心肌缺血预适应保护机制的研究进展

心肌缺血预适应保护机制的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）作者：杨淑艳钟秀宏张以忠郑中华赵丽微【关键词】心肌；缺血预适应；保护机制心肌遭受一次或几次反复的短暂缺血再灌注后,表达出一种对随后而来的长时间缺血损伤抵抗能力的增强,称为缺血预适应(IPC)。

主要表现能缩小心肌梗死的面积,改善心肌收缩力,保护冠状动脉内皮和心肌细胞的超微结构,降低心律失常的发生率,更快地使心肌从再灌注中恢复心肌顿抑等。

早期保护产生在预缺血后3 h内,延迟保护产生在预缺血后24～72 h之间。

心肌IPC的保护机制目前尚未完全阐明，研究资料主要可分为特异性和非特异性受体依赖型的保护机制。

本文就目前IPC的保护机制研究现状综述如下。

1 特异性受体依赖型的保护机制1.1 腺苷受体腺苷受体有A1、A2、A3三种。

其中A1、A3与IPC关系密切,但二者介导的保护机制及通路不尽相同。

A1受体主要通过激活磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide3kinase,PI3 K)A Kt Bcl2通路来介导IPC,而A3受体则是通过激活cAMP反应蛋白(CREB)Bcl2和A Kt Bcl2通路来介导IPC〔1〕。

用腺苷或腺苷激动剂激动腺苷受体，可增加心肌对缺血损伤的耐受性。

阻滞腺苷的A1、A3受体，几乎可完全消除ICP保护作用〔2〕。

腺苷受体介导IPC与蛋白激酶C(PKC)及诱生型一氧化氮合酶（iNOS）的激活有关。

1.2 缓激肽受体缓激肽受体有B1、B2 两种,主要B2受体参与介导IPC保护效应。

缓激肽预处理的兔心与对照组相比冠状动脉血流及左室舒张末压均有明显改善,给予HDE140 (选择性B2 受体阻滞剂)，可取消其触发的心肌保护作用〔3〕。

缓激肽输入冠脉后，可以减轻狗缺血后心律失常的严重程度，它可被一氧化氮合酶抑制剂所抑制，提示缓激肽可能是通过NO释放而参与对心肌保护作用。

1.3 阿片受体有κ、δ、μ三种。

多数支持κ、δ受体参与介导IPC。

δ受体分δ1与δ2，其中δ1 受体起关键作用。

Peart等〔4〕用κ受体激动剂U50488H、ICI204448 、BRL53527 分别预处理大鼠，能显著减少经历缺血再灌注导致的心肌梗死面积。

应用阿片受体阻滞剂纳络酮可阻断保护效应。

证实阿片受体参与了IPC的心肌保护作用。

阿片受体参与IPC 的机制可能与p38MAPK、PKC、热休克蛋白（HSP）、核因子κB、环氧合酶2、线粒体ATP 敏感性KATP 通道(mito KATP)的激活有关〔5〕。

1.4 α1 肾上腺素受体在短暂缺血前后应用选择性α1 肾上腺素受体阻滞剂可消除IPC;选择性α1肾上腺素受体激动剂能产生与IPC 相同的保护作用,提示α1肾上腺素受体在IPC中可能起一定作用。

去甲肾上腺素(NA)实验〔6〕证实,缺血期α1 肾上腺素受体上调,NA 水平升高,可能参与IPC的保护机制。

具体机制不祥。

1.5 降钙素基因相关肽受体降钙素基因相关肽受体主要为CGRP1和CGRP2受体。

Zhou 等〔7〕报道应用外源性CGRP或用辣椒素预处理刺激内源性CGRP 的释放可产生预适应样保护作用,且这种作用可被特异性受体阻断剂CGRP8～37和CGRP抗体所阻断。

Peng等〔8〕报道单磷脂A诱导IPC的同时αCGRP mRNA的表达升高,这种效应可被L NAME(NOS阻滞剂)完全取消。

说明单磷脂A诱导的IPC保护作用与通过NO途径引起CGRP合成和释放有关，且这种作用是通过αCGRP介导的，NO可能在CGRP的上游起作用。

1.6 其他血管紧张素Ⅱ受体、内皮素1受体、M2受体等也参与IPC的保护作用，其机制不详。

2 非特异性受体依赖型的保护机制2.1 ATP敏感性钾通道(KATP)KATP通道被认为是预适应反应中的重要因子。

KATP通道开放剂可模拟IPC的心肌保护。

KATP通道阻滞剂可取消IPC的心肌保护。

腺苷及其A1受体激动剂、阿片肽及PKC激动剂所产生的预适应保护作用均可被KATP通道阻滞剂所阻断。

NO、单磷脂A 诱导的IPC 也能被KATP通道阻滞剂取消。

热应激诱导的心脏保护作用也与KATP通道激活有关。

KATP通道不仅存在于心肌细胞膜上，而且还存在于细胞内各种细胞器膜上如线粒体膜、肌质网。

mito KATP 由Kir6.1、Kir6.2和硫脲类受体SUR2等亚单位组成〔9〕。

实验证实，IPC使Ca2+内流,引起mitoKATP 通道开放,释放活性氧簇(ROS)，使NO生成增多,触发链式激酶反应,再反馈作用于mitoKATP,使其长时间保持开放状态〔10〕,导致线粒体内膜通透性转运孔的开放，促使Ca2+排出线粒体。

Sasaki等〔11〕发现,在开放细胞膜KATP时阻断mito KATP,能阻断IPC心肌保护作用。

说明mito KATP在IPC 中作用更为重要。

2.2 一氧化氮合酶（NOS）NOS有神经型（nNOS）、内皮型（eNOS）和诱生型（iNOS）。

在IPC中，主要涉及eNOS 和iNOS。

IPC的早期主要是Ca2+依赖型的eNOS 活性增强，合成NO而驱动IPC的早期保护作用；晚期主要是非Ca2+依赖型的iNOS的诱导、激活。

产生NO驱动IPC的晚期保护作用〔12〕。

实验发现缺血24 h后，心肌组织内iNOS的表达增强〔13〕。

在IPC前使用抗氧化剂，PKC 抑制剂及酪氨酸抑制剂，24 h后iNOS 表达受到抑制，提示iNOS的触发涉及到NO参与信号传导途径、自由基和PKC。

IPC 24 h后早期使用iNOS 阻滞剂可使COX2明显减少且心肌保护作用减弱,但用COX2阻滞剂并不影响iNOS的活性〔14〕。

说明COX2在iNOS下游起作用。

Xuan等〔15〕研究表明，心肌经短暂的缺血再灌注后，NO的生物合成增加。

NO可以直接作用于心肌细胞、调节血管平滑肌张力和保护血管内皮而发挥心肌保护作用。

2.3 热休克蛋白（HSP）HSP分为四个主要家族：HSP90 家族、HSP70家族、HSP60 家族和小分子HSP 家族。

HSP作为一种分子伴侣，可以协助新生蛋白质转位，保护重要的结构蛋白质，维持正常蛋白质的构象，保持线粒体的功能，减少缺血心肌细胞凋亡。

IPC后24 h心肌细胞组织HSP70表达增高。

转染HSP70基因能减轻心肌缺血再灌注损伤。

用二氮嗪(mito KATP开放剂)处理鼠心,在开放mito KATP 的同时，HSP27活性明显增强,两者共同起心肌保护作用〔16〕。

HSPs的IPC 诱导作用能被PKC的阻滞剂阻滞,提示PKC通过HSPs增殖而调节心脏保护作用。

2.4 锰超氧化物歧化酶（Mn SOD）Mn SOD 具有抗氧化作用可以保护心肌。

在犬心，IPC 后线粒体中Mn SOD 的活性增高,在时程上与IPC 的双相保护作用一致。

又实验显示，在缺血再灌注过程中,Mn SOD 从线粒体大量释放入胞浆导致胞浆中Mn SOD 增多,是缺血再灌注造成心肌损伤的一个关键因素,而IPC 可以明显减少缺血再灌注过程中线粒体Mn SOD的释放量,使Mn SOD 在线粒体中数量多且活性强,从而起到心肌保护作用〔17〕。

2.5 环氧合酶2（COX2）Shinmura等〔18〕发现缺血预处理后24 h,COX2表达增加,此时给予COX2阻滞剂可阻断延迟相IPC的心脏保护作用。

应用PKC、PTK、NFκB及NOS阻滞剂,则阻断COX2的升高。

Shinmura 等〔19〕在清醒兔心脏IPC后24 h，COX2蛋白表达水平上调，心肌组织中PGE2、6keto PGF1α和6keto PGF2α含量也增加，用COX2选择性抑制剂可消除前列腺素的增加，阻断IPC延迟相的心肌保护作用，并提示PGE2和PGI2是这种COX2依赖性保护作用的效应物。

COX2在IPC中通过与iNOS 协同发挥保护作用。

2.6 其他许多实验发现IPC过程中肿瘤坏死因子2α(TNF2α)、IL1、IL6、细胞间黏附分子1(ICAM1) 等呈动态变化,但机制不清。

总之，IPC的保护机制目前尚未完全阐明，但其过程很复杂，涉及许多因素参与，且各因素并非孤立存在，它们之间存在交叉、错综复杂的联系。

例如：PKC可以由ROS途径激活，也可以由PI3和eNOS 途径激活，IPC的保护作用可能通过多种机制参与，详细确切的机制有待于进一步研究。

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