13药物化学原理-定量构效关系
定量构效关系
（一）定量构效关系能对定量构效关系有个整体的认识：描述分子的三维结构与生理活性之间的关系，所应用的主要技术方法是“比较分子场方法（CoMFA）”定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。
这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。
发展历史定量构效关系是在传统构效关系的基础上，结合物理化学中常用的经验方程的数学方法出现的，其理论历史可以追溯到1868年提出的Crum-Brown方程，该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示，但是并未建立明确的函数模型。
最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的Hansch在1962年提出的Hansch方程。
Hansch方程脱胎于1935年英国物理化学家哈密顿提出的哈密顿方程以及改进的塔夫托方程。
哈密顿方程是一个计算取代苯甲酸解离常数的经验方程，这个方程将取代苯甲酸解离常数的对数值与取代基团的电性参数建立了线性关系，塔夫托方程是在哈密顿方程的基础上改进形成的计算脂肪族酯类化合物水解反应速率常数的经验方程，它将速率常数的对数与电性参数和立体参数建立了线性关系。
Hansch方程在形式上与哈密顿方程和塔夫托方程非常接近，以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量，随后，Hansch和日本访问学者藤田稔夫等人一道改进了Hansch方程的数学模型，引入了指示变量、抛物线模型和双线性模型等修正，使得方程的预测能力有所提高。
药物化学名词解释
药物化学名词解释- 1 - 上海医药工业研究院-考研复习提纲I) (药物化学名词解释1.药物化学:关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。
2.化学药物:一类既具有药物功效，同时又有确切化学结构的物质。
3.药物:对疾病具有预防、治疗和诊断作用，或用以调节机体生理功能的物质。
4.靶分子优化:确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合能力、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。
5.亲和力:配基和酶对受体结合的紧密程度。
6.活性:配基和酶或者受体产生的生化或者生理相应的能力。
7.选择性:配基识别所作用的靶分子，而不和其他靶分子产生相应作用的能力。
8.新化学实体(NCE):可能成为药物的化合物分子。
9.先导化合物:通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质，可进一步优化其结构获得供临床使用的药物。
10.先导化合物的优化:药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副作用小的新药，在发现先导化合物后就要对其进行合理的修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化。
11.候选药物:先导化合物经过修饰后得到的化合物，此类化合物活性、安全性、药代动力学性质、选择性等并不确定，需要经临床研究以确定其性质和修饰方案的化合物。
12.上市药物:指候选药物经过临床试验达到了监管机构的标准，并得到监管机构上市许可的药物。
13.高通量筛选(HTS)技术:是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行操作过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万的样品进行检测，并以相应的数据库支持整体运转的技术体系。
14.生物电子等排体:是指一组原子或原子团因外围电子数目相同或排列相似而产生相似或相反生物活性并具有相似物理化学性质的基团，常用于先导化合物优化时进行类似物变换;广义上的等排体，分子中没有相同的原子数、价电子数，只要有相似的性质相互替代时可产生相似的活性或相反的活性，都称为生物电子等排体。
药物的化学结构和药效的关系药物化学
总结词
计算机辅助药物设计利用计算机模拟 技术来预测和优化药物与靶点的相互 作用。
详细描述
这种方法通过建立药物与靶点相互作 用的数学模型，对大量化合物进行虚 拟筛选，快速找出具有潜在活性的化 合物。这大大缩短了新药研发的时间 和成本，提高了成功率。
先导化合物的优化
总结词
先导化合物优化是在找到具有初步活性的先 导化合物后，通过对其化学结构进行修饰和 优化，提高其药效、降低副作用的过程。
总结词
药物分子的极性影响其在体内的吸收、分布和代谢，从而影响药效。
详细描述
药物分子的极性与其化学结构密切相关，极性大小直接影响分 子在体内的溶解度和渗透性。一般来说，极性适中的药物分子 具有较好的水溶性和脂溶性，有利于其在体内的吸收和分布。 此外，药物的代谢过程也与其化学结构有关，某些结构特征可 以促进或抑制代谢酶的活性，从而影响药物的代谢速度和药效 持续时间。例如，某些药物分子中含有羟基或羧基等极性基团， 可以增加其在体内的溶解度和渗透性，从而提高药物的生物利 用度。
总结词
药物分子的电子分布影响其与靶点的相互作 用，从而影响药效。
详细描述
药物分子中的电子分布决定了其与靶点分子的相互作用方式， 如静电、共价键等。药物分子中的电子分布与其化学结构密切 相关，通过改变药物分子的电子分布，可以调整其与靶点的相 互作用，从而优化药效。例如，某些药物分子中的特定基团可 以通过电子转移与靶点分子形成共价键，从而提高药物的稳定 性。
氢键
总结词
氢键是一种相对较弱的相互作用力，但对药物与靶点的结合和药效的发挥具有重要影响。
详细描述
氢键的形成是由于药物分子中的氢原子与靶点分子中的电负性原子（如氧或氮）之间的 相互作用。这种相互作用虽然较弱，但能够使药物与靶点结合更加稳定，从而影响药物 的吸收、分布和代谢等过程。例如，某些药物通过与蛋白质的特定氨基酸残基形成氢键，
药物化学结构和药效的关系
例：
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2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
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下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
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(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
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(3)电性的影响:
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2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
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药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
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本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
13第十三章药物的构效关系与新药研究知识
(S)-(＋)-异丙肾上腺素
药物与受体间相互作用对药效的影响
3．构象对活性的影响
构象对药物分子与受体相互作用时的互补性影响很大，不同构象的药
物分子，生物活性有着较大差异。受体的作用部位一般有高度立体选择 性，受体只能与药物多种构象中的一种结合。只有被受体识别并与受体 结合的构象，才能产生特定的药理作用。
有机药物中多数为弱酸或弱碱性，在体内pH
7.4环境中可 部分解离，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH 决定，因此药物的酸碱性是影响药物活性的重要因素。
pKa的计算方法如下：
酸性药物： RCOOH + H2O 碱性药物： RNH2 + H2O
RCOORNH3+ +
+
H3O+ OH-
pKa=pH-log [RCOO ] [RCOOH]
相似之处，因此双酚A也有弱的雌激素作用，能引起女童早熟。
1.45nm
OH
1.45nm
OH H 3C C CH3
OH
HO
HO
HO
雌二醇
反式己烯雌酚
双酚A
药物与受体间相互作用对药效的影响
2．光学异构体对活性的影响
有些药物分子中存在一个或多个手性中心，就有光学异构体存
在,互为光学异构体的药物分子药理活性也有所不同
寻找新药或先导化合物的基本途径
3
通过观察药物的临床副作用或者老药新用及 Me－too结构改造 小剂量的阿司匹林用于治疗和预防脑血栓。
4
从药物代谢产物中寻找
Cl Cl N 酶 N N O 氯雷他定
地西泮→奥沙西泮 羟嗪→西替利嗪 氯雷他定→地氯雷他定
O
CH3
药物化学期末名词解释重点标注版
名词解释1.药物：人类用来预防、诊断、治疗疾病，或是为了调解身体功能，提高生活质量的一类化学品。
2.“药物化学”（Medicinal Chemistry）：连接化学与生命科学使其融合为一体的交叉学科。
发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞之间相互作用规律的综合性学科3.理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。
4.脂水分配系数P是药物在正辛醇中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即P＝CO /CW，5.美国FDA于1992年3月公布了一系列外消旋类药物的开发指导准则：开发药物是外消旋体时，必须对两种异构体进行研究并证明它们都无任何有害的毒副作用。
6.我国药品管理法规定：对手性药物必须研究光学纯异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究。
7.药物构象：由于碳碳单键的旋转或扭曲（键不断开）而引起的原子或基团在空间的不同排列形式称为构象。
8.药效构象：药物与受体作用时所采取的实际构象。
9.构象等效性：药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由于它们具有共同的药效构象。
10.药效团：相同药理作用的药物，其化学结构中的相同部分称为药效团，是药物分子与受体结合时产生药效作用时结构在空间的分布11.药动团：药物结构中决定药物的药代动力学性质且参与体内吸收、分布、代谢和排泄过程的基团称为药动团。
12.毒性基团：在病原体(微生物)或抗肿瘤化学治疗药物中，有相当一部分药效团具有毒性，即为毒性基团13.类药性；成为药物所表现出来的理化性质以及结构特征的综合反映。
14.成药性：使药物免受机体对药物分子的物理和化学处置，使有效浓度的药物达到靶组织处。
15.先导化合物：是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。
16.生物电子等排体：有相似的性质、相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活性，都称为生物电子等排体。
药物设计的基本原理和方法
所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于10倍），否则得不到足够的信息；
2 所设计化合物的物理化学性质差异要大
Hansch方法的一般操作过程
*
Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
分子对接法（Docking）
通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物
*
二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚
以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律
是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
A＝f（C）
生物活性
化合物的结构特征
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
*
20世纪 60年代 定量构效关系: 并根据信息进一步 结构参数 找出结构与活性间的
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW
P值一般较大，常用IogP表示
当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
logP的测定:
*
(完整版)药物化学整理
药物化学整理一、名词解释1、药物化学：是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。
It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships.2、构效关系（SAR）：研究药物的化学结构和生物活性之间的关系。
SAR ：Study on the relationship between structure and activity of medicine.3、先导化合物：是指具有某种生物活性的化学结构，由于其活性不强，选择性低，吸收性差，或毒性较大等缺点，不能直接药用。
但作为新的结构类型和线索物质，对先导物进行结构变换和修饰，可得到具有优良药理作用的药物．The lead compound is a prototype compound that has the desired biological or pharmacological activity, but may have many other undesirable characteristics, for example, high toxicity, other biological activities, insolubility, or metabolism problems.4、NCE：第一次用作药物的化学实体。
5、组合化学：是指在某一时间合成大量的化合物，并进行生物活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行分离、鉴定、以进一步开发。
药物化学问答题部分及答案
1．合理药物设计：依据生物化学、分子生物学、酶学等生命科学的研究成果，针对这些基础学科所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物作用靶位，再参考其内源性的配体或天然底物的化学结构特征设计药物分子，以发现选择性作用于靶位的新药，这些药物往往具有活性强，作用专一且副作用低等特点。
2．定量构效关系（QSAR ）是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。
3．药典是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供销使用的依据，具有法律的约束力。
1．局部麻醉药普鲁卡因是怎样发现的？它给我们什么启示？1855年尼曼(Niemann)从古柯树叶中首次提取出可卡因。
1884年首先用于临床，具有成瘾性及其他一些毒副作用，简化结构，寻找更好的局部麻醉药。
结果发现苯甲酸酯结构对局部麻醉作用有关键作用 。
确定了苯甲酸酯的局部麻醉作用后，便对可卡因母核爱康宁结构进行改造和简化。
发现爱康宁双环结构并非局部麻醉作用所必须结构 。
对苯甲酸酯类化合物进行了大量研究 ，发现了普鲁卡因。
启示：以天然化合物结构出发设计和发现新药。
2．列举几种常用的全身静脉麻醉药。
依托咪酯、丙泊酚、氯胺酮、羟丁酸钠、丙泮尼地 3．按化学结构分类，局麻药分为哪几类？各有哪些主要代表药物？芳酸酯类（普鲁卡因）、酰胺类（利多卡因）、氨基酮类（达克罗宁）、 氨基醚类（奎尼卡因）、 氨基甲酸酯类（地哌冬、庚卡因） 4．简述局麻药的构效关系。
局部麻醉药的结构可以概括出此类药物的基本骨架由三部分构成：亲脂性部分(Ⅰ): a.芳烃、芳杂环、苯环的作用较强;b.苯环上引入给电子的氨基、羟基、烷氧基时,局麻作用增强,而吸电子取代基则作用减弱;c.氨基处于羰基的对位最好,苯环上若再有其它取代基如氯、羟基、烷氧基时,由于位阻作用而延缓了酯的水解,因此,活性增强,作用时间延长氨基上代以烷基可以增强活性,但毒性要增加。
定量构效关系最终版
三维定量构效关系方法(3D_QSAR)
随着构效关系理论和统计方法的进一步发展,20 世纪80 年 代, 三维结构信息被陆续引入到定量构效关系研究中, 即 3D_QSAR.与2D_QSAR 比较,3D_QSAR 方法在物理化学上的意 义更为明确, 能间接反映药物分子和靶点之间的非键相互作 用特征。
比较分子力场分析
结语与展望
在药物分子设计领域，针对三维QSAR存在的局限 性，科研工作者又陆续提出了四维、五维定量构效 关系，以提高模型的准确性。短短40年时间里， 随着计算技术和分子生物学、分子药理学的快速发 展，定量构效关系已从经典的二维定量构效关系发 展到具有直观性的三维定量构效关系，再到可以模 拟化合物分子全部构象的四维定量构效关系，直至 可以模拟诱导契合的五维定量构效关系，使人们对 药物配体-受体的结合过程有了更深入的认识，这 对于药物分子设计和先导化合物改造有十分重要的 意义。
Free-Wilson法
式中生物效应是指在回归分析中应用 的引起一定生物效应 所需药剂物质的 量浓度的负对数，即生物效应=lg(1/c)。
分子连接性指数法
分子连接性指数法(Molecular connective index ,MCI)是由Kier 和Hall 提出的.它是根据分子中 各个骨架原子排列或相连接的方式来描述分子的 结构性质.MCI 是一种拓扑学参数, 有零阶项(0Xv )、 一阶项(1Xv)、二阶项(2Xv)等等 , 可以根据分子的 结构式和原子的点价 (δ)计算得到 , 与有机物的毒 性数据有较好的相关性.MCI 能较强地反映分子的 立体结构, 但反映分子电子结构的能力较弱, 因此 缺乏明确的物理意义, 但由于其具有方便、简单且 不依赖于实验等优点, 近年来得到广泛应用和发展。
药物化学名词解释
药化名词解释软药:有治疗效果的药物，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。
合理药物设计:在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构。
前药:将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。
生物电子等排体:是指外层电子数目相等或排列相似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的一组原子或基团。
H2 受体拮抗剂:拮抗胃壁细胞里存在促胃酸分泌的组胺H 2 受体的要用于治疗活动性十二指肠溃疡和预防溃疡复发的药物。
抗生素;是指用于药物的一些微生物的代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。
多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病，某些抗生素还具有抗肿瘤、免疫抑制和刺激植物生长作用。
质子泵抑制剂:质子泵即H /K -ATP 酶，该酶存在于胃壁细胞表面。
该酶是产生胃酸的最后一步，抑制该酶可抑制胃酸的分泌，质子泵抑制剂是指对H /K -ATP 酶起抑制作用的药物，用作抗胃溃疡。
抗代谢学说（代谢拮抗）:与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
先导化合物:指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种定量构效关系:一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。
药物化学名词解释重点
药物化学名词解释重点1.药物(drug)：药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能，提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。
2.药物化学(medicinal chemistry)：药物化学是一门发现与发明新药、研究化学药物的合成、阐明药物的化学性质、研究药物分子与机体细胞(生物大分子) 之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科以及极具朝气的朝阳学科。
3.国际非专有药名(international non-proprietary names for pharmaceutical substance ， INN )：是新药开发者在新药研究时向世界卫生组织( WHO )申请，由世界卫生组织批准的药物的正式名称并推荐使用。
该名称不能取得任何知识产权的保护，任何该产品的生产者都可使用，也是文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成分的名称。
在复方制剂中只能用它作为复方组分的名称。
目前， INN 名称已被世界各国采用。
4.结构特异性药物(structurally specific drug)：其生物活性与药物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物中可找出共同的化学结构部分，称为药效团pharmacophore)。
5.药动学时相(pharmacokinetic phase)：药物在体内的吸收、分布、代谢和消除过程。
6.药效学时相(pharmcodynamic phase )：药物与受体在分子水平上的相互作用过程，进而触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。
7.脂水分布系数(lipo-hydro partition coefficient )：化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的比值，通常用 lg P 表示，用于表示药物脂溶性和水溶性的相对大小。
8.先导化合物(lead pound)：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。
药物效应的量效关系和构效关系临床药理学精品课件
与受体结合后具有更好的选择性、 亲和力和调节效化合物。此外，构效关系也能用 于改进药代动力学的性质。
此外，还可利用X-光结晶学或磁共 振(NMR)光谱法初始测定原子分辨 配基，以帮助受体结构和药物受体 复合物的鉴定。当整个受体结构还 不清楚的情况时，结合药物的构象 常能提供受体结合部位的镜象。
药物效应的量效关系和构效关系
药物效应的强弱与其剂量或浓度大小 成一定关系，简称量效关系 (dose-effect relationship)。剂量-反应 曲线或量效曲线通常以药物的效应为 纵坐标，药物的浓度为横坐标，通过 作图来表示。
在量效关系中效应有两类表达法，一类是 “量反应”，即在个体上反映的效应强度
化学结构非常近似的药物能与同一 受体或酶结合，引起相似（拟似药） 或相反的作用（拮抗药）。例如卡 巴胆碱、毒蕈碱与丙胺太林（普鲁 本辛）的化学结构很相似，但前两 药具有拟胆碱作用，而后一药却为 抗胆碱药。
构效关系的研究常可导致有效治疗 药物的合成，因为分子构型的变化 可改变药物的作用，由此可能合成 一个治疗作用较强的，而副作用较 小的同类药物。
受体拮抗剂长期应用会引起上调或增效一旦停用拮抗剂则低浓度的激动剂也会产生过强反应所以临床上长期应用拮抗剂时应密切监护根据受体调节变化来调整用药剂量决定是否须递减剂量逐步停药如何配伍或改用其它药受体拮抗剂长期应用会引起上调或增效一旦停用拮抗剂则低浓度的激动剂也会产生过强反应所以临床上长期应用拮抗剂时应密切监护根据受体调节变化来调整用药剂量决定是否须递减剂量逐步停药如何配伍或改用其它药某些药物的成瘾性可能与激动受体有关例如吗啡类镇痛药的作用与激动阿片受体有关而阿片受体可分为k等亚型其中受体被激动后有镇痛作用并与成瘾性有关这样可选用部分激动剂喷他佐辛其成瘾性很小并以此理论合成了一些成瘾性更小的新镇痛药
药学综合考研之药物化学构效关系总结
药学综合考研之药物化学构效关系总结一、概述药物化学构效关系，即药物化学结构与生物活性之间的关系，是药学领域的重要研究方向之一。
在药学综合考研中，药物化学构效关系的学习和理解对于理解药物作用机制、药物设计与优化、新药研发等方面具有至关重要的意义。
药物化学构效关系研究主要关注药物分子结构与其生物活性之间的相互影响和关联。
通过系统研究药物化学结构的变化如何影响其生物活性，我们可以更好地理解药物作用的本质，为新药的设计和研发提供理论基础和实践指导。
药物化学构效关系不仅涉及到化学结构的知识，还需要深入理解生物学、生理学、病理学等领域的知识，是一个多学科交叉的领域。
随着现代科学技术的发展，尤其是计算机技术和生物技术的不断进步，药物化学构效关系的研究方法也在不断发展和完善。
从传统的合成、提取、筛选等实验方法，到现代的计算机模拟、大数据分析等高科技手段，药物化学构效关系的研究正在逐步深入。
对药物化学构效关系的考研复习者来说，不仅需要掌握基础的理论知识，还需要具备跨学科的综合能力，以适应这个领域的研究和发展。
药物化学构效关系是药学研究的重要基础，对于指导新药设计、优化药物作用机制等方面具有重要意义。
本文旨在对药学综合考研中的药物化学构效关系进行总结，以期为考研学生提供系统的学习资料和复习指导。
1. 简述药物化学构效关系的重要性。
药物化学构效关系，作为药物设计与研发领域中的核心原理，具有极其重要的地位。
其重要性主要体现在以下几个方面：药物化学构效关系是药物研发的基础。
药物的疗效与其化学结构之间有着密切的联系，通过对药物分子结构的深入研究，可以预测和优化药物的生物活性，从而有针对性地设计合成新药物。
构效关系研究有助于提高药物研发的效率。
随着现代医药产业的飞速发展，药物研发已经进入了一个竞争激烈的时代，如何快速、高效地发现和优化具有优良药效的药物成为了一个重要的挑战。
而药物化学构效关系的研究，可以指导科研人员快速筛选出具有潜力的药物分子，从而大大提高药物研发的效率。
药物化学药物的化学结构与药效的关系
CH3
利多卡因
达克罗宁
普鲁卡因
H N
H
δ
CO
Oδ
CH2CH2
C 2H 5 H
N
C 2H5
V
V
V
D
E
O
C 2H5
N O
CO O
CH2CH2
N C 2H5
无局麻作用
O
O
N .HCl
H2N
普鲁卡因的局麻作用似与分子极化有平行关系:
◆供e基甲氧基、乙氧基、二甲氨基取代-NH2, ED50减小 ◆吸e基硝基取代-NH2，ED50增大 ◆在苯环和碳基间嵌入乙撑基, 共轭效应被阻, ED50增大 ◆在苯环和碳基间嵌入乙烯基, 共轭效应不变, ED50不变
N-甲 酰 溶 肉 瘤 素
H
ClCH2CH2
N
Np O
C lC H 2C H 2
N
HO
尿嘧啶氮芥
ClCH2CH2
O
环磷酰胺
二、结构改造
结构变化带来新的物理性质，也改 变了分子化学反应性，可导致药物在细 胞与组织中分布的改变，进而改变对酶 及受体作用部位的结合，改变对这些部 位的反应速率及排泄方式。
四价
=C= =N+= =P+= =As+= =Sb+=
环 内 等 价 -CH =CH - -S- -O - -NH -
a. 一 价 原 子 或 基 团 的 取 代
H2N
S O2NHCONHC4H9 丁 磺 酰 脲
H3C
S O2NHCONHC4H9 甲 磺 丁 脲
氯磺丁脲
Cl
S O2NHCONHC4H9
延长半衰期
减低毒性
b. 二 价 原 子 或 基 团 的 交 换
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Hansch分析方法
Hansch和藤田认识到了两个因素影响药物活性 I. 亲脂性（药代动力学） II.电性（药物与靶标作用的药效学） 发现药物活性与亲脂性之间有抛物线函数关系， 采用线性多重回归分析，推论和扩展出以下方程 ，即Hansch方程：lg1/C=-kπ2+kπ'+ρσ+k'' lg1/C=-k[lgP]2+k[lgP]'+ρσ+k'' C：生物活性测试的药剂浓度（比如IC50，LD50） ，k、k'、k''、ρ是用统计方法曲线拟合得到的回 novo方法
Free和Wilson报道的一种数学方法，用以评价取代基加和 效应，并定量估计它们的大小，是一种在给定的结构框架 内取代基的优化方法。 假设条件：在分子的任何位置引入某特定的取代基，无论 分子中是否存在其它基团，对活性影响是不变的。
BA aiXi
Hansch的贡献
Hansch的贡献
定量构效关系发展历程
用于研究物化性质与生物活性关系相关性的方法
在已经定义和测定了取代基的各种物化参数（描 述符），如何利用这些参数进行先导物的优化呢 ？ I. 合成一些（通常较多化合物）与先导物相关的化 合物， II.测试活性，得到活性数据 III.然后用不同的数学方法处理这些数据，形成两者 之间的关系（数学方程）。
Hansch分析方法
Hansch分析方法 后来认识到对活性作用的其它物化参数，比如立 体参数、形状参数等等，在Hansch 方程中加入了 Es,及其它一些描述形状、大小或拓扑学的参数,将 这些参数用线性多重回归分析，确定因变量（活 性剂量）对线性组合的自变量（描述符）的最小 二乘拟合，得出以下方程： lg1/C= -aπ2+bπ'+ρσ+cEs+dS+e Hansch 分析是用线性自由能方法进行同源物的药 物设计，方程中包含有各种物化参数的不同组合 ，统计学方法确保选出最佳组合，并进行统计学 的显著性差异检查得出关系方程。以此方程进行 未知物活性的预测。是一种超热力学方法。
Free和Wilson方法或de novo方法
BA aiXi
BA是生物活性值，Xi为第i个取代基，当该取代 基存在时，赋值为1，不存在，赋值为0。ai是第i 个取代基对生物活性的贡献，u为母体骨架的平均 活性。这些线性方程用最小二乘求解ai和u。 武田和Ban 等对其进行了修正，其一：生物活性 用A/A0表示，A和A0分别代表取代和没有取代的 化合物的活性强度，ai是第i个取代基对H活性贡 献的lg值。用这种方法推导的取代基常数可与其 他加和性自由能参数进行比较。其二：u成为该系 列的母体化合物的理论预测值。
Free-Willson方程
Free-Willson方法示例
Free-Willson方法示例
Free-Willson方法示例
回归分析和检验
Free-Willson方法示例
Free-Willson方法示例-图形分析
置信区间
Free-Willson方法示例-图形分析
其它早期的定量分析方法 增量因子：早期QSAR研究中，对合成的大量皮 质激素进行回顾性分析，发现引入的卤素、羟基 、烷基等等基团定量地影响活性，每个取代基的 影响赋值，称为增量因子，作为预测用。 TOPLISS法 Craig作图法 聚类分析法 这些早期的分析方法已经被整合进3-D QSAR或 被其所代替。
Hansch分析方法 Hansch方法使用了一些假定条件：忽略受体的构 象变化，没有代谢物和其它物质的干扰，与受体 靶标作用的有关物化参数（线性自由能参数）具 有加和性，活性-参数关系呈理想的抛物线或线性 关系，相关性之间存在因果关系。 优点： 1. 应用描述符可将有机化学模型搜集来的数据用于 预测复杂体系中的生物活性； 2. 活性预测是定量的，并具有统计学的可信度； 3. 方法简单易行，费用低 4. 经分析得到的结论具有一定延展性，可扩展到未 包含的取代基上。
Hansch分析方法
不足： 1. 所归类的化合物必须具有量化的取代基参数 2. 保障生成的方程可信，所归类化合物要足够量多 3. 使用统计学和计算机技术 4. 小分子作用模型必须确切，如有缺陷，所得方程的偏差大 5. 有机化学反应中体现的物化参数的确切性不代表生物体系 里作用的一致性，难以肯定哪些原子或基团参与了药物和 靶标的作用 6. 有机化学里确定的参数是在酸性或碱性条件下测定的，全 质子化的，生物体系里，药物分子是部分质子化的。 7. 外推过程中，由于以上原因的存在，常常给出错误预测， 与其它经验性关系相同。 8. 是一种优化先导物的方法，不能用于发现先导物。
药物化学原理
分子结构的多样性 分子结构的相似性 先导物发现：药物筛选 先导物优化：构效关系研究 分子结构的互补性 分子结构的宏观和微观特性
构效关系--定量构效关系QSAR
定量构效关系
1868年Crum-Brown曾预言，可用数学方法来表 达结构和活性的关系，现在从Hansch研究特定取 代基的变化对活性的定量影响，开拓了定量构效 关系的研究领域。 1893年Richet首先报道了物化参数与药理效应具 有相关性，他观察到一组化合物的麻醉作用与其 水溶解度呈反比关系。 Overton和Meyer观察到非离解性化合物的麻醉作 用于化合物在油水中的分配呈相关性。 Ferguson认为简单的热力学原理适用于药物的活 性，是药物在外相或细胞外液中的相对饱和度决 定麻醉作用的参数。
定量构效关系 Hansch1951年观察到苯氧乙酸类衍生物对植物生 长活性与其邻位的电子密度呈相关性，电子密度 低，生物活性高。开始他们试图用Hammett的σ 常数定量这种相关性，但没成功。 Hansch 改变观念，认为药物的作用分成两个过程 ：第一步，从给药处到达机体的作用部位（药代 动力学），第二步，是药物与特定位点的相互作 用（药效学，受体假说）。 Hansch 提出了以正辛醇-水系统的膜亲脂性假说 和度量尺度，成为Hammett的σ常数外的一个可 测量物化参数，接着又提出了立体参数。
3D-QSAR 基于计算机的药物与受体结合的QSAR分析法 用以研究一些多样性的分子结构与特定靶标的生 理功能之间的相互关系。 方法：选择一组具有特定活性的分子，按照某些 预定的取向规则将这些分子叠合，在包括这组分 子的受体空间中，计算每个分子在空间上所依据 的参数，推导出每个分子的空间参数与各自的生 物活性的相关性，建立自洽性和有预测性的函数 。已经开发了很多种计算机方法。