13第十三章-不对称合成

羰基不对称加成——非螯合加成：
在无手性因素时，普通亲核试剂进攻羰基碳的 Re和Si面的几率相同，产物是一对外消旋体：
与手性碳相邻的羰基碳，由于手性碳的影响使 得Re面与Si面进攻能量存在差别，因此存在非 对映过量（de）
7:4
羰基不对称加成：非螯合加成
Cram（克拉姆）规则：
亲核进攻试剂主要通过位阻最小的一侧进攻
当存在特定金属时，它可与羰基氧及α-C上的 氧结合，这种螯合结构的形成导致亲核进攻试 剂只能通过相反的位置进攻羰基碳：
de>98%
螯合结构导致反应的立体选择性大大提高
手性辅助基团参与的羰基加成
螯合结构使得手性底物与小位阻试剂也能 实现高de值的手性合成
将无手性中心或手性中心不合适的底物引入手 性辅助基团，就能实现高产率的单一手性合成
由于双烯体或亲双烯体上难以存在手性基团， 因此控制不对称环合反应主要有两种方法：
通过在双烯体、亲双烯体上引入手性辅助基团
使用手性催化剂催化环合反应
12.5 不对称氢化与氧化
概述：
氢化反应可以将π键还原为单键而得到新的手 性中心，氧化则通过氧化π键而得到新的手性 中心。他们得到单一手性产物的前提是在手性 因素（如催化剂或试剂）存在下进行反应
e键稳定 含量90%
反应具有立体选择性
a键能量高 含量10%
立体专一性：
不同的立体异构体反应得到不同的单一产物的 反应称为立体专一性反应，如还原反应：
还原产物均为单一纯品，具有立体专一性
还原产物为外消旋体，不具有立体专一性
对映过剩(ee)与非对映过剩(de)：手性合成 效率的标准
对映选择的反应使用ee：
通过特定方式反应，也能生成单一手性产物
不对称合成的实现方法：
单一手性原料进行反应：
无手性化合物引入手性辅助基团进行不对称合 成，结束后再脱去，类似于保护：
保护
反应
解保护
手性试剂和手性催化剂进行的反应：
手性硼试剂的不对称硼氢化－氧化反应
(R,R)-DIPAMP：
手性配体络合的不对称催化还原反应
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手性分子合成的困难之处是得到单一手性
的纯物质，通过各种手段合成单一的手性
化合物是不对称合成的研究目的
不对称合成的研究内容：
Morrison与Mosher的定义：“底物分子中潜在 手性单元与反应物作用形成不等量立体异构体 的过程”称为不对称合成
制备手性化合物的方法：
第十三章 不对称合成简介
药物及特殊活性化合物 ——手性化合物的合成
13.1 不对称合成的含义
大多数外消旋化合物可直接使用，但药物、 酶和旋光性材料等只能使用单一手性化合 物，因为不同异构体通常有不同的生物活 性，如：
反应停： 外消旋体
有效药物
致畸作用
原因是体内的酶具有单一手性
异构体的性质差别：
辅助基团参与的过程可以是诱导过程，也可以 是控制过程
这些合成都需要消耗大量手性基团，使用普通 试剂，在手性催化剂条件下进行催化不对称反 应是理想的途径
手性催化下的羰基加成：
手性催化剂一般是手性配体的络合物
典型催化方式：
通过手性配体控制金属的配位点，可使金属剩余的 配位点呈现特殊的空间取向，从而导致产物的单一 立体结构
R，S
R(S)
S(R)
原料
原料
ห้องสมุดไป่ตู้产物
产物
无手性因素 的消旋反应
手性因素诱导 的不对称反应
12.3 实现不对称合成的方法
反应得到手性化合物并不难，问题是如何 得到单一手性产物：
没有手性因素存在时，可以得到两种手性产物 的混合，但无法分离
得到纯手性异构体的条件：存在手性因素
单一手性原料通过SN2等反应可得到单一手性产物 手性催化剂、手性试剂参与反应时，使得原料只能
通过手性原料、手性催化剂等进行合成获得单一或 某构型过量的手性产物
通过手性手段拆分对映异构体得单一手性化合物 我们主要关注如何合成手性产物
13.2 不对称合成的简单概念
立体选择性：
反应生成两种或以上的立体异构体产物，其中 仅某种异构体占优势的反应具有立体选择性
如下列还原反应：
据此可选择和改进配体的结构以提高选择性。
不对称羟醛反应：
与羰基加成相似，羟醛反应也可以通过手性底 物、手性辅助试剂、手性催化剂三个方面进行 不对称合成
影响因素与羰基加成类似，能影响烯醇盐结构 的因素都能影响产物结构
不对称环合反应：
环合反应中最重要的是Diels-Alder反应，该反 应遵循Woodward-Hoffmann规则，具有好的 区域和立体选择性
无手性得到一个手性中心
非对映选择的反应则使用de：
单手性增加一个手性中心
高ee或de值是检验反应立体选择性的指标
反应面：
基团按优先顺序为顺时针的为Re面，逆时针则 称为Si面，与R/S构型定义相同
Nu-
Nu-
通过定义Re与Si面可以确定不同的进攻方向：
不对称反应的过渡态
不对称合成反应的原因：手性因素造成过 渡态的能量不同
2001年，威廉·诺尔斯、野依良治因手性催化氢 化方面，巴里·夏普雷斯因手性催化氧化的贡献 而分享了诺贝尔化学奖
一、催化氢化：
最常使用的是C=C体系的还原，利用过渡金属 －双齿膦络合催化剂能获得手性中心：
研究比较多的是烯酰胺、取代丙烯酸和烯丙醇 的还原研究，因为它们的还原产物在具有重要 作用，如阿斯巴甜、L-多巴的催化还原制备
12.4 不对称碳碳键的合成
不对称反应可以按照合成的角度分为构建碳架的 FGA反应与保持碳架的FGI反应
FGA反应增加手性碳是其中最主要的一类反应， 可以按照形成碳架的反应分为：
羰基的不对称加成反应 羰基α-碳的不对称反应 不对称羟醛缩合反应和不对称环合反应
FGI反应则主要包括不对称氢化和不对称氧化
Cram模型的缺陷：
重叠构象，不符合真实分子结构 垂直进攻，位阻较大
Felkin-Anh（费尔金-安）模型：
修正了Cram模型，认为亲核试剂是从最小和 中等取代基之间的位置进攻
改进后，模型的预测准确性大为提高，且进攻 试剂体积越大，预测越准确，体积小则立体选 择性较差
羰基不对称加成——螯合加成：