化,这种过磷酸化使PP2A活性减弱㊂PP2A活性的降低使其对AKT的Ser473的去磷酸化作用降低,这就使AKT的活性增加㊂此外,NOTCH1介导的PP2A过磷酸化也使PI3K(P85)的活性增加,但具体机制尚不清楚㊂3.4　NOTCH1调控mTOR3.4.1　C⁃MYC上调氨基酸转运子调控mTOR　Liu 等[26]研究发现,氨基酸是激活mTORC1的关键㊂C⁃MYC可以激活SLC1A5和SLC7A6在内的多个氨基酸转运体,这种氨基酸转运子属于膜转运蛋白,能运输大量底物进入胞内,并在各种生理及病理过程中发挥关键作用㊂这两种氨基酸转运子是驱动C⁃MYC激活mTOR的关键因素,在他们表达上调后,使细胞对氨基酸的摄取增多,进而级联mTOR 激活㊂3.4.2　NOTCH1调控Rheb激活mTOR　Rheb如上所述在mTOR的激活中扮演着重要的角色㊂与GTP 结合的Rheb可以与mTOR的激酶结构域相互作用激活mTORC1的活性㊂以往的研究证实Rheb可以激活NOTCH1㊂而Cho等[27]发现,NOTCH1可以与Rheb启动子上的NOTCH反应元件(Notch⁃responsive element,NREs)结合并诱导Rheb的激活㊂然而NRE2和NRE3的突变会影响Rheb启动子的活性,表明在Rheb中NRE2和NRE3对NOTCH1依赖性启动子的活性十分重要㊂被认为是NOTCH1与Rheb之间的调节器㊂NOTCH1可以通过与NRE2和NRE3结合激活Rheb启动子,而Rheb如上所述可以激活mTOR,这也就是说NOTCH1可以调节Rheb激活mTOR㊂而Okuhashi等[28]实验研究曾证实,激活的NOTCH1信号通路可以直接激活mTOR蛋白的表达和磷酸化㊂3.4.3　MYC上调TSC1/2控制mTORC1　TSC1/2作为mTORC1的上游调节分子,调节机制已如上所述㊂Hartleben等[29]研究发现,MYC既可以减少微小RNA⁃15a(microRNA⁃15a,miR⁃15a)来间接靶向调控TSC1的mRNA的表达,也可以直接激活TSC1转录㊂而TSC1属于mTORC1的抑制剂,这也就是说NOTCH1下游靶基因MYC最终使mTORC1信号减弱,这样可以保护细胞中线粒体的稳态,也可以防止毒性ROS的累积,而ROS如上所述可以影响PTEN 的表达而影响AKT的信号传导㊂NOTCH1信号通路和PI3K/AKT/mTOR信号通路在急性淋巴细胞白血病㊁胶质母细胞瘤及食管癌等肿瘤㊁哮喘及系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的发生和发展中发挥重要的作用,两者之间的互相影响与调节亦为当今的研究热点㊂NOTCH1信号通路不仅可以通过多种途径调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活,也会受到PI3K/AKT/mTOR信号通路的反调控:有研究报道,活化的AKT可以抑制NOTCH1酪氨酸的磷酸化进而减少NOTCH1被溶酶体途径单泛素化和降解的数量,从而维持高水平的NOTCH1信号[30]㊂在上述研究的基础上,进一步在疾病模型或患者中开展深入的体内外研究,对阐明两个信号通路参与疾病的发生发展的机制及探索相关疾病新的治疗靶点提供有意义的理论依据:如γ分泌酶抑制剂㊁MYC靶基因的靶向治疗等可能会成为部分肿瘤及自身免疫性疾病治疗的新靶点㊂参考文献:[1]　Tian T,Fu X,Lu J,et al.MicroRNA⁃760inhibits doxorubicinresistance in hepatocellular carcinoma through regulating Notch1/ Hes1⁃PTEN/Akt signaling pathway[J].J Biochem Mol Toxicol, 2018,32(8):e22167.[2]　Leong KG,Karsan A.Recent insights into the role of Notchsignaling in tumorigenesis[J].Blood,2006,107(6):2223⁃2233.[3]　Wise HM,Hermida MA,Leslie NR.Prostate cancer,PI3K,PTENand prognosis[J].Clin Sci(Lond),2017,131(3):197⁃210.[4]　Li H,Marshall AJ.Phosphatidylinositol(3,4)bisphosphate⁃specific phosphatases and effector proteins:A distinct branch of PI3K signaling[J].Cell Sig,2015,27(9):1789⁃1798. [5]　Manning BD,Toker A.AKT/PKB Signaling:Navigating thenetwork[J].Cell,2017,169(3):381⁃405.[6]　Singh SS,Yap WN,Arfuso F,et al.Targeting the PI3K/Aktsignaling pathway in gastric carcinoma:A reality for personalized medicine?[J].World J Gastroenterol,2015,21(43): 12261⁃12273.[7]　Hoxhaj G,Hughes⁃Hallett J,Timson RC,et al.The mTORC1signaling network senses changes in cellular purine nucleotide levels[J].Cell Rep,2017,21(5):1331⁃1346.[8]　Deng L,Chen L,Zhao L,et al.Ubiquitination of Rheb governsgrowth factor⁃induced mTORC1activation[J].Cell Res,2019,29(2):136⁃150.[9]　Samidurai A,Kukreja RC,Das A.Emerging role of mTORsignaling⁃related miRNAs in cardiovascular diseases[J].Oxid Med Cell Longev,2018,2018:6141902.[10]　Gutierrez A,Look AT.NOTCH and PI3K⁃AKT pathwaysintertwined[J].Cancer Cell,2007,12(5):411⁃413. [11]　Giambra V,Jenkins CR,Wang H,et al.NOTCH1promotes T cellleukemia⁃initiating activity by RUNX⁃mediated regulation of PKC⁃theta and reactive oxygen species[J].Nat Med,2012,18(11):1693⁃1698.[12]　Zhou XL,Zhao Y,Fang YH,et al.Hes1is upregulated byischemic postconditioning and contributes to cardioprotection[J].Cell Biochem Funct,2014,32(8):730⁃736.[13]　Zhang X,Hadley C,Jackson IL,et al.Hypo⁃CpG methylationcontrols PTEN expression and cell apoptosis in irradiated lung[J].Free Radic Res,2016,50(8):875⁃886. [14]　Koorella C,Nair JR,Murray ME,et al.Novel regulation of CD80/CD86⁃induced phosphatidylinositol3⁃kinase signaling byNOTCH1protein in interleukin⁃6and indoleamine2,3⁃dioxygenase production by dendritic cells[J].J Biol Chem,2014,289(11):7747⁃7762.[15]　Gowda C,Soliman M,Kapadia M,et al.Casein kinase II(CK2),Glycogen Synthase Kinase⁃3(GSK⁃3)and Ikaros mediatedregulation of leukemia[J].Adv Biol Regul,2017,65:16⁃25.[16]　Benhamou D,Labi V,Getahun A,et al.The c⁃Myc/miR17⁃92/PTEN axis tunes PI3K activity to control expression ofrecombination activating genes in early B cell development[J].Front Immunol,2018,9:2715.[17]　Oliveira ML,Akkapeddi P,Ribeiro D,et al.IL⁃7R⁃mediatedsignaling in T⁃cell acute lymphoblastic leukemia:An update[J].Adv Biol Regul,2019,71:88⁃96.[18]　Jian M,Yunjia Z,Zhiying D,et al.Interleukin7receptor activatesPI3K/Akt/mTOR signaling pathway via downregulation of Beclin⁃1in lung cancer[J].Mol Carcinog,2019,58(3):358⁃365. [19]　Ribeiro D,Melao A,Barata JT.IL⁃7R⁃mediated signaling in T⁃cellacute lymphoblastic leukemia[J].Adv Biol Regul,2013,53(2):211⁃222.[20]　Medyouf H,Gusscott S,Wang H,et al.High⁃level IGF1Rexpression is required for leukemia⁃initiating cell activity in T⁃ALL and is supported by Notch signaling[J].J Exp Med,2011,208(9):1809⁃1822.[21]　Gusscott S,Kuchenbauer F,Humphries RK,et al.Notch⁃mediatedrepression of miR⁃223contributes to IGF1R regulation in T⁃ALL[J].Leuk Res,2012,36(7):905⁃911.[22]　Zorea J,Prasad M,Cohen L,et al.IGF1R upregulation confersresistance to isoform⁃specific inhibitors of PI3K in PIK3CA⁃drivenovarian cancer[J].Cell Death Dis,2018,9(10):944. [23]　Xiao YS,Zeng D,Liang YK,et al.Major vault protein is a directtarget of Notch1signaling and contributes to chemoresistance intriple⁃negative breast cancer cells[J].Cancer Lett,2019,440⁃441:156⁃167.[24]　Hu Y,Su H,Liu C,et al.DEPTOR is a direct NOTCH1targetthat promotes cell proliferation and survival in T⁃cell leukemia[J].Oncogene,2017,36(8):1038⁃1047.[25]　Li L,Zhang J,Xiong N,et al.Notch⁃1signaling activates NF⁃kappaB in human breast carcinoma MDA⁃MB⁃231cells via PP2A⁃dependent AKT pathway[J].Med Oncol,2016,33(4):33. [26]　Liu P,Ge M,Hu J,et al.A functional mammalian target ofrapamycin complex1signaling is indispensable for c⁃Myc⁃drivenhepatocarcinogenesis[J].Hepatology,2017,66(1):167⁃181.[27]　Cho JH,Patel B,Bonala S,et al.Notch transactivates Rheb tomaintain the multipotency of TSC⁃null cells[J].Nat Commun,2017,8(1):1848.[28]　Okuhashi Y,Itoh M,Nara N,et al.NOTCH knockdown affects theproliferation and mTOR signaling of leukemia cells[J].Anticancer Res,2013,33(10):4293⁃4298.[29]　Hartleben G,Muller C,Kramer A,et al.Tuberous sclerosiscomplex is required for tumor maintenance in MYC⁃drivenBurkitt′s lymphoma[J].EMBO J,2018,37(21):e98589. [30]　Platonova N,Manzo T,Mirandola L,et al.PI3K/AKT signalinginhibits NOTCH1lysosome⁃mediated degradation[J].GenesChromosomes Cancer,2015,54(8):516⁃526.[收稿2019⁃05⁃21　修回2019⁃06⁃29](编辑　张晓舟　刘格格)(上接第2666页)[2]　曹　鹏,何成诗.基于中医毒邪理论对新冠肺炎辨证分型的探讨[J].中药与临床,2020,11(1):1⁃2,5.Cao P,He CS.Discussion on syndrome differentiation of COVID⁃19 based on the toxin and pathogen theory of traditional Chinese medicine[J].Chin Med Clin,2020,11(1):1⁃2,5. [3]　央视新闻.病毒与免疫系统的战争,我以为看了一场宇宙大战[EB/OL].(2020⁃03⁃05)[2020⁃05⁃02].https://www./video/BV1BE411W7rX.CCTV news.The war between virus and immune system,I thoughtI saw a world war[EB/OL].(2020⁃03⁃05)[2020⁃05⁃02].https:///video/BV1BE411W7rX. [4]　米　娜,吴　瑗,赵汉宁,等.‘医学免疫学“的教学六要素”[J].中国免疫学杂志,2018,34(12):1891⁃1894.Mi N,Wu Y,Zhao HN,et al.Six essential factors in teaching of medical immunology[J].Chin J Immunol,2018,34(12): 1891⁃1894.[5]　卫生健康委办公厅,中医药局办公室.关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第7版)的通知[EB/OL].(2020⁃03⁃04)[2020⁃05⁃02]./zhengce/zhengceku/2020⁃03/04/content_5486705.htm.General Office of National Health Commission of the People′s Republic of China,Office National Administration of Traditional Chinese Medicine.Notice on printing and distributing the national diagnosis and treatment plan for COVID⁃19(trial version7th) [EB/OL].(2020⁃03⁃04)[2020⁃05⁃02]./ zhengce/zhengceku/2020⁃03/04/content_5486705.htm. [6]　卫生健康委,中国红十字会总会办公室.关于做好新冠肺炎康复者捐献恢复期血浆招募动员服务工作的通知[EB/OL].(2020⁃02⁃18)[2020⁃05⁃02]./zhengce/ zhengceku/2020⁃02/21/content_5481600.htm.National Health Commission of the People′s Republic of China, Office of the Red Cross Society of China.Notice on COVID⁃19 recovery recipients′plasma recruitment and mobilization service [EB/OL].(2020⁃02⁃18)[2020⁃05⁃02]./ zhengce/zhengceku/2020⁃02/21/content_5481600.htm. [7]　张竞文,胡　欣,金鹏飞.新型冠状病毒引起的细胞因子风暴及其药物治疗[J].中国药学杂志,2020,55(5):333⁃336.Zhang JW,Hu X,Jin PF.Cytokine storm induced by SARS⁃CoV⁃2 and the drug therapy[J].Chin Pharm J,2020,55(5):333⁃336.[8]　Xu Z,Shi L,Wang Y,et al.Pathological findings of COVID⁃19associated with acute respiratory distress syndrome[J].Lancet Respir Med,2020,8(4):420⁃422.[9]　宋承翰,乔燕薇.对话首例新冠肺炎肺移植主刀医生:和普通肺移植手术完全不一样[N].南方都市报,2020⁃03⁃02.https:///mp/toutiao/BAAFRD000020200302274829.html.Song CH,Qiao YW.Dialogue with the surgeon who performed the first COVID⁃19lung transplant:It′s totally different from a normal lung transplant[N].Nanfang Metropolis Daily,2020⁃03⁃02.https:///mp/toutiao/BAAFRD000020200302274829.html.[收稿2020⁃05⁃13　修回2020⁃07⁃21](编辑　张晓舟)。