肿瘤微环境的研究动态与展望_图文(精)

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肿瘤微环境的研究动态与展望樊嘉邱双健

恶性肿瘤(肿瘤微环境由肿瘤细胞和其周围

纤维母细胞、上皮细胞、固有及特异性免疫细胞、肿

瘤血管和淋巴管结构的组成细胞、组织特异性的间

叶细胞及它们的表达产物、代谢物质等成分构成,是

肿瘤发生、生长的局部环境,除肿瘤细胞以外的所有

成分统称为肿瘤间质。

肿瘤是以基因表达调控异常和细胞恶性增生为

基本特征的“多基因病”,是一个多因素、多阶段、多

环节的逐渐发展过程,涉及细胞本身变化及外界因

素两个根本方面。微环境中癌细胞与间质问存在不

同层面、不同环节的相互作用。就癌细胞而言,间质

可影响其从发生到转移的全过程,对肿瘤起增强或

抑制作用。就间质而言,肿瘤可导致其理化性质、成

分、细胞因子构成等发生改变,形成一个尽可能有利

于、甚至促进肿瘤生长的微环境。这种相互作用贯

穿肿瘤生长的始终,发生在肿瘤发生发展过程中的

不同环节,是一个动态的过程。肿瘤与间质相互适

应、相互作用,甚至相互利用,表现出“亦敌亦友”的

关系、呈现高度的动态平衡Hj。因此不能孤立地离

开肿瘤局部环境来看肿瘤,也不能忽视肿瘤而片面

地看微环境。从某种角度看,肿瘤的生物学特性并

不是生来就有,也不是一成不变的,而是可变甚至是

可逆转的。微环境也同样如此。正确认识肿瘤微环

境,把握肿瘤与间质相互作用的实质和关键,对于准

确认识肿瘤起始、演进和转移的全过程,了解肿瘤发

生、发展的客观规律,做好肿瘤的诊断、预防、干预治

疗等都具有极其重要意义口…。

一、微环境研究溯源

人们对肿瘤的认识可追溯到3000多年前,但建

立在现代科学基础上的肿瘤学却只有百余年历史。

自从20世纪50年代以来,随着分子生物学特别是

DNA双螺旋结构的发现以及最近十余年来基因组

学、蛋白质组学、代谢组学等各种“组学”的发展,肿

基金项目:教育部重点科学技术研究基金资助项目(107039 作者单位:200032上海,复旦大学附属中山医院肝癌研究所

通讯作者:樊嘉,EImil:jiak】************”.专家论坛. 瘤研究已取得长足进步。特别是1980年以后,肿瘤遗传学和细胞生物学在癌症研究中逐渐占据主导地位,对于人们认识肿瘤相关的生物学通路、识别特异治疗靶点、确立肿瘤是一种由正常细胞基因异常而导致的疾病这一重要理论等发挥了重要作用。然而,人们却忽略了癌症是一种包括免疫系统紊乱在

内的系统性疾病的重要特征M J,仅仅以肿瘤细胞为中心的研究已远不能够帮助人们全面认识肿瘤的临床进程M引。2004年美国国立癌症研究所(NCI发布的“癌症研究规划及优先领域”重点资助的五类

方向之一的“癌症细胞及其微环境的标签(signatures of the cancer cell and its micro- environment”项目指南中,明确指出越来越多的证

据表明宿主微环境在癌症发展过程中起到了至关重要作用,促使NCI必须拓展视野去认识癌细胞与微环境的相互作用。NCI指出通过对这一新的科学方向的探索将不仅能够认识肿瘤相关标签,还能够认

识微环境中看似正常细胞的标签以及反映癌细胞与

宿主微环境相互作用时一系列现象改变的标签。这

将有助于确定肿瘤、微环境和机体相互作用的特征,

加深对癌细胞和微环境动态作用的认识,并将这方

面的进展加快应用于肿瘤的发现、诊断、预防、治疗,

以期控制所有肿瘤。2007年NcI继续发布了关于

“识别和确定微环境对导致癌症启动和演进之系列

事件的影响”的项目指南,以强化对肿瘤微环境的

研究。自2004年起NcI组织了全世界160多位肿

瘤学研究权威人士参加的“NcI癌症生物学巅峰论

坛”,确立了包括肿瘤微环境在内的三大主要研究

方向’6o。在2006年举行的18届Pezcoller年会以及

2007年美国癌症研究会(AACR官方网站(2007年

6月25日科学家在线栏目都专题或专文阐述了肿

瘤微环境研究的重要性与意义。7J。鉴于此,有学者

指出肿瘤不仅仅是一群转化的细胞,而是由序贯作

用的环境压力驱动的遗传不均一的细胞群”1,更有

人甚至提出“癌症是一种微环境和免疫疾病”这一

重要概念。4J,明确反映了作为由肿瘤细胞和间质成

分构成的有机整体——微环境在肿瘤研究中的日益万方数据

生堡匡堂丞盍!塑!至!旦踅旦筮塑鲞筮!塑盟型!坚塑』g地塑:堡!型婴堑:!盟!::坠:丛生!

重要性。

二、肿瘤与间质的相互作用

肿瘤具有标志性的七大特征,即提供满足自身需要的生长信号、对抗生长信号不敏感、逃逸凋亡、无限复制能力、持续血管形成、组织浸润和转移以及免疫逃逸。具有了上述特性,肿瘤细胞就获得了无限生长与浸润、转移能力。综观肿瘤生长全过程,微环境赋予它巨大的选择压力。如果肿瘤不能承受外界压力,就可能在早期被杀灭或局限化,而一旦突破间质对肿瘤的种种桎梏,则势必快速发展,形成明显的进展状态,对机体产生严重危害旧1。在这一过程中,本应阻碍肿瘤发展的间质,在特定状态和条件下甚至会成为肿瘤生长的帮凶,给两者关系研究带来了复杂性和可变性。

为表述方便,我们针对肿瘤自发生到转移灶形成所涉及的经典环节来叙述两者间相互作用。(1肿瘤发生起源于癌细胞内在的基因组不稳定性,表现为DNA突变、染色体重组和表观遗传学改变等。肿瘤局部存在的缺氧、血流灌注不足及其导致的pH 值降低(酸中毒、葡萄糖和其他营养物质缺乏、代谢毒素如乳酸增加等,可致上述基因异常o9J。细胞外基质通过强化细胞间的接触、巩固细胞间的连接、维持器官的稳定性,可以防止细胞恶性转化怛’1…。

(2进展性表型选择阶段:发生基因改变的细胞一旦产生,就受到来自微环境和细胞内部强大的阻碍其生存的巨大压力。前者包括化学性因素如活性氧簇(reactiVe oxygen species,低氧、低pH状态,生理因素如基底膜、间质压力、张力以及免疫监视、抑制性细胞因子、调节性细胞外基质多肽等生物学因素。8’1l-。若不能有效地将转化细胞消灭于萌芽状态,则癌变细胞就会不断积聚力量进入持续增殖状态。(3癌细胞转移相关特征的形成:肿瘤首先必需获得无限的自我更新能力并产生黏附特性改变、增强移动能力以便于脱离正常组织结构的束缚,还必需逃避微环境赋予它的死亡信号刺激而不发生凋亡。(4细胞外基质在正常情况下对肿瘤生长是一道天