托烷说明

演讲说明

各位专家、各位老师，大家好！我是XXXX药业有限公司的XXX，负责XXXXXX。今天非常有幸能与大家一起来探讨关于高效、低毒的止吐药物——（盐酸托烷司琼）的一些相关问题。

我们今天召开这个会的目的是什么呢？或者换句话说，我们为什么要研制、生产并销售盐酸托烷司琼呢？相信在座的各位专家和老师对盐酸托烷司琼，或者说欧必亭，都是有一定了解的。在这里呢，让我再班门弄斧地，和大家一起简要地回顾一下止吐药的研究背景。首先是止吐的必要性（动画），其次，介绍一下止吐药的发展史（动画）。

（点开止吐的必要性）⏹按2001年全国普查人口为基数测算，我国每年恶性肿瘤患者约有160万人，每年为此而接受放疗、化疗的患者数约100多万人。放疗和化疗是癌症患者的重要治疗手段，但其导致的毒副反应——恶心、呕吐可造成体液失衡、电解质紊乱、营养不良、代谢性碱中毒及病人痛苦、生活质量下降，患者恐惧甚至拒绝治疗

其次是⏹手术后的恶心呕吐英文简称（PONV）是麻醉和外科手术后的最常见并发症，一直困扰临床。人们也一直在寻求防治PONV的有效方法

由此可见，止吐药并不仅仅是一种辅助治疗的药物，我们可以说，在临床的症状控制方面，它应该属于一种必需的药物，或者说就是肿瘤治疗必不可少的药物。

接下来我们再看看恶心、呕吐对机体的影响有如下几点：（每点一下都有一个动画）

▪病人痛苦，生活质量下降

▪导致水、电解质紊乱

▪酸碱失衡

▪营养不良

▪造成拒绝或恐惧化疗、放疗

▪术中呕吐易导致呼吸道堵塞引起病人生命危险

那么让我们从呕吐的机制方面来分析引起呕吐发生的一些原因。

呕吐相关神经递质受体有（每点一下都有一个动画）

▪多巴胺受体

▪组胺受体

▪乙酰胆碱受体

▪5-羟色胺受体（5-HT3受体）

中枢或者周围神经系统产生的神经递质通过作用于这四类受体而引发相应的信号传导，从而引起患者呕吐的发生。目前较常用的止吐药就是针对以上这些受体，通过阻断神经递质的传导而止吐。临床上用得较多的是多巴胺受体拮抗剂和5-羟色胺受体（5-HT3受体）拮抗剂。

诱发呕吐的常见原因有

1、胃肠道疾病、内耳眩晕症、晕动症、妊娠反应外科手术后等（动画）

2、放疗、化疗（动画）

其中一个诱因就是手术引起的呕吐（点开外科手术）

⏹术后恶心、呕吐约占麻醉苏醒恢复期总并发症中的42％

⏹而引起术后呕吐的主要因素有麻醉因素和手术因素两种

各种不同手术后恶心、呕吐的发生率中，妇科手术的发生率最高，为42%，其次为腹部手术和骨科手术。

在手术中，引起恶心、呕吐的麻醉因素为：

⏹全身麻醉（全麻）期间的麻醉维持药物异氟醚、地氟醚或安氟醚、七氟醚（Sevoflorane）对呕吐中枢有一定的刺激导致恶心、呕吐

⏹常用静脉镇痛药物、阿片类的药物芬太尼、苏芬太尼、阿芬太尼、雷咪芬太尼、吗啡、哌替啶对大脑最后区，化学受体敏感区（CTZ）的阿片受体作用，会引起最后区性恶心、呕吐

⏹其他类静脉镇痛药物，氯胺酮、曲马多（Tramadol）对边缘系统的刺激，而引起高级中枢性的恶心、呕吐

手术因素引起恶心、呕吐的多为：

⏹疼痛和内脏牵拉反射，胃肠道机械感受器受刺激，刺激肠嗜铬细胞释放5-HT，直接作用于5-HT3受体；

⏹体位改变导致前庭系统的刺激；

⏹低血压、缺氧、呼吸循环不稳定，导致的缺氧和低血压；

⏹术后吸痰等物理刺激；心理因素等

还有一个诱因就是放、化疗（点开放疗、化疗）

放疗引起的恶心、呕吐的发生率如图表，以腹部放疗最高。

接下来我们来对放化疗导致恶心、呕吐的机制进行一下探讨。

抗癌药物导致呕吐的主要机制有

▪对消化道粘膜的直接刺激

▪经血液循环直接作用于呕吐中枢

▪消化道粘膜的嗜铬细胞（EC细胞）释放5-HT3，从而刺激周围及中枢神经系统的5-HT3受体

而放射治疗致呕吐的主要机制为

▪放疗引起体内某些细胞（如肠粘膜上的嗜铬细胞）释放5-HT，与迷走神经上5-HT3受体结合

▪或者直接作用于化学感受诱发区（CTZ）

由以上的各种机制中，我们不难看出，在恶心、呕吐的发生中有一个关键性的诱因，就是5-HT。5-HT是放化疗引起呕吐的关键性神经递质

由放化疗引起5-HT的释放，作用于第四脑室化学感受器CTZ，或者迷走神经上5-HT3受体，从而激活呕吐中枢，引起恶心、呕吐。

弄清楚了恶心、呕吐的发生及机制，可见止吐是势在必行的，而研制止吐药物更是必不可少。因此，接着我们再来看看止吐药的发展史（点开止吐药的发展）

目前使用的止吐药众多，如酚噻嗪类、丁酰苯类、甲氧氯普胺、5-HT3受体拮抗剂、抗胆碱药、抗组胺药及肾上腺皮质素等，但用于防治抗癌药物致吐的药物，以甲氧氯普胺、5-HT3受体拮抗剂为主，并与地塞米松合用增强止吐效果

下面我们就几类主要的止吐药物做一个简介。

甲氧氯普胺又称灭吐灵或胃复安，

⏹为强力的多巴胺（D2）受体拮抗剂

⏹广泛用以控制麻醉、术后、脑外伤及其后遗症、肿瘤放疗及化疗引起的恶心呕吐，亦可用于眩晕症。在接受高剂量顺铂治疗的病人中，呕吐的完全控制率仅仅为20％～38％

同时由于作用于多巴胺受体，而有锥体外系反应，现在在临床上使用已逐渐萎缩。

氯丙嗪

⏹是酚噻嗪类的代表药，为中枢多巴胺受体拮抗剂

⏹除了对晕动病无效外，几乎对各种原因引起的呕吐如尿毒症、胃肠炎、妊娠、术后、细胞毒药物等引起的呕吐均有效。但因不良反应较多，仅用于其他药物不能控制的恶心、呕吐

氟哌啶醇

⏹丁酰苯类药物，具有良好的抗精神病作用，因其尚能阻断CTZ中的多巴胺D2受体而具有明显的止吐作用

⏹副作用也是因为阻断基底神经节中的D受体而会出现锥体外系反应

另一大类就是5-HT3受体拮抗剂

常见的有以下三种⏹昂丹司琼又称恩丹西酮、格拉司琼和托烷司琼

而5-HT3受体拮抗剂的问世被誉为“止吐疗法上的突破性进步”

为什么这么说呢？因为这类止吐药物止吐效果明显，疗效确切，并且不阻断多巴胺受体，毒副作用低。

为什么会有如此好的效价比呢？首先我们介绍一下5-HT受体。

▪5-HT受体属于一种配基调控的离子通道型受体

▪分布于中枢神经系统(小脑后支区,AP)、孤束核和外周神经系统的神经细胞上

▪主要作用就是介导5-HT诱发的去极化效应

▪主要有四种亚型5-HT1- 5-HT4，其中仅仅5-HT3和5-HT4参与恶心、呕吐反射（动画）

5-HT作用于5-HT受体，引发恶心、呕吐，因此，如果我们针对其受体，阻断5-HT的去极化反应的话，（动画）从理论上就可以阻断恶心、呕吐的发生。同时由于在5-HT 受体中又仅仅只有5-HT3和5-HT4参与恶心、呕吐反射，因此只有针对受体亚型的阻断剂，才能够尽量避免阻断其他受体亚型而产生不必要的副反应。

因此，拮抗剂竞争性的与5-HT受体结合，从而阻断了5-HT与受体结合带来的相应的恶心、呕吐等生理反应。由此才产生了对5-HT3受体拮抗剂的研究，并且取得了可喜的成功。

让我们看看5-HT3受体拮抗剂的化学结构。