肿瘤干细胞研究回顾

肿瘤干细胞研究回顾

发表时间：2015-06-29T13:44:10.813Z 来源：《世界复合医学》2015年第5期供稿作者：杨鸣1 邓明明1 霞晓燕2

[导读] 肿瘤干细胞理论提出较早，白血病干细胞是最早分离出的CSC。

杨鸣1 邓明明1 霞晓燕2

1.泸州医学院 646000；

2.绵阳市人民医院消化内科四川绵阳

【中图分类号】R354【文献标识码】A【文章编号】1276-7808（2015）-05-426-01

现代医学的发展为临床医生提供了许多诊治各类恶性肿瘤的的手段，但是肺癌、肝癌、胃癌及乳腺癌等肿瘤仍是目前严重危害人类健康死亡率极高的常见疾病，至今人们都是“谈癌色变”。目前我国医疗水平仍较低，各地区医疗资源不均衡、全民健康体检未实现普及，加之人民群众健康意识薄弱，许多分恶性肿瘤患者在明确诊断时实际上处于疾病的中晚期，即使进行外科手术，术后再结合放疗、化疗，患者的愈后均不佳，远期疗效仍极差，我们在临床上常常发现很多实施了外科手术的病人术后出现癌肿复发或远处转移，患者5年生存率较低。由此看来如何能能够让恶性肿瘤患者能够得到早期诊断、早期治疗，提供其生存质量，一方面需要国家投入大量资金定期进行全民健康体检，开展健康教育知识宣传，提高人民健康知识水平，让人们在出现恶性肿瘤早期报警症状就到及时到正规医院进行诊治，另一方面需要医学工作者通过不断的探索研究发现各类肿瘤发生、发展的原因。近20年来肿瘤干细胞学说已经得到医学界普遍的公认，国内外学者的研究成果揭示了恶性肿瘤发生、发展及转移的主要原因是各种肿瘤组织中均存在肿瘤干细胞（Cancer stem cell,CSC ），这类存在于肿瘤组织中的少量细胞亚群具有无限自我更新和高度增殖能力以及多种分化潜能，能产生不同表型的肿瘤细胞，使肿瘤在体内不断扩大或转移形成新的肿瘤[1-2]，且对放化疗具有较强的耐受性。目前医学研究者先后从乳腺癌、脑胶质瘤、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、卵巢癌、胰腺癌和结肠癌等肿瘤中成功分离出了肿瘤干细胞。医学界曾经一度认为肿瘤生长是所有肿瘤细胞增殖的结果，但肿瘤干细胞学说的提出，已经颠覆了医学界对肿瘤发生发展的认识，肿瘤干细胞学说如人体干细胞技术一样成为当今国内外医学界研究的热点。

1肿瘤干细胞理论的产生和发展

肿瘤干细胞理论提出较早，白血病干细胞是最早分离出的CSC，

20世纪70年代Hamburger等学者首先提出了CSC的概念，因其在研究发现白血病患者的大量的肿瘤细胞中仅有极少量的肿瘤细胞能够在体内进一步增殖，异体移植后可形成肿瘤细胞集落[3]。20世纪80年代单克隆抗体和流式细胞术广泛应用后证实了该理论，1994年Dick等首次把分离获得的人急性髓白血病肿瘤干细胞（CD34+CD38-细胞）移植入非肥胖糖尿病/重度联合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠体内，发现小鼠体内形成了白血病移植瘤细胞群，从而证明了CSC的客观存在[4]。此后医学研究者提出了实体肿瘤干细胞存在的可能性，并于2003年从人原发性乳腺癌和乳腺癌转移性胸水中分离出CD44+CD24-/low乳腺干细胞，证明实体肿瘤中存在CSC，医学研究者先后从脑胶质瘤、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、卵巢癌、胰腺癌和结肠癌等肿瘤中分离出CSC。

2 肿瘤干细胞的分选鉴定

正确认识CSC的生物学特性和从肿瘤组织中分选鉴定CSCs对研究肿瘤形成生物学机制、临床预防及肿瘤的诊治意义重大。因为CSC 不具备任何特异的形态学特征，故目前能够鉴定肿瘤干细胞的金标准为连续传代培养并在动物模型上进行体内成瘤性试验，将分离的各细胞亚群按不同细胞浓度梯度接种于NOD/SCID小鼠，看分选得到的CSC在移植动物体内形成新的肿瘤能力。但这种方法仅仅适用于科研。目前常用的CSC的分选方法有体外培养分选、免疫学分选以及功能学分选等，最为常用的是免疫学分选法。免疫学分选法根据分选仪器的不同可分为流式分选技术和免疫磁珠分选技术，根据分选原理不同又可分为细胞表面标志分选法和侧群（side population,SP）细胞分选法。目前常用的荧光活化细胞分选(fluorescence activated cell sorting, FACS)，磁性活化细胞分选（magnetic activated cell sorting, MACS）均需依赖肿瘤干细胞表面标志分子的识别。

3 肿瘤干细胞的调控机制

国内学者认为CSC的调控与异常信号通路、小分RNA、肿瘤微环境密切相关。目前发现的CSC异常的信号通路主要有Wnt、Notch、EGFR和CDC2等。维持正常干细胞自我更新和分化的重要信号通路中关键基因发生突变导致通路紊乱或过度激活，可能导致肿瘤的发生。微小RNA在肿瘤干细胞的自我更新和分化过程中起着重要作用，因为人类约30%基因受微小RNA的调控,它在肿瘤的发生发展过程中起着非常重要的作用，部分微小RNA为抑癌基因，大部分具有癌基因的功能。CSC处于的微环境由成纤维细胞、细胞因子、脂肪细胞、内皮细胞和细胞外基质组成，微环境在肿瘤发生、发展和维持过程中起着十分重要的作用，有研究发现只有0.02%的肿瘤转移细胞可以形成明显转移病灶，这些在转移处微环境中维持自我生长并大量增殖的细胞正是CSC。

4 肿瘤干细胞的临床应用

CSC是所有恶性肿瘤复发和转移的最重要因素，彻底清除CSC是治愈肿瘤的重要前提。

与干细胞技术已经广泛应用于临床治疗缺血性心脏病、帕金森病、骨关节退行性病变、失代偿期肝硬化及糖尿病足等疾病不同，CSC 的临床应用还处于起步阶段。研究发现肿瘤的发生、进展及转移是一个复杂的病理过程，CSC在其起着重要作用。CSC的成功分离已经证明了CRC肿瘤干细胞的存在，找到了CRC的发病根源，它与肿瘤的抗药性的产生以及治疗后的复发关系密切，同时研究也是影响CRC转移的重要因素。利用抑制异常信号通路是一种可行方法，法针对CSC的调控机制，发明生产特异性靶向治疗药物，使用抑制药物选择性靶向阻断Wnt、Notch、Hedgehog异常信号通路，从而提高各系统恶性肿瘤的治愈率。因为研究表明CSC需要特殊的微环境才能被激活后开始自我更新和增殖继而发生转移，故阻断转移微环境和肿瘤干细胞的联系，破坏肿瘤转移的条件也是今后CSC应用于临床需要研究的重点。目前分选和鉴定肿瘤干细胞主要依靠具特异性肿瘤干细胞标志物胞，如何找到各类肿瘤特异性CSC标志物，从而早期诊断和治疗肿瘤，使临床医生能够在结直肠癌瘤体形成之前，即可作出准确的诊断，并结合外科治疗手段同时针对CSC及其分化细胞进行靶向药物治疗，实现靶向治疗杀伤CSC而不损伤人体正常组织细胞，避免传统化疗和放疗对人体较大的毒副作用，减少肿瘤的复发、耐药和转移，从真正意义上实现肿瘤的早期诊断、早期治疗，才能早日改变目前各类恶性肿瘤患者预后不佳、术后易复发以及出现远处转移等现状。

参考文献：

[1] ReyaT，Morrison sJ，ClarkeMF，et a1. Stem cells，cancer，and cancer stem cells[ J]．Nature，2001，414：105．

[2] Tu SM， Lin SH， Logothetis CJ． Stem—cell origin of metastasis and heterogeneityin solid tumours． Lancet Oncol，2002，