隐球菌的生物学特性及临床致病特点

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隐球菌的生物学特性 及临床致病特点
李光辉 复旦大学附属华山医院
这是什么?
隐球菌分型
隐球菌属包括17个种和7个变种,其中仅新型隐球 菌及其变种具有致病性 Kwong-chung将隐球菌分为两类
新型变种(血清型A和D) 格特变种(血清型B和C)
血清学分型为A、B、C、D四型
国内报道的致病血清型主要为A型,C型缺乏
禽鸟接触史
112
49 166
61.88%
29.52%
误诊疾病
误诊疾病 结核性脑膜炎(30.35%) 误诊疾病 脑寄生虫病
病毒性脑炎(20.54%)
感冒(15.18%) 肺部感染 化脓性脑膜炎 血管神经性头痛 颈椎病 神经症 脊髓肿瘤 SLE 脑血栓 脑动脉硬化 高血压病
疟疾
嗜酸性粒细胞增多症 葡萄球菌脓肿 播散性脑脊髓炎 原发性淋巴瘤 肾性脑病 癫痫 偏头痛 急性淋巴细胞白血病 小脑肿瘤 肺癌 待查
• SO,主要常常中枢神经系统,一般源自肺部播散
隐球菌感染的宿主因素-----免疫缺陷

隐球菌为条件致病菌,主要是通过呼吸道吸入其病原体而发病

免疫功能正常人群吸入但是并未导致隐球菌感染,常表现为无症状携带
显性感染主要发生于免疫力低下的患者尤其是T 细胞功能缺陷患者

与隐球菌病有关的免疫能力低下的疾病逐渐增多,主要包括:
精神症状
脑疝 其它
6
3
2.56%
1.28%
基础疾病
基础疾病 例数 有效例数 %
结核
肾病 SLE 肝炎 DM 长期用激素 肝硬化 AIDS 矽肺
15
14 8 7 5 3 3 2 2 181
8.29%
7.73% 4.42% 3.87% 2.76% 1.66% 1.66% 1.1% 1.1%
未提及基础病
Vilchez RA, etal.Cryptococcosis in organ transplant recipients: an overview.Am J Transplant,2002,2:575-580.
肺隐球菌病-影像学

最常见征象:

单发或多发结节或肿块 气腔实变(主要见于免疫抑制患者) 空洞形成(好发于年轻成人和免疫抑制者)
CNS隐球菌病

脑膜炎:最为常见 脑膜脑炎 脑脓肿 脑或脊髓的肉芽肿
临床表现
症状 头痛 发热 恶心、呕吐 视物模糊 咳嗽 抽搐 昏迷 视物成双 神志异常 例数 208 166 163 23 15 14 12 10 6 234 有效病例 % 88.89% 70.94% 69.66% 9.82% 6.41% 5.98% 5.13% 4.27% 2.56%

艾滋病 组织器官移植 血液肿瘤 肉瘤样病 特发性CD4 + T 淋巴细胞减少症 高IgM 综合征等
李平,等.中国真菌学杂志. 2011;6(3):186-189
肺隐球菌病的临床特点



在非免疫损害宿主相当常见(与国 外文献不同) 症状表现有很大不定性(从无症状 到呼吸衰竭) 影像学上特别要注意与肿瘤和其他 感染相鉴别
隐球菌感染发病率高

欧洲及美国AIDS患者中发病率为5%~10%
非洲国家高达26.5%~45%

Brouwer AE ,Lancet.2004,363(9423):1764-7
隐球菌感染在成年患者、 HIV/AIDS患者中发生率更高
2005年-2007年南非儿童、成人隐球菌感 染监测结果
发病率(例/100 000患者)
在非HIV/AIDS的患者中,隐球菌感染住 院率呈上升趋势
非HIV/AIDS患者 HIV/AIDS患者 非HIV/AIDS患者住院率 HIV/AIDS患者住院率 患者人数(例)
时间(年)
Eleni Galanis, et al. Emerging Infectious Diseases .2010;16(2):251-256
有免疫受损的慢性病患者(如晚期恶性肿瘤、白
血病、长期接受大剂量激素、广谱抗生素及抗癌
药等治疗),吸入真菌后在肺内形成病灶,可经
血行播散至全身,易侵入中枢神经系统。
隐球菌主要累及CNS及肺部

肺部是隐球菌感染的首发部位 隐球菌感染多数是经呼吸道吸入隐球菌孢 子进入人体,肺是感染的首发部位 免疫功能正常患者多隐匿起病,病变多局 限于肺部,较少出现症状 通常临床症状轻微,甚至表现为无症状肺 部阴影,极易误诊
有报道,在加拿大等地区 正常人群及动物中频繁爆 发隐球菌病,造成了较高 的死亡率,并沿西北太平 洋地区传播到哥伦比亚和 美国
Fraser JA. Nature,2005,437:1360–1364.
隐球菌感染的发病机制
隐球菌感染多数是经呼吸道吸入隐球菌孢子进入
人体,肺是感染的首发部位。
病变多局限于肺部,较少出现症状。
死亡率
<1% 11-67% 80-90%
感染途径: 吸入空气中的孢子,此为主要途径;
吸入空气中的孢子
创伤性皮肤接种;
吃进带菌食物,经肠道播散全身引起感染
17
Kethireddy S, et al. Drug Metab Toxicol. 2007;3(4):573-81
隐球菌感染常常累及CNS:原因分析

其他征象:

肺门淋巴结增大(主要见于免疫抑制患者)
弥漫性网织小结节状或毛玻璃样阴影(见于 免疫抑制患者)
Lindell RM, et Radiology,2005,236:326-331.
578例肺隐球菌病患者肺部影像学病灶 类型
病灶类型 肿块、结节影 片状浸润影 弥漫混合病变 病例数(例) 434 108 34 构成比(%) 75.0 18.7 5.9
1. Kethireddy S, et al. Drug Metab Toxicol. 2007;3(4):573-81. 2. Bicanic T, et al. Br Med Bull. 2004;72:99-118. 3. 揭育胜等. 广东医学. 2008;29(6):888-891.
隐球菌感染具有爆发性
流行病学

隐球菌存在于土壤和鸽粪中 在隐球菌感染的传播环节中,鸽粪是新型隐球菌 临床感染的重要来源。



鸽子栖息多年的场所如旧房屋、塔楼等易于分离到此 菌,以后又发现酸碱度呈中性、干燥鸽粪有利于该菌 的生长。 此外,其他禽类如鸡、鹦鹉、云雀等的排泄物亦可分 离出隐球菌 土壤的病原菌则是鸽粪等鸟类排泄物污染所造成
肺隐球菌病的临床特点-症状表现有很大不 定性


免疫受损者多起病症状明显,病灶易播散, 除中枢神经系统外还可由血行至骨、皮肤及 其他部位,病程可急性进展,部分患者甚至 发生呼吸衰竭,予积极治疗后病死率仍高; 而免疫健全者常在体检或其他疾病随访中发 现肺部局限病灶,症状隐匿或缺乏特征,易 漏诊或误诊
临床检测及注意事项

隐球菌抗原实验: 脑脊液92%,血液75%,类风湿因子致假阳性 1:4或1:8提示感染。 结合临床解释 HIV-的病人治疗后抗原滴度反应疗效

涂片: 3-5ml,离心,染色

培养:
致病菌25℃和37℃均生长,2-5天,非致病 37℃不生长。 脑脊液83%,血8%
发病率(例/100 000患者)
隐球菌严重危害人类健康
隐球菌是一种严重危害人类健康的医源自文库真菌
主要引起中枢神经系统、肺和皮肤感染
目前,隐球菌感染的致病机制尚不清楚
隐球菌已是医学界关注的热点
隐球菌与隐球菌病专题国际
会议已召开7届
隐球菌相关的论文数量多,
质量高
《Sciene》《Nature》
《Cell》《NEJM》
全球学者称隐球菌为“正在
觉醒的巨人”
在我国,隐球菌感染以非HIV患者为主
新型隐球菌
国外
• 较早发现艾滋病的地区,隐球菌 的发病率约为5/10万 • 在AIDS患者中感染率高达30% 1,2
我国
• 隐脑发病以散发、非AIDS人群为 主,起病常隐匿, • 表现为慢性或亚急性过程,初起 症状多不明显,无特征性3
肺隐球菌病的临床表现

症状和体征

发热、咳嗽、以干咳为主或有少量痰液;可有胸痛和 气急;其它症状包括少量咯血、盗汗、乏力和体重减 轻。 根据患者免疫状态的不同,可形成两种表现。


无症状者:见于免疫机制健全者,组织学上表现为 肉芽肿病变

重症患者:显著气急和低氧血症,并常伴有基础疾 病和免疫抑制状态;X线显示弥散性病变;组织学 仅见少数炎症细胞,但可见有大量病原菌。
• 原因分析:吸入空气中的孢子为主要途径
• 为什么能在体内逃避免疫追杀的机理
隐球菌胞膜上的多糖成分可以诱导巨噬细胞凋亡 在巨噬细胞内包膜膨胀:酸溶解、氧化反应、吞噬作用 包膜酸性葡萄糖多聚糖直接抑制T细胞功能 吞噬小体外排,逃避免疫和扩散
• 易侵犯中枢神经系统的原因:
脑脊液中缺乏抗体; 脑脊液中缺乏补体激活系统; 脑脊液中的多巴胺有利于隐球菌生长
酵母菌对氟康唑和伏立康唑的敏感率(%) (20306株 中国 2001-2009)
100 90 80 97.6 98.5 91.3 92.4 92.4 83.1 68.7 81.8 82.2 96.3 99.2 氟康唑 伏立康唑
百 分 比 ( % )
70 60 50 40 30 20 10 0
白念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 新生隐球菌
肺隐球菌病的临床特点-症状表现有很大不 定性



有表现为肺部结节影,而无任何症状,体检发 现,有时误诊为肺TB或肺MT 有些有轻咳、痰血、发热、胸痛等 少数呈急性肺炎表现,有高热、气急、低氧 血症,可导致急性呼吸衰竭
Wei-Chou Chang etal Pulmonary Cryptococcosis :Comparison of Clinical and Radiographic Characteristics in Immunocompetent and Immunocompromised Patients Chest 2006;129;333-340
一般患者 140 120 100 80 60 40 20 0 成人患者 HIV/AIDS患者 20%
1985年-2010年中国数据库有关隐球菌 感染的综述汇总结果
120
发病率(%)
16%
15%
17%
47
19 1
10% 5% 0%
儿童患者
无基础疾病患者 HIV/AIDS患者
Meiring ST, et al. AIDS. 2012; Yuchong C, et al. Mycopathologia. 2012 Jun;173(5-6):329-35.
15.5
光滑念珠菌
克柔念珠菌
12236株 10802株
3019株 2654株
330株 272株
154株 130株
3202株 2887株
355株 297株
1.白念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌对两药的敏感率差异不明显 2.光滑念珠菌、克柔念珠菌、新型隐球菌对伏立康唑敏感
*氟康唑 2001-2009; 伏立康唑 2001-2008
其他
2
0.4
临床类型



无症状型:仅在X线检查时偶然发现。见于免疫机 制健全者。 慢性型:起病隐匿,症状类似肺结核,很少阳性 体征。 急性型:表现为急性肺炎,可迅速进展导致呼吸 衰竭,多见于AIDS和其他原因所致严重免疫抑制 患者。 播散型:肺炎伴肺外感染,除中枢神经系统外, 还可以播散至骨骼、皮肤、前列腺或其他部位, 在严重免疫抑制患者可以出现隐球菌血症
我国隐球菌感染主要致病菌为新型隐球菌
• 引起人类感染的隐球菌主要是新生隐球菌和格特隐球菌 • 我国CHIENET研究在脑脊液中新型隐球菌分离率高达71%,为主要致病菌
1% 3% 7% 18%
白念珠菌 热带念珠菌 光滑念珠菌
71%
其他 新型隐球菌
Data on file.
隐球菌直接镜检生物学特征
圆形或卵圆形,菌体直径2~ 15μm,革兰染色阳性 菌体外有宽厚荚膜,荚膜比菌体 大1~3倍,折光性强,一般不易 染色,常用墨汁负染色法可见圆 形的菌体,外绕一较宽阔的空白 带(荚膜) 菌体常有出芽,但无真、假菌丝
16


Kethireddy S, et al. Drug Metab Toxicol. 2007;3(4):573-81.
隐球菌致病特点:主要累及CNS及肺部
主要累及中枢神经系统及肺部 仅新型隐球菌及其变种具有致病性
CNS受累发病率
隐球菌病 侵袭性念珠菌病 侵袭性曲霉病 67-84% 3-64% 4-6%
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