肾素血管紧张素系统 (2)
肾素-血管紧张素系统药理-精品医学 课件
3、氯沙坦对高血压、糖尿病合并肾功能 不全患者也有保护作用。
4、大剂量降低血浆尿酸水平，该作用是 氯沙坦独有的。
〔应用〕治疗各型高血压
• 缬沙坦（代文）
•
对 AT1 受体的亲和力比其对 AT2 受
• 苯那普利(洛汀新)
• 苯那普利为前药，在肝脏中水解为苯 那普利酸起效。口服吸收快，1h 起效， 约 4h 作用达高峰。
• 苯那普利作用强，持效时间长，日服一 次即可。
第三节 AT1受体阻断药
• 本 类 药 有 氯 沙 坦 (losartan) 、 缬 沙 坦 (valsartan) 、 伊 贝 沙 坦 （ erbesartan) 、 坎替沙坦（candesantan）
体的亲和力强 24000 倍。原发性高血压
患者口服缬沙坦 80mg ，在给药后 4 ～
6h 获最大降压效果，降压作用可持续
24h，缬沙坦长期给药也能逆转左室肥
厚和血管壁增厚。
• 伊贝沙坦
•
是一强效、长效的 AT1 受体拮抗药。
对 AT1 受体的选择性比 AT2 受体高
8500～10000 倍。
• 1.试述血管紧张素转化酶抑制药药理作 用和应用。
8、含 -SH 化学结构的 ACE 抑制药 的不良反应：
含有 -SH 基团的卡托普利可产生味觉 障碍、皮疹与白细胞缺乏等与其他含 SH 的药物(如青霉胺)相似的反应。
常用ACE抑制药的特点
卡托普利 captopril
[药理作用] 1.降压作用 快速30min、持续时间10h 2.靶器官保护作用 自由基清除作用
5.长期或大量使用时可出现低血压、心动 过速、头痛、头晕等。
第23章肾素-血管紧张素系统药物
AT2受体
↓
释放NO,部分对抗 AT1 受体作用
AT1受体：心血管、脑、肾、肾上腺、肝、肺等。
效应： 奋
腺髓
直接缩血管，升血压；促进醛固酮分泌；兴 突触前膜AT1受体，促进NE释放；兴奋肾上 质AT1受体，促进儿茶酚胺释放；血压。
AT2受体：广泛分布胚胎组织，随生长发育急剧下降 ，
可能与胚胎的生长、发育、分化有关。
ACEI与Zn++结合的基团不同，ACEI分为三类。 （1）含巯基（-SH）药物，如卡托普利。
（2）含羧基 (-COOH) 药物，依那普利。
（3）含磷酸基 (POO-) 药物，如福辛普利。
ACEI与Zn++的亲和力，与“附加结合点”的结合 数
决定强度，持续时间。通常含羧基药物与Zn++结合较牢 作用强而持久。
AngⅡ参与重构：
（1）AngⅡ增加心肌细胞内DNA,RNA含量及代谢转化， 增强蛋白质合成，促进心肌肥厚。
（2）AngⅡ还快速诱导c-fos,c-myc,c-jun原癌基因的 表达，促进细胞生长繁殖，参与重构。
第二节 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
ACE活性部位含Zn++,抑制剂要与含Zn++活性部位 结合，使酶失活。
第23章肾素-血管紧张素系统药理
第一节 肾素-血管紧张素系统
一、肾素-血管紧张素系统（RAS）构成 RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液
系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌 肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。
1.肾素（renin） 为蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌，
只作用于血管紧张素原。
不良反应（1）低血压：首剂药量不要过大。
肾素-血管紧张素系统（RAAS）
肾素-血管紧张素系统（RAAS）什么是肾素 - 血管紧张素系统？ - 肾脏在调节血压长期的重要性肾素- 血管紧张素系统是一组相关的激素，共同采取行动，调节血压。
它被称为一个系统，因为每个成分都会影响的其他成分，且为整体正常功能所必需。
肾素- 血管紧张素系统，与肾脏一起工作，是人体最重要的长期的血压调节系统。
虽然短期的血压变化是由多种因素造成的，几乎所有的长期的血压调整都由肾脏和肾素- 血管紧张素系统负责。
肾素 - 血管紧张素系统如何工作？肾素 - 血管紧张素系统的重要成员是：肾素血管紧张素I血管紧张素Ⅱ血管紧张素转换酶当某种原因导致血压下降，在肾脏中的特殊细胞会探测到这种变化并释放肾素。
肾素本身不影响血压。
相反，它随血液流动并将无活性形式的血管紧张素转换成血管紧张素I。
血管紧张素由肝脏产生，其非活性形式不影响血压，除非转变成血管紧张素I 。
血管紧张素I对血压有一定影响，但并未强到引起大的变化。
相反，大多数血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，一种作用更强的激素，可以造成大的血压变化。
这第二次转换主要通过另一个称为血管紧张肽转化酶（ACE）的作用在肺脏进行。
（这种转换可被一种重要的降压药–ACE抑制剂，阻止）血管紧张素II是一种强效的激素，可以直接作用于血管，引起血压升高。
它还有另外一个更重要的功能- 刺激醛固酮的释放。
醛固酮是一个非常强大的血管收缩剂，可导致血压明显升高，但更重要的是它可改变肾脏基线的过滤活动。
醛固酮可导致肾脏保留盐和水，- 随着时间的推移 - 在体内的水量增加。
从而增加会引起高血压。
血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ和醛固酮不会总留在血液中。
相反，它们存在了一段时间就被其它分子分解了。
肾素- 血管紧张素系统，作为一个整体，对血压的短期和长期变化产生反应。
它被血压的突然下降激活 - 如发生失血，但也可被更小、更不显著的血压波动激活。
作为一种长期的血压调节因素，肾素- 血管紧张素系统的活性具有恒定的基线水平，其实那就像一辆汽车的油门踏板。
肾素-血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统抑制剂的副作用与注意事项
咳嗽和皮疹
肾素-血管紧张素系统抑制剂可 能会导致患者咳嗽和皮疹等不
良反应。
肾功能影响
肾素-血管紧张素系统抑制剂可 能会影响肾功能，因此在使用 时应根据肾功能情况调整剂量
或停用。
电解质紊乱
肾素-血管紧张素系统抑制剂可 能会引起电解质紊乱，如低钾 、低钠等，应注意监测和纠正
通过抑制血管紧张素转化酶的活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成，从而降低血压和醛固酮水平。
血管紧张素受体拮抗剂（ARB）
通过阻断血管紧张素Ⅱ的受体，抑制血管紧张素Ⅱ的作用，从而降低血压和醛固酮水平。
肾素抑制剂
通过抑制肾素的活性，减少血管紧张素Ⅰ的生成，从而降低血压和醛固酮水平。
肾素-血管紧张素系统抑制剂的临床应用效果
血压调节
血压受到多种因素的影响，包括心输出量 、血管阻力、血容量和神经调节等。这些 因素之间的相互作用使得血压维持在一个 相对稳定的范围内。
VS
肾素-血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统是一个复杂的调节 系统，通过调节血管紧张素Ⅱ（AngⅡ） 的水平来维持血压。当肾素释放时，它催 化血管紧张素原产生血管紧张素Ⅰ（ AngⅠ），然后通过血管紧张素转化酶的 作用转化为AngⅡ。
液体平衡
肾素-血管紧张素系统还能促进醛固酮的释放，进而促进钠潴留，维持体内水 盐平衡。
肾素-血管紧张素系统的历史与发展
肾素和血管紧张素的研究始于20世纪初，经 历了多个阶段的发展和完善。
目前已经明确了肾素-血管紧张素系统的基 本组成和作用机制，并发现了多种与该系统 相关的生理和药理作用，为临床治疗高血压
。
06
研究展望
未来研究方向与重点
血管紧张素Ⅱ的作用及作用机制
血管紧张素Ⅱ的作用及作用机制
周祖玉
【期刊名称】《四川生理科学杂志》
【年(卷),期】2000(022)003
【摘要】血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，简称AⅡ)是肾素——血管紧张素系统(Renin-angiotensin system，RAS)具有明显生理活性的生物活性肽，它对体内多种器官均起不同程度的作用。
现就本人所见资料作一简要综述，重点介绍AⅡ的作用机制。
【总页数】4页(P7-10)
【作者】周祖玉
【作者单位】华西医科大学生理教研室成都 610041
【正文语种】中文
【中图分类】R54
【相关文献】
1.血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂对非酒精性脂肪性肝病的疗效及作用机制 [J], 李锦忠;谌宁;王丹;龚晓兵
2.c-Jun氨基末端激酶信号通路在血管紧张素Ⅱ诱导腹主动脉瘤小鼠模型中的作用机制研究 [J], 李会朋;肖影;王国华;陈智年
3.血管紧张素转换酶2在SARS-CoV-2感染中的作用机制研究进展 [J], 王荟;吕巧怡;赵杨静;吴皓杰;邵启祥
4.Hippo/YAP通路在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压肾损伤中的作用机制研究 [J], 张
君杰;徐茜;方天明;张丽;周明生
5.豆粕血管紧张素转化酶抑制肽的结构鉴定及作用机制解析 [J], 刘静波;王子秦;于一丁;张婷;刘博群
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肾素血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统[1]（renin-angiotensinsystem, RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem, RAAS）是人体内重要的体液调剂系统。
RAS既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，一起参与对靶器官的调剂。
在正常情形下，它对心血管系统的正常发育，心血管功能稳态、电解质和体液平稳的维持，和血压的调剂均有重要作用。
1肾素血管紧张素系统重要成份。
血管紧张素原经肾素途径生成AngⅠ，后者又经一系列不同酶的水解，生成许多不同肽段，组成血管紧张素家族，其成员包括：AngⅠ（ 1-10 ）、 AngⅡ（ 1-8 ）、 Ang Ⅲ（ 2-8 ）、 AngⅣ（ 3-8 ）、 Ang 1-9 、 Ang 1-7 、 Ang 2-7 、 Ang 3-7 等。
2.心室肌细胞动作电位产生及离子学说基础。
心室肌细胞动作电位产生机制：（1）0期：再生性钠电流快钠通道电压依托性（2）1期：Ito ，一过性外向K＋流（3）2期：决定平台期的离子电流主若是内向的L型钙电流和外向的延迟整流钾流。
另外，参与平台期的离子流还有一过性外向电流Ito和慢失活钠电流。
平台期持续时刻较长的重要缘故，是Ik1通道的内向整流特性阻碍了平台期内K＋的外流。
Ca2+内流 Ica-L 慢通道－40mv 选择性不如Na+K+外流3.血管紧张素2及受体的生理功能。
•在众多的血管紧张素家族成员中， AngⅡ的作用最为重要。
AngⅡ要紧通过 AT 1 受体发挥其心血管作用，如血管收缩、加压效应、心动过速、中枢升压、增进醛固酮和儿茶酚胺分泌和刺激血管滑腻肌细胞增殖和水钠潴留，从而调剂血管张力并维持血容量。
•AT2受体具有拮抗 AT1 受体的功能，起着舒张血管，降低血压，调剂水盐代谢，抑制细胞增殖，增进细胞分化、凋亡等作用。
•在循环系统中，AngⅡ通过与相应的AngⅡ受体结合产生生理学效应：①AngⅡ可直接使全身微动脉收缩，血压升高，也可使静脉收缩，回心血量增多。
血管紧张素II
血管紧张素II[药盒组成、试剂配制及贮存条件]1.AII标准品7瓶,冻干品2. 125I-AII(125I血管紧张素II) 1瓶,冻干品(红色)3AII抗体1瓶,冻干品(兰色,免抗)4温育液1瓶。
5分离试剂1瓶，悬浮液。
6.EDTA(抗凝剂)1瓶7.酶抑制剂2瓶[操作步骤]待试剂充分溶解，即按下表顺序加样及操作。
AII放免分析操作程序表单位：ul[结果计算]非特异结合率（NSB/T%）=NSB管（CPM）-本底（CPM）*100%T管（CPM）-本底（CPM）零管结合率（B。
/T%）=零标准管（CPM）-NSB管（CPM）*100%T管（CPM）-本底（CPM）B/B。
%=标准管或样品管（CPM）-NSB管（CPM）*100%零标准管（CPM）-NSB管（CPM）以标准品浓度为横座标，B/B。
为纵座标，在半对数纸上绘制标准曲线，根据血浆样品的B/B。
从标准曲线上查得血浆样品中AII的含量。
也可根据仪器程序自动计算出血浆样品AII的含量，建议最好使用四参数方法处理。
[技术指标]1灵敏度15Pg/ml2精密度批内变异系数<10%批间变异系数<15%3非特异结合率<5%4零管结合率(B。
/T)>30%5标准曲线ED25:511pg/ml；ED50:151pg/ml；ED75:44.8pg/ml （供参考），相对系数绝对值>0.9900.[血浆样品采集和保存]1 待病人脉搏稳定后，坐姿采集肘静脉血2ml，迅速注入在冰水浴中冷却的含20ulEDTA的试管中，摇匀，放冰水浴中冷却后以1000转/分离心5分钟（最好在4。
C离心），分离血浆。
取血浆1ml放入另一管已预冷的含有10ul酶抑制剂1和20ul酶抑制剂2的试管中摇匀，立即测定或置-20。
C冰箱保存，可保留二周。
2 激发试验，病人在基础状态采血后，给肌肉注射速尿（0.7mg/kg）。
总剂量不超过50mg，保持立位，不饮水，2小时后坐姿采血。
血管紧张素Ⅱ检测
血管紧张素Ⅱ检测
血管紧张素Ⅱ（Angiotensin II）是肾素-血管紧张素系统的主要活性物质。
它不仅在全身动脉血压的急性和慢性调节中起着关键作用，而且也是心血管功能的重要调节剂。
血管紧张素Ⅱ可以特异地参与疾病的病程，因而成为药物治疗的理想靶点。
此外，检测血浆中血管紧张素Ⅱ已成为原发性和继发性高血压分型诊断、治疗及研究的重要指标。
对肾脏疾病的诊断、治疗以及发病机制有重要意义。
迪信泰检测平台采用高效液相色谱(HPLC)法，可高效、精准的检测血管紧张素Ⅱ的含量变化。
对于常见雌性激素或以上雌性激素的同类物质，可配合标准物质进行检测，对于稀有的雌性激素，如提供标准样品，迪信泰检测平台可提供定制检测。
此外，我们还提供其他激素检测服务，以满足您的不同需求。
样品制备
1）取100 mL样品；
2）盐酸调解pH值为2-3；
3）样品通过10 mL甲醇和10 mL去离子水活化的SPE柱进行萃取；
4）真空泵抽去SPE柱残留的水分；
5）10 mL二氯甲烷-甲醇(V/V=80/20)洗脱；
6）氮气吹干洗脱液；
7）甲醇溶解定容至1 mL；
8）用HPLC分析。
HPLC测定血管紧张素Ⅱ样本要求：
1. 请确保样本量大于0.2g或者0.2mL。
周期：2~3周
项目结束后迪信泰检测平台将会提供详细中英文双语技术报告，报告包括：
1. 实验步骤（中英文）
2. 相关质谱参数（中英文）
3. 质谱图片
4. 原始数据
5. 血管紧张素Ⅱ含量信息。
肾素-血管紧张素系统
未来研究方向
探索肾素-血管紧张素系统的细胞分子机制
深入研究肾素-血管紧张素系统在细胞和分子水平的作用机制，以揭示其在高血压发病 中的作用。
寻找新的药物作用靶点
基于对肾素-血管紧张素系统的深入了解，寻找新的药物作用靶点，为新药研发提供更 多可能性。
临床应用研究
开展临床应用研究，探索肾素-血管紧张素系统抑制剂在高血压治疗中的效果和安全性。
对临床实践的影响和潜在应用
01
优化高血压治疗方案
通过对肾素-血管紧张素系统的研究，可以制定更符合患者个体情况的
高血压治疗方案，提高治疗效果。
02
预防和治疗心血管疾病
肾素-血管紧张素系统不仅与高血压相关，还与心血管疾病的发生发展
密切相关，因此研究其作用机制有助于预防和治疗心血管疾病。
03
促进转化医学发展
应激，加速动脉粥样硬化的进程。
肾素-血管紧张素系统与其他疾病的关系
总结词
肾素-血管紧张素系统还与糖尿病、慢性肾脏病、骨质疏松等其他疾病的发生和发展有关。
详细描述
在糖尿病中，肾素-血管紧张素系统的激活可引起胰岛素抵抗和代谢紊乱。在慢性肾脏病中，肾素-血 管紧张素系统的过度激活可导致肾小球硬化和肾功能衰竭。此外，肾素-血管紧张素系统还与骨质疏松 的发生和发展有关，通过影响骨形成和骨吸收来调节骨骼健康。
肾素-血管紧张素系统与心血管疾病
总结词
肾素-血管紧张素系统与心血管疾病的发生和发展密切相关，尤其是心肌肥厚、心力衰 竭和动脉粥样硬化。
详细描述
血管紧张素II可刺激心肌细胞肥大和成纤维细胞增殖，导致心肌肥厚。此外，它还通过 促进醛固酮分泌和交感神经兴奋来加重心脏负担，最终导致心力衰竭。在动脉粥样硬化 的发病机制中，血管紧张素II可促进血管平滑肌细胞增殖和迁移，以及炎症反应和氧化
血管紧张素转化酶2种新的肾素血管 紧张素系统的重要调节剂
血管紧张素转化酶2种新的肾素血管紧张素系统的重要调节剂肾素血管紧张素系统是一复杂的调节系统，在维持血压稳定，水盐平衡中起重要作用。
血管紧张素转化酶（ACE）是肾素2血管紧张素系统的一重要调节酶。
最近，人ACE的同类物2血管紧张素转化酶2 （ACE2）的发现，因其对肾素2血管紧张素系统的作用，成为心血管研究的一个方向。
其特异的功能及作用底物特点显示ACE2对激活的肾素2血管紧张素系统起负调控作用。
本文就ACE2的结构、功能、与心血管、肾脏系统的关系进行综述。
1．血管紧张素转化酶2的结构和功能ACE2是第一个被认识的ACE 同源物，于2000年，首先从人心力衰竭互补脱氧核糖核酸（cDNA）文库和人淋巴瘤cDNA文库中克隆出来。
ACE2与ACE有相当多的相似性，它也是Ⅰ型结构的锌依赖性膜金属蛋白酶，分子量为120kD（≈ 1.2 ×105u），与ACE在N末端催化区有42%同源性。
ACE2 基因组序列分析显示其基因含有18个外显子，定位于X染色体的XP22 位点，ACE2含有805 个氨基酸，在C末端有一疏水区，可能是一个膜锚定（anchor），在细胞外表面有催化区。
ACE2只有一个活性酶位点，属一种羧肽酶类，能降解10肽的血管紧张素Ⅰ的C末端胱氨酸残基，形成Ang1-9，Ang1-9 也可以在ACE 的作用下生成为Ang1-7。
Ang1-9的功能目前还不是很清楚。
ACE2也能降解血管紧张素Ⅱ为有生物活性的肽Ang1-7。
实际上，在体外研究发现，ACE2催化血管紧张素Ⅱ的效率是催化血管紧张素Ⅰ的400倍，表明ACE2的主要作用是使血管紧张素Ⅱ转化为Ang1-7。
作为心脏保护肽的Ang1-7有血管扩张作用，抗生长，抗增殖和促进凋亡的作用。
2．血管紧张素转化酶2的组织分布与ACE相比，ACE2的分布较局限，在人体，ACE2主要分布于心脏、肾脏、睾丸、内皮细胞，血管平滑肌中分布较少。
在肾脏，ACE2分布于近端肾小管上皮细胞，最近发现ACE2也分布于胃肠道、脑和肺。
第二十三章肾素-血管紧张素系统药理
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第二十三章肾素-血管紧张素系统药 理
•血管紧张素转化酶抑制药
[不良反应]
5. 肾功能损伤： 加重肾A阻塞或肾A硬化造成的双肾血管病者
的肾功能损伤。
6. 妊娠与哺乳
7. 血管神经性水肿
8. 含-SH化学结构的ACE抑制药的不良反应：
味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏。 （青霉胺样反应）
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第二十三章肾素-血管紧张素系统药 理
血管紧张素转化酶抑制药
【临床应用】
1.高血压：可单用或与其他抗高血压药合用。
2.充血性心力衰竭：可降低病死率。
3.心肌梗死：保护缺血心肌，改善心功能和降
低病死率。
4.糖尿病性肾病：FDA唯一批准的用于该病治
疗的ACE抑制药。
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第二十三章肾素-血管紧张素系统药 理
ACE抑制药与Zn2+结合的基团有： （1）含有巯基（－SH）：如卡托普利。 （2）含有羧基（－COOH）：如依那普利、雷 米普利、培哚普利、贝那普利等。 （3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。
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第二十三章肾素-血管紧张素系统药 理
二、药理作用与应用 •血管紧张素转化酶抑制药 【基本药理作用】
[临床应用]
（2）治疗充血性心力衰竭（CHF）与心肌 梗死（AMI）：
可降低心衰者死亡率，改善预后，延长 寿命；降低心梗并发心衰的死亡率。
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第二十三章肾素-血管紧张素系统药 理
血管紧张素转化酶抑制药
[临床应用]
(3）治疗糖尿病性肾病和其他肾病 （Nephropathy）： 能改善或阻止1型和2型糖尿病肾功能的
肾素-血管紧张素系统药理
AT1受体
血管收缩 增殖
醛固酮分泌 氧化应激
AT2受体
血管舒张 抗增殖 凋亡
血管紧张素原 肾素
Ang I
旁路
Ang II
AT3受体 AT4受体
？
血管完整性
PAI-1
血管紧张素II
（AT1-R）
1. 收缩血管+醛固酮↑: Bp↑ 2. 促进细胞增殖肥大：心血管重构
（AT2-R）
释放NO
部分对抗AT1-R作用
缺血后再灌注时间延长至2-3小时后预适应保护作用即消除， 而至24小时又再次出现并持续72小时。因此，人们把前者称 为早期预适应或经典预适应。后者则被命名为延迟预适应 或 第二保护窗(second window of protection)
药物
卡托普利 captopril 依那普利 enalapril 福辛普利 fosinopril
基团 巯基 羧基 磷酸基
显效时间 hr 0.5
4~6
3~6
血t1/2 hr 2
11
12
持续时间 hr
6~12
﹥24
＞24
禁用于双侧肾动脉狭窄的患者
血管紧张素Ⅱ受体 （AT1-R)拮抗药
（ARB）
ACE
阻
20000～30000倍。阻断AngⅡ的效应。 增加肾血流和肾小球滤过率，表现出 更好的肾脏保护作用。 2.促进尿酸排泄 3.长期用药能抑制左室心肌肥厚和血管 壁增厚
〔应用〕 1.治疗高血压
〔不良反应〕较少，禁用于妊娠、哺乳及肾 动脉狭窄患者。
伊白沙坦 erbesartan 高血压合并糖尿病肾病
心肌缺血预适应 (IPC)
ACEI (-) ACE
激肽系统
【药理学总结】肾素-血管紧张素系统（RAS）药理
【药理学总结】肾素-血管紧张素系统（RAS）药理肾素-血管紧张素系统（RAS）药理一、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂（ACEI）：1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）中与ACE上Zn2＋结合的基团有三类：⑴含有（－SH）卡托普利、⑵含有羧基（COOH－）依那普利、⑶含有磷酸基（POO－）福辛普利。
结合的牢固程度COOH－ > －SH 、 POO－药效作用强度 COOH－ > －SH、POO－2、肾素-血管紧张素系统RAS和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的功能（1）血管血压AngⅡ增大外周血管阻力，导致血压上升，重构增生增快；（2）心脏正性肌力，正性频率，心肌肥厚与重构；（3）肾脏增加肾小球毛细血管压力囊内压、减少肾素分泌；（4）肾上腺皮质球状带醛固酮释放增加，导致心肌肥厚重构3、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）药理作用和机制(1)阻止AngⅡ的生成及其作用利于降血，心衰，心血管重构治疗；(2)减少缓激肽的降解激活激肽B2受体→NO 和PGI2↑→ 扩张血管；(3)保护血管内皮，抗动脉粥样硬化，减少氧自由基，激活B2受体；(4)抗心肌缺血与心肌保护作用，与激肽B2受体有关(5)提高机体对胰岛素敏感性（卡托普利等）降糖作用与阻滞AngⅡ无关，由缓激肽介导；(6)抑制和逆转心血管重构改善心脏和血管顺应性；抑制AngⅡ的促增生作用；抑制醛固酮促心肌纤维化；降低血压，减轻心脏前、后负荷；(7) 对肾脏保护作用治疗糖尿病和肾病的机制⑴降低动脉血压，扩张出球小动脉，降低蛋白通透性，蛋白尿减少，⑵抑制间质细胞增生和基质蛋白积聚临床应用（卡托普利为例）1. 治疗高血压，肾血管性、伴心衰或糖尿病为首选，2、治疗充血性心力衰竭(H F)与心肌梗死、3. 治疗糖尿病性肾病不良反应(1) 首剂低血压，卡托普利3.3%发生；(2)咳嗽，停药的主要原因，缓激肽，前列腺素蓄积，色甘酸二钠可缓解，(3)高血钾，醛固酮降低，(4)低血糖，增强胰岛素敏感性（缓激肽介导）(5) 肾功能损伤双侧肾血管病变在舒张小动脉，降低肾滤过率；(6) 妊娠与哺乳、(7) 血管神经性水肿(8) 青霉胺反应4、AT1受体阻断药高亲和力，作用专一，不产生咳嗽，比ACEI抑制更完全，缺乏缓激肽－NO途径，代表药物：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎替沙坦、依普沙坦、替米沙坦、氯沙坦药理作用1.降血压选择性阻断AT1受体，阻滞血管紧张素Ⅱ介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应，导致外周阻力下降。
第23章 肾素-血管紧张素系统
肾素(肾 肾素 肾)
血管紧张素Ⅰ 血浆 血浆) 血管紧张素Ⅰ(血浆
缓激肽(BK) 缓激肽
心,血管的糜酶 血管的糜酶
ACE(肺/血浆 肺 血浆 血浆)
ACEI
ACE 失活 B2-R
PLC(+)
血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ) Ⅱ
肾,心,脑, 心脑 血管分泌 AT2-R(少数 少数) 少数
Ang Ⅲ 螺内酯
AT1-R(多数 ARB 多数) 多数
长 期
NOS(+) 细胞凋亡 NO
IP3 胞内钙
PLA2(+)
NA 醛固酮 心+ 血管+, 血管 CA 水钠 储留
PGI2
血压 , 心/血管增生 血管增生
抗心/血管增生 血压 ,抗心 血管增生 抗心
意义: 意义: 1、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿,后期 调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿, 失代偿。 失代偿。 2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢 在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢 等病理过程中 进，引起 心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血 心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、 管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液 管的顺应性， 因素。 因素。
血浆 AngII 组织 AT1-R（心、血管） 血管） （ 磷脂酶（ 磷脂酶（PLC） ） 酪氨酸蛋白激酶（ 酪氨酸蛋白激酶（PTK） ） 丝裂原激活的蛋白激酶（ 丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK） ）
IP3，DAG ，
介导核内转录因子激活
核蛋白磷酸化
胞内Ca2+ 胞内 c-myc、c-fos激活 、 激活 促进细胞生长
赖诺普利（lisinopril): 赖诺普利（
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Zn2+
H
+
captopril
抑制血管紧张素转化酶活性
ACEI的降压机制
ACEI
肾素－血管紧张素系统
（renin-angiotensin system,RAS)
ACE
激肽释放酶－激肽系统
（kallikrein-kinin system,KKS)
ACEI 的作用机制
☆☆☆
1. 抑制循环及局部组织中的ACE 2. 减少缓激肽的降解
扩张血管、抑制血小板聚集
3. 抑制交感神经递质的释放
ACEI
减弱AngⅡ对突触 前膜AT受体的作用 通过抑制中枢神 经系统的兴奋性
减少去甲肾上腺素释放
心 减脏 轻负 荷
降 低 血 压
4. 清除自由基和抗氧化作用
ACEI
1.降压作用
明显的降压作用、平稳降压 不引起反射性心率加快 不易产生耐受性
2.对血流动力学的影响
扩张动静脉，外周阻力
减少醛固酮分泌，血容量 ，血压 特点：
对正常人，不影响心排出量 对慢性心功能不全者，可降低心前后
负荷，改善心功能。
可增加心、脑、肾血流量
3.保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用
第二十三章
肾素-血管紧张素 系统抑制药
Renin-Angiotensin System Inhibitors
肾素—血管紧张素系统 RAS
（renin-angiotensin system RAS）
血管紧张素原 angiotensinogen
激肽原
激肽释放酶
肾素
血管紧张素I angiotensin I
磷脂酶C
分 解 失活肽
IP3、Ca2+↑
NO合酶、磷 脂酶A2兴奋 NO、PGI2↑
舒张血管，降低血压；抗血小 板聚集；抗心血管增生重构
血管紧张素原
肾素
血管紧张素Ⅰ
血管紧张素转换 酶（ACE） （激肽酶Ⅱ）
血管紧张素Ⅱ
???
AT2
AT1
效应
一、血管紧张素转化酶 抑制药
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
在许多组织如心脏、血管、脑、肾等
组织中也发现有肾素、血管紧张素、血 管紧张素转化酶mRNA的表达，提示尚存在
局部组织的肾素－血管紧张素系统。
局部组织的RAS对组织的生理 功能及其结构起重要调节作用。
肾素－血管紧张素系统的功能
（一）对血管、血压的影响
（二）对心脏的影响
（三）对肾脏的影响 （四）对肾上腺皮质的影响
醛固酮分泌减少
血管紧张素I angiotensin I ACE
血管紧张素II Angiotensin II （Ang II）
逆转心血管重构
AT1
心降 减脏低 轻负血 荷压
2. 减少bradykinin的降解
ACEI 激肽释放酶
激肽原
ACE（激肽酶II）
缓激肽 NO
失活肽
前列环素
心降 减脏低 轻负血 荷压
（三）对肾脏的作用
使肾小球入球、出球小动脉收缩，降低肾
血流量
低浓度时，可增加近曲小管对钠离子的重
吸收；高浓度则抑制
引起肾小球血管增生重构
（四）对肾上腺皮质的影响
保钠排钾，水 钠潴留，血容 量、血压 促进心肌间质纤 维化的作用，促 使心肌肥厚重构
醛固酮 分泌
激肽释放酶－激肽系统（KKS）
激肽原 激肽释放酶 缓激肽 激肽酶Ⅱ （ACE） 激 肽 兴 B 激活 2 奋 受 体
糜蛋白酶 chymase
缓激肽
ACE（激肽酶II）
血管紧张素II Angiotensin II （Ang II）
失活肽
肾素－血管紧张素系统（ReninAngiotensin System，RAS） 激肽释放酶－激肽系统（ KallikreinKinin System，KKS）
局部组织的肾素—血管紧张素系统
3. 抑制交感神经递质的释放 4. 清除自由基和抗氧化作用
1.抑制循环及局部组织中的ACE
用ACEI初期
抑制循环中ACE 局部组织中的ACE
AngⅡ和醛固酮浓度降低 血管扩张和血容量降低
心 减脏 轻负 荷 降 低 血 压
1.抑制循环及局部组织中的ACE
ACEI 血管紧张素原 长期应用
angiotensinogen 使血管扩张
蛋白积聚，防止或减轻肾小球硬化 病变。
6. 对胰岛素敏感性的影响
增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏 感性。实验表明此作用可能和缓激肽
B2 受体有关。
【药理作用】
降压作用
对血流动力学的影响
保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用 阻止心血管病理性重构 对肾脏的保护作用 对胰岛素敏感性的影响
ACEI 的作用及机制
减轻aldosterone的促进心肌间质纤维 化作用
4.抑制和逆转心血管病理性重构
逆转左室重量指数达13％ 改善心脏的收缩和舒张功能 增加冠状动脉血流量 降低动脉壁中层的厚度 增加动脉的顺应性 改善组织的血流动力学
5.对肾脏的保护作用
扩张肾出球小动脉，使肾小球毛 细血管压力降低。
抑制肾小球间质细胞增生及基质
减少氧自由基产生 抑制bradykinin降解 促进NO及PGI2生成 促进LDL的氧化及巨噬细胞 功能，抑制血管平滑肌细胞 的增生和迁移
逆 转
高血压、心力衰竭、 动脉硬化与高血脂引起的内皮细胞功 能损伤。延缓其动脉粥样 硬 化病变的进程。
4.抑制和逆转心血管病理性重构
降低高血压、慢性心功能不全病人心 脏的前、后负荷 减少AngⅡ的生成，抑制AngⅡ对心肌 及血管平滑肌细胞的促增生作用
梢释放儿茶酚胺。
（二）对心脏的影响
2.致心肌肥厚与重构
局部产生的AngⅡ经AT1受体介导:
通过肌醇磷脂信使系统，可促进癌基因c-Fo源自, c-myc的表达，进而促进心肌细
胞DNA和蛋白质合成，促使心肌肥大。
2.致心肌肥厚与重构
局部产生的AngⅡ经AT1受体介导:
促进心脏成纤维细胞增生，使其DNA及蛋 白质合成增加，纤维粘连蛋白基因上调。 AngⅡ促进基因重组，使心肌胚胎型基 因表达增强。
（一）对血管、血压的影响
AngⅡ能增加外周血管阻力，升高血压:
直接收缩血管平滑肌 易化外周交感神经冲动的传递 促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺 作用于中枢神经系统
AngⅡ经AT1受体介导，激活多种信号转导通 路，促进血管平滑肌细胞的肥大与增生。
（二）对心脏的影响
1. 正性肌力和正性频率作用
心肌细胞产生的AngⅡ以自分泌方式， 直接作用于心肌AT1受体，产生正性肌力作 用，或通过旁分泌方式，促进心交感神经末