乳腺叶状肿瘤新进展

intermediate
Байду номын сангаас
invasive
Stromal cellularity modest Cellular pleomorphism Mitotic activity
Stromal pattern Malignant heterologous elements
modest moderate
intermediate stromal Heterogeneous stromal expasion Rare
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PT的诊断标准与问题
• • • • • 其他问题（续） 奇异型巨细胞见于许多良性乳腺病变 非典型性是主观的 PT的上皮成分一般是良性 罕见 ADH ， DCIS 和 LCIS 可见于 FA 和 PT ， 浸润性癌在PT中极罕见 • 其他恶性梭形细胞肿瘤可陷入上皮和导管
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• 影响预后的因素： • PT 本身具有侵袭性潜质，如局部复发、时 有进展为更具侵袭性的形态学，极少转移。 • 复发与肿瘤切除是否彻底关系最密切；
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PT的诊断标准与问题
• • • • • 间质过增生 用于高细胞增生环境 至少一个低倍视野（×40）仅有间质 不见于低级别PT 确定低级别PT和高级别PT很好的特征
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PT的诊断标准与问题
• 其他问题 • 超越肿瘤主体的外周结节可以见于FA • 不规则边界也可见于其他的乳腺梭形细胞 肿瘤 • 多数低级别PT为局限性边界 • McDivitt 用多形性区分良恶性PT • Norris认为细胞非典型性不可靠 • 低级别PT细胞非典型性常很小，不比FA大
• 妊娠期恶性PT可生长迅速 • 单侧肿块，双侧罕见
• 无痛、分叶状、游离状肿块
• 术前诊断困难，快速生长和体积大为线索
• 17%腋下淋巴结反应性增大
• 肉眼形态差异明显，实性肉样肿块伴囊性区 • 平均4～5cm(1~45cm)，恶性体积较良性大
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• 大肿瘤有特征性弯曲的裂隙，呈螺旋状类 似叶芽 • 有些肿瘤呈实性，肉眼很少囊性
• 肿瘤有界限，即使是镜下有浸润
• 切面，灰白、黄色或粉色，大肿瘤有灶状 出血坏死；可有粘液样改变 • 可有显著囊性变，难以与囊内乳头状肿瘤 区分
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• 镜下，双相肿瘤，由良性上皮和富于细胞 的梭形细胞间质组成
• 管 内 型 增 生 型 (intracalnalicular growth pattern) ：形成特征性叶状突起，至少是局 灶性，突入扩张的囊腔。狭长的裂隙或导 管，为丰富细胞的间质围绕，而上皮下间 质细胞更丰富。可见管周型增生灶。
• WHO(1981) 乳 腺 肿 瘤 分 类 中 采 用 了 “ phyllodes tumor” 这一术语，直至 2012 年乳腺肿瘤分类（第 四版）中仍支持术语PT。
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• ＜1%乳腺肿瘤
• 45 ～ 49 岁，年长于纤维腺瘤15 ～ 20 岁， 30 岁以下 少见，具有侵袭性行为的患者年龄较所有PT患者 高近7岁
• 可见高度非典型和多核(floret type)间质细胞； 或破骨巨细胞样巨细胞 • 肿瘤组织学边界：推挤性或浸润性
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• 间质细胞可表现多种间叶化生，如良恶性 骨、软骨、脂肪、横纹肌和平滑肌分化， 甚至出现血管肉瘤、恶纤组或血管外皮瘤。
• 上皮灶性大汗腺或鳞状化生
• 肉瘤样成分可过度增生而仅残留少量双相 病变 • 间质粘液样变 • 上皮成分恶性转化，导管和小叶上皮内瘤 常见，而浸润性导管癌少见
• 细胞遗传学： Lae 等 (2007) 发现良性 PT 无或 仅有个别染色体变化，而恶性有许多染色 体变化，尤其是1q+和13q-。
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• 免疫组化：间质细胞，多数病变表达 Vim 和 actin ； 少数 desmin 灶性阳性；上皮标记 (CAM5.2 、 EMA 、 CK7、AE1/AE3)和S-100阴性；明显非典型间质细 胞 P53 阳性，低级别病变很少表达， P53 表达具有 负面的预后因素；Ki67 标记指数与组织分级有关。 CD117在恶性PT表达，局部复发表达高。CD10间 质细胞随PT的分级增加而升高，二者在纤维腺瘤 几乎不表达。 • 间质细胞CD34表达与不良的组织学表现呈负相关， 而VEGF和胞质β-catenin表达与不良的组织学参数 呈正相关（Histopathology. 2013 May 7. [Epub ahead of print]）
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PT的诊断标准与问题
• • • • 叶状结构 单独出现不足以诊断PT 也是叶状纤维腺瘤的固有结构 叶状结构的形成是PT与富于细胞性FA的主 要特征 • 有些PT很少有叶状结构，如导管周围间质 （肿瘤）肉瘤，是PT的变型
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PT的诊断标准与问题
• 间质优势 • 许多FA具有间质优势 • 有些PT可见明显的导管成分，并且类似乳 头状瘤
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• 注意事项：
• 间质细胞丰富和叶状结构是诊断 PT 的主要 依据，此外，同一病变内的异质性也是 PT 的特点，可出现纤维腺瘤样区域。 • PT 中出现特殊类型肉瘤应标明，如来源于 PT的脂肪肉瘤、血管肉瘤等。 • 肿瘤大小和患者年龄不是PT的决定要素。 • 认真区分恶性PT，因为治疗和预后不同 • 分级应该以间质细胞最活跃区域和最旺盛 结构
乳腺叶状肿瘤新进展 Update of Phyllodes tumor of the breast
姜惠峰 潍坊医学院附属莱阳中心医院 2013-07-31
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• 定义：乳腺叶状肿瘤(phyllodes tumor,PT)是 一组常为局限性纤维上皮性肿瘤，组织学 类似管内型纤维腺瘤，特征：双层良性腺 上皮/肌上皮衬覆的裂隙由增生的间质/梭形 间叶成份围绕，后者联合形成叶状结构。 • PT 起源于 TDLU ， Johannes Mü ller(1838) 首 先描述命名为“ cystosarcoma phyllodes” ， 他认为是一种良性肿瘤，“cystosarcoma”指 病 变 切 面 呈 囊 性 和 肉 样 (fleshy) 特 征 ， 而 “phyllodes”(Greek)指叶状突起结构。
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• “cystosarcoma phyllodes”这个术语原本是强调病变 的肉眼和结构特征，而并非意味着真正的sarcoma， 因为该病变具有很低频率的侵袭性行为，而 “ sarcoma” 具有恶性的含义，因而近来以（分） 叶状肿瘤(phyllodes tumor,PT)取代之，并广为接受。 在Mü ller报道后的150年间，PT有60余同义词，更 说明病理医生没能揭示该疾病的真正本质。
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PT的诊断标准与问题
• 核分裂计数----最低要求 • Page： ＞3/10HPF—“适量核分裂”，“多 量核分裂” • Azzopardi：＞3/10HPF支持恶性PT • Norris ：PT转移性病例＜3/10HPF • Tavassoli：接受＜3/10HPF • Rosen：良性PT 0-1/10HPF，低级别恶性PT 2-5/10HPF
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• 组织学分级(grade) • 目前有三级分类和两级分类， WHO 更主张 三级别分级，因为后者对这一纤维上皮性 病变谱系的两端更确定，主要依据间质细 胞增生密度、核分裂、间质细胞非典型性、 边界类型及间质增生程度，最新的 WHO 乳 腺 PT 分级标准较前一版有所改进，但没有 一种单一的形态学特征能明确地区分良恶 性种类。
marked Marked
Numerous (more ≥10 per 10HPF) Marked stromal overgrowth Not uncommon
little
few if any Uniform distribution rare
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Histological features of benign,borderline and malignant phyllodes tumors—WHO2012 Phyllodes Histological feature Tumor border Benign Well-defined Borderline Malignant Permeative Cellular,usually marked and diffuse
• 组织学特征预见 PT 行为的认识有争议的， 良性组织学的 PT 偶可发生转移，而许多恶 性形态学者甚至无复发。
• 最近研究：除了手术切缘外，有独立影响 复发的组织学参数是：间质过增生、间质 细胞非典型性及核分裂。
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• 切缘出现肿瘤是复发的主要原因
• 其他指标：目前常规工作中尚无有效的预 后价值的生物标记；如DNA倍体和S期，尽 管有些研究认为异倍体和高S期具有侵袭性 行为，但其预后意义有争议。免疫标记不 能预见PT的行为，如Ki67及P53，尽管Ki67 标记有助于区分良性和恶性PT。
• 不同的研究组中分级标准不同 • 标准不按重要性加权（层次）
• 治疗方法在不同的研究组中有差异
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• PT的预期行为与分级的关系
• 复发与切除的完整性相关而非分级
• 高级别PT复发较快
• 复发肿瘤形态可类似原发瘤，也可提高级别
• 复发增加转移风险 • 大多数复发肿瘤完全切除可治愈 • 复发病变可以是纯间质性成分
• PT 的间质成份呈温和至明显的肉瘤样，显 示纤维腺瘤与纯肉瘤之间的形态学谱系。
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• Heterogeneity：细胞密度、非典型性及核分 裂，不同肿瘤或同一肿瘤不同区域内显著 不同 • 间质细胞为纤维母细胞或肌纤维母细胞
• 部分病例间质细胞胞质内见actin阳性的类婴 儿指/趾纤维瘤病型包涵体
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Main histological features of the 3 tiered grading subgroups for phyllodes tumors—WHO2003 Phyllodes Benign Borderline Malignant
Tumor border
Well circumscribed, pushing
15-20%
10-20%
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有关PT分级的建议：
•没有单一的标准能预见PT的行为，评分系统比
较合理
•三层分级系统，类似于软组织肉瘤，有预后效
益
•行为可靠的分子学标记是将来的目标
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• PT分级面临的问题或困惑 • 有些研究病例混有其他恶性肿瘤 • 诊断标准不一致
• 分级系统有两层分级，也有三层分级
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PT的诊断标准与问题
• 高细胞增生间质 • 主观评价---诊断PT确切的细胞密度是很难确定其 最低限度，诊断经验能改善做出这种区分的能力 （Tavassoli） • Page 认为“非常富于细胞” • Azzopardi 认为，富于细胞性是困难病例最重要 的鉴别点 • 富于细胞性FA可能较低级别PT细胞更丰富 • PT的细胞密度在不同区域变化很大，尤其是在粗 针活检更是纠结
Marked Usually abundant (≥10 per 10HPF) Often present May be present
Stromal overgrowth Malignant heterologous elements Relative proportion of PTs
60-75%
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• PT 可显示水肿和粘液样变区域，出现叶状 结构增加了 PT 的可能性，深切片应能显示 叶状结构外富于细胞区
• 梭形纤维母细胞或肌纤维母细胞可受压呈 单排结构酷似浸润性小叶癌，上皮标记可 除外。 • 肿瘤与正常组织交界处取材，每1cm取材一 个蜡块
Well-defined,may be Focally permeative Stromal cellularity Cellular,usually mild, Cellular,usually May be non-uniform or moderate, diffuse May be non-uniform or diffuse Stromal atypia Mild or none Mild or moderate Mitotic activity Usually few (＜5 per 10HPF) Absent Absent Usually frequent (5-9 per 10HPF) Absent or very focal Absent