探索酯类前体药物
长效注射剂释药技术研究进展_张芳
Progress of drug delivery technologies for longacting injections
2 ZHANG Fang1， ， YANG Zhiqiang2 ， WANG Xinglin2
（ 1 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300193， China； 2 Tianjin Institute of Pharmaceutical Research，State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics，Tianjin 300193 ，China） ［ Abstract］ With the constant development of science and technology，people's demand for drug therapy effect has become higher and higher． Due to the fact that longacting injection can prolong the action time，reduce the frequency of administration and improve the patient compliance，it has become a hot area of pharmaceutic research． In this review ，we introduced sustainedrelease drug delivery systems and reviewed the application of the Depotechnologies such as prodrug，PEGylation，microspheres，insoluble salts technology，injectable implants， Foam technology and temperaturesensitive in situ gel in the development of longacting injections． ［ Key words］ longacting injections； prodrug； PEGylation； microspheres technology； DepoFoam technology 在临床治疗中， 药物的半衰期和作用时间过短， 往往使得药物无法满足缓释和长效的要求。20 世 纪 90 年代， 长效注射剂的大量出现， 使半衰期较短 药物的药剂学特性得到了较大的改善 。所谓长效注 射剂是指通过肌肉或其他软组织局部注射给药后 ， 在局部或全身缓释作用的制剂。长效注射剂发展始 初， 主要以用油类基质所制备的乳类制剂为主 ， 乳类 长效注射剂虽然在临床上取得了较好的疗效 ， 但其 油相的刺激性和粒径等因素的不理想依然使其发展 步履维艰。随着药物制剂技术的不断发展和可生物
难溶性药物(BCS11、IV类）缓控释制剂研究进展
难溶性药物(BCS11、IV类）缓控释制剂研究进展发布时间：2021-12-30T06:54:17.244Z 来源：《医师在线》2021年8月16期作者：朱宇飞沙耕宇张欣[导读]难溶性药物(BCS11、IV类）缓控释制剂研究进展朱宇飞沙耕宇张欣（生命科学与生物制药学院、生物制药专业；江苏扬州225100）摘要：难溶性药物因其在水中溶解度小, 药物难以被机体吸收, 体内消除速度较快, 血药浓度容易出现峰谷现象, 口服制剂生物利用度低, 且难以实现剂型的多样化。
目前所具有的技术如合成水溶性前体药物，微乳增溶，超微粉末技术等，均可提高生物利用度。
缓控释制剂具有服药顺应性长，血药浓度平稳毒副作用低，降低肠胃刺激等优点。
难溶性药物的缓控释制剂已经成为药剂学研究的热点方向。
本文就难溶性药物的增溶及其缓控释制剂的研究进展进行详细介绍。
Abstract：Because of its low solubility in water, insoluble drugs are difficult to be absorbed by the body, the elimination speed is fast and the blood concentration is easy to appear peak valley phenomenon.However the oral preparation bioavailability is low, and it is difficult to realize the diversification of dosage forms. Currently available technologies such as synthesis of water-soluble precursor drugs, microemulsion solubilization, ultrafine powder technology, etc.,which can improve the bioavailability. The sustained and controlled release preparation has the advantages of long compliance, stable blood concentration, low toxicity and reducing gastrointestinal irritation. The sustained-release and controlled-release preparations of insoluble drugs have become a hot research direction in pharmaceutics. In this paper, the research progress of solubilization and sustained controlled release preparations of insoluble drugs were introduced in detail.第二章难溶性缓释药物（BCSII类.IV类）的增溶方法2.1 合成水溶性前体药物的分类及其应用合成水溶性前体药物通过修饰成酯、成盐、或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物, 可增加难溶性药物的水溶性。
前体药物的研究进展
前体药物的研究进展【摘要】前体药物的出现为新药研发开辟了新的途径，前药能够优化药物传输，提高靶向作用，增强治疗效果，因而日益受到重视。
本文综述了近年来前药在心血管系统药物、透皮药物、神经系统药物、抗感染药物、抗肿瘤药物的研发与临床应用中所取得的进展。
【关键词】前体药物；研究进展前体药物是指有生物活性的药物分子原型与前体基团所形成的衍生物在体内代谢转变为原型活性药物，故又称为生物可逆性药物。
前体药物这一术语最先是由Albert提出来的［1］。
早在19世纪，前药就已被用于临床,当时出现的乌洛托品及阿司匹林分别是甲醛和水杨酸的前药，也是前药应用的开端。
近年来，应用前药原理在克服原药的缺点、降低不良反应、提高药效方面取得了一定的成功。
本文结合近年来有关前药研制的文献报道，对前药研究进展进行综述。
1 神经系统药物1．1 老年性痴呆是一种渐进性神经退化性失调。
迄今为止治疗老年性痴呆药物的研究和开发主要着眼于维持退化的胆碱能神经元的功能，在脑内产生药理作用，因此，有必要将药物设计制成脑靶向给药系统。
他克林(Tacrine)是第一个用于治疗老年性痴呆的药物［2］，是一种可逆性乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。
主要在脑内抑制乙酰胆碱酯酶而起到增加乙酰胆碱的作用。
临床试验证明该药对老年性痴呆有改善作用，但其生物利用度及治疗指数低，而且具有较大的肝脏毒性。
为增加药物在脑内的浓度以增强疗效，同时减小原药的全身毒副作用，需增加原药的脂溶性。
Nl羧酰5氟尿嘧啶前体药物，则大大增加了药物在脑内的浓度，减小原药的全身毒副作用，增加了原药的脂溶性。
1．2 吗啡类镇痛药和拮抗剂。
3羟基吗啡喃的低生物利用度可通过颊部或舌下给药得到改善，如小鼠口服纳洛酮、纳屈酮的生物利用度不到1%，而颊部用药可达70%。
但由于这些药味很苦，不受病人欢迎。
最近，Hussain等［3］研究认为，这类药物的苦味是由于其结构中的苯酚环与苦味受体作用所致。
若将其3酚羟基酯化，得到无苦味前药，颊部用药生物利用度由5%提高到35%～50%。
生物分析专栏前体药物的生物分析
生物分析专栏前体药物的生物分析前体药物（prodrug），也称前药、药物前体、前驱药物等，是指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。
而此类有活性的化合物称之为母体药物或者原药。
图1 前体药物和原药的体内过程[1]许多药物在临床应用上均存在一些问题，如口服吸收不完全，生物利用度低，因而影响血药浓度和体内暴露量；或是体内分布不理想，产生非期望的毒副作用；还有一些药物水溶性小，不便制成注射剂，或在注射部位析出导致疼痛；又或是因首过效应被代谢破坏，发生降解，使半衰期缩短等等。
这些问题的出现均与药物的化学结构有关，而前体药物的设计则解决了这些问题。
药物的化学结构是决定药物理化性质和与受体结合、发挥疗效的关键。
因此对药物的化学结构进行适当修饰，将其制成前体药物，则可以改变药物的理化性质，以改善药物的稳定性和其在体内的吸收、分布、转运、代谢和排泄等药代动力学过程。
前体药物的设计有很多优势，如提高了药物的生物利用度和药物对靶部位作用的选择性，增加了药物稳定性，去除或降低了毒副作用，改善了药物的不良气味，减少局部给药后的刺激或疼痛，促使药物长效等[2-3]，可在不同程度地克服上述所提及的问题。
理想的前体药物是前体药物克服影响药物起作用的屏障后及时地释放出活性代谢产物，见图2。
前体药物的整体性质应是无活性、无毒、易于合成的，在作用部位之外化学稳定且是生物可逆的，原药在体内容易再生，从而发挥药理活性。
图2 前体药物设计的概念图[4]（注：Promoiety：一种用于修饰药物的官能团，以改善物理化学、生物制药或药代动力学特性）前药的特征一般包括：1）前药应无活性或活性低于原药；2）原药与载体一般以共价键连接，在体内转化成原药，此过程可以是酸、碱水解过程或酶促转化过程；3）前药在体内转化成原药的速率应较快，以保障原药在靶位有足够的药物浓度；但当修饰原药的目的是为了延长作用时间时，则可设计代谢速度缓慢的前药[5]；4）前药与载体分子应无毒，且载体分子应迅速的从体内清除。
常见前体药物-前药盘点
常见前体药物-前药盘点前体药物前体药是一类很有趣的药物，它本身不能治疗疾病，而是在体内经过代谢酶等生物酶的作用下转化为新的成份发挥治疗作用。
由于毒副作用小、靶向性强等特点，前体药在临床上的应用前景越来越广泛，但负责前体药转换的酶具有较大的的个体差异性，对于体内缺乏对应生物酶患者，就不适合采用前体药来进行治疗。
生物酶的生成主要是由遗传基因决定，如想了解自己是否适合服用前体药，最好的方法就是进行基因检测）前药，也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。
前药能增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。
1958年，Albert在英国自然杂志上发表文章提出了前体药物的概念。
目前在神经系统药物，抗肿瘤系统药物和抗病毒药物有着很广泛的作用。
一、前体药物的分类前药分为两大类：一类是载体前体药物，简称载体前药；另一类是生物前体药物。
1、载体前体药物是指具有活性的化合物与其运输作用的载体通过共价键结合，在体内通过简单的水解作用卸掉载体，由活性化合物发挥药理作用。
载体前体药物与母体化合物相比往往活性微弱或无活性。
对于载体的结构，多是亲脂性，要求对生物体无害，且能及时释放活性化合物。
市场上口服青霉素类药物往往采用载体前药的方式来提高生物利用度。
2、生物前体药物不同于载体前体药物，活性物质不用与载体暂时性结合，而是通过自身分子结构的改变来发挥作用。
生物前体药物本身没有活性，有活性的是其在生物体内的代谢物，这样避免了代谢反应使化合物失活，反而利用生物体内的代谢生成活性化合物。
二、生物前体药物的种类1、神经系统药物左旋多巴为多巴胺的前体药物，本身无药理活性，但其能通过血脑屏障进入中枢，经多巴脱羧酶作用转化成多巴胺而发挥药理作用。
改善肌强直和运动迟缓效果明显，持续用药对震颤、流涎、姿势不稳及吞咽困难亦有效。
电纺法制备酮洛芬酯类前体药物载药纤维
Ｗ Ｕ ａ — ｅ ， Ｘｉ ｏｍ ｉ 【 Ｌｉｍ ｉ ， — ｎ
（ Ｓ ｈ ｏ ｆＣｈ ｍｉａ ｎ ｖｒ ｎ ｅ ａ ｇｎ ｅ ｉｇ， ｈ ｎ ｈ ｉＩ ｓｉｕｅ ｏ ｃ ｎ ｌｇ Ｓ ｎ ｈ ｉ２ ０２ ５， ｉａ； １． ｃ ｏ ｌｏ ｅ ｃ ｌａ ｄ Ｅｎ ｉｏ ｍ ｎｔｌ Ｅｎ ｉｅ ｒｎ Ｓ ａ ｇ ａ ｎ ｔｔ ｔ ｆＴｅ ｈ ｏｏ ｙ，ｈａ ｇ ａ ， ０ ３ Ｃｈｎ
Ｓ ｐ ２ １ ｅ． ０ ０
文 章 编 号 ：６ １ ３ ３ ２ １ ）３ ２ ８ ６ １７ —７ ３ （０ ０ ０ —０２ —０
电纺 法 制备 酮 洛 芬 酯 类前 体 药 物载 药 纤维
吴 小 朱 利 民 梅 ，
（． １上海应用技术学 院 化学与环境工程学院 ， 上海 ２０３ ； ． ０２５ ２东华大学 化学化工与生物工程学院， 上海 ２ １２ ） ０６０
பைடு நூலகம்
摘要 ： 以酮洛芬 甲酯为模 型 药物 ， 醋酸纤维素 为载体 高分子材 料 ， 用传 统静 电纺 丝 法制 备 酮 采 洛芬 甲酯／ 醋酸 纤维素 载药纤 维。通 过 Ｓ Ｍ、 Ｒ对载 药纤 维的结 构和形 貌进行 了研 究 。Ｆ ’ Ｅ １
图谱 显 示酮洛芬 甲酯 已经成功载入 醋酸 纤维素 纤 维 中， 且仍 然保持 原有 的药物 活性 。对 纺 丝 并
ｔｏ ｐｎ ｉｇ Ｔｈ ｈ ｍ ｉａ ｎ ｒ ｈ ｌｇｃ ｌｃ ａ ａ ｔｒｚ ｔ ｎ ｆｔｅ ｄ ｕ — ａ ｅ ｉｅ ｓｗｅ ｅ ｉｖ ｓｉａ ｒ ｓ ｉｎｎ ． ｅ ｃ ｅ ｃ ｌ ｄ ｍｏ ｐ ｏｏ ｉａ ｈ ｒ ｃｅ ｉａｉ ｓｏ ｈ ｒ ｇ ｌ ｄ ｄ ｆ ｒ ｒ ｎ ｅ ｔ － ａ ｏ ｏ ｂ ｇ
磷酸酯前药在药物研究中的应用Applicationofphosphates-药学学报
Vaccinia
HCV
virus (HEL) (Huh-5−2)
Punta toro virus (Vero)
112
87
183
100
> 70
100
Influenza A/H3N2 subtype (MDCK)
9
> 100
Influenza B (MDCK) 9
> 100
细胞毒性 /μmol·L−1
MCC
0.03
CC50 /μmol·L−1
CEM/0 (HIV-1)
174
21
SI (CC50/ EC50) CEM/0
(HIV-1)
267
1 313
司他夫定 (3, stavudine, logP = −0.59) 是一个具 有选择性的抗 HIV 药物, 与齐多夫定相比较, 该药物
齐多夫定 (5, zidovudine) 对 HIV 逆转录酶具 有很好的抑制活性。它在体内经过相关酶代谢为三
关于磷酸酯前药已经有很多综述文章报道。有 关于药物转运[2]、药物代谢物安全性[1]和磷酸酯药物 的保护基团及代谢副产物毒性的综述[3, 4]等。本综述 以药物结构修饰和优化为准线, 从药物的理化性质 (脂溶性和水溶性)、药物安全性和药物代谢动力学三 个方面介绍磷酸酯前药在药物研究中的作用。 1 磷酸酯前药的分类
· 622 ·
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2013, 48 (5): 621 −634
目前上市的磷酸酯前药主要有抗病毒药阿德福 韦酯 (adefovir dipivoxil) 、泰诺福韦酯 (tenofovir disoproxil) 等。还有一些药物分别处在不同的临床 研究阶段 (图 1)。
前体药物名词解释
前体药物名词解释前体药物是指在体内转化成药物活性形式的化合物。
它们通常是通过代谢酶在体内发生转化，从而释放出药物的活性成分。
前体药物可以提供更好的药物稳定性、生物利用度和安全性，因此在药物开发和设计中具有重要意义。
前体药物的转化通常发生在肝脏，但也可以发生在其他组织和器官中。
在代谢酶的作用下，前体药物可以通过氧化、脱羧、脱甲基等反应转化为活性药物。
转化的速度和方式取决于前体药物的结构和体内环境。
一些前体药物需要多个步骤的转化才能变为活性形式，这种过程被称为代谢通路。
前体药物的设计与合成需要考虑多个因素，包括选择适当的化学基团、功能团和结构决定力。
在设计方面，需要平衡前体药物在体内的转化速率与药物的稳定性和生物利用度之间的关系。
此外，也需要考虑前体药物是否能够通过细胞膜和血脑屏障等生物膜。
前体药物的优点之一是可以通过口服途径给药。
相对于活性药物，前体药物通常具有更好的口服生物利用度和更低的副作用。
这是因为前体药物在消化系统中发生转化的过程中可以充分利用胃肠道的特殊环境条件和消化酶的作用。
前体药物还可以通过肝脏的系统转运蛋白和转运酶进一步调控它们的药代动力学性质。
一些前体药物可以通过与肝脏的特定转运蛋白结合，在肝脏中被高效地转换为活性药物。
这种转运途径可以增加药物的活性和效果，并且可以减少药物在体内的分布和排泄。
然而，前体药物也存在一些缺点。
例如，前体药物转化的速度和程度受到多种因素的影响，包括代谢酶的多态性、药物相互作用和个体差异等。
此外，前体药物的转化还可能导致药物活性和药物代谢产物的毒性效应。
因此，在前体药物的设计和开发过程中，需要全面评估其药代动力学和毒性特性，并合理选择适用的前体药物。
综上所述，前体药物是指在体内转化为药物活性形式的化合物。
它们具有更好的药物稳定性、生物利用度和安全性，可以通过口服途径给药，并通过与肝脏的转运蛋白结合来调控药物的代谢和效果。
但前体药物的转化速度和毒性效应需要进行全面评估和合理选择。
前体药物
2．对正常细胞和组织无损害或抑制作用，能降低化疗药物毒副作用，如减轻对胃肠道的剌激性、骨髓抑制作用及变态反应等。
3．增加药物的表面积和溶解度，加快溶出速度，以改善药物在内的转运过程（吸收、分布、代谢及排泄过程）。
4．增加药物对淋巴系统定向性、靶组织的滞留性、对组织和细胞膜的渗透性，使动物在靶组织中维持较高的浓度，以提高抗癌药疗效的作用。
5．化疗药物被载体（非活性部分）带入靶组织释放完全，载体本身必须以体内代谢成无毒物质，并排出体外。
6．增加药物的理化稳定性。
7．达到矫味臭的目的，便于服用，当然要配制一种十全十美的剂型是不可能的，但是在设计新剂型时，应充分考虑上述要求，特别是妨碍药物在体内正常转运过程的一些干扰因素和降低副作用的条件，是很必要的。
二、脂质体（一）脂质体的定义及其结构原理脂质体（或称类脂小球，液晶微襄）是一种类似微型胶襄的新剂型，1971年英国莱门（Rymen）等人开始将脂质体用药物载体。
脂质体是将药物包封于类脂质双分子，包荡于药物，通过渗透或被巨噬细胞吞噬后，载体被酶类分解而放药物，从而发作用。
（二）根据不结构不同，脂质体可分为三类：1．单室脂质体（UnilamellarOrSingkeCompartmentLiposomes）球径约为≤25μm 水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。
凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为单室脂质体；2．多室脂质体（MultilamellarorMultipleCompartmentLiposomes）球径为≤100μm有几层脂质双分子层将包含的药物（水溶性药物）的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中；3．大多孔脂质体（Macrovesiole）球径约0.13±0.06μm,单层状，比单室质体可多包蔽10倍的药物。
脂质体结构原理与由表面活性剂构成的胶团（Micelle）不同，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。
前体药物资料
前体药物前体药物是指一种需要在体内经过代谢转化成活性药物的药物。
在药物研发和治疗中，前体药物发挥着重要作用。
本文将介绍前体药物的定义、特点、应用以及代谢和转化等方面的内容。
定义和特点前体药物是指在体内经过代谢转化成活性药物的一类药物。
与直接使用的成药不同，前体药物需要先经过一定的生物转化过程才能发挥药效。
这种转化过程通常由肝脏和其他组织中的酶系统完成。
前体药物具有一些特点。
首先，前体药物在体内被转化成活性药物后，更容易进入靶位点，从而提高了药效。
其次，前体药物可以减少活性药物的毒副作用，因为前体药物需要经过代谢才能发挥作用，降低了直接暴露在活性药物下的风险。
应用前体药物在临床上有着广泛的应用。
一些常见的药物，如阿司匹林、可待因等，都是前体药物。
通过转化为活性药物，前体药物可以更好地发挥治疗作用。
另外，前体药物还可以通过改变代谢途径和速度来调控药物的作用。
这为药物设计和优化提供了新的思路和方法。
有些药物在体内转化成的活性药物比原药效果更好、副作用更少，这也是前体药物应用的一个重要方面。
代谢和转化前体药物的代谢和转化是一项复杂的生物过程。
大多数前体药物在体内主要由肝脏代谢酶系统完成代谢和转化。
这些酶系统可以将前体药物转化为活性药物，也可以将其分解成代谢产物后排出体外。
在药物代谢中，酶系统的活性、药物本身的性质以及环境因素都会影响前体药物的转化效率和速度。
因此，在临床应用过程中需要重视前体药物的代谢特点，避免药物过度代谢或积累导致不良反应。
总结前体药物作为一种需要在体内经过代谢转化成活性药物的药物，具有重要的临床应用价值。
通过了解前体药物的定义、特点、应用和代谢转化等方面的知识，可以更好地理解药物的作用机制，为临床用药提供参考和指导。
希望本文对读者对前体药物有所启发和帮助。
白三烯拮抗剂酯类药物前体制造方法[发明专利]
![白三烯拮抗剂酯类药物前体制造方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/86089fc70066f5335b8121bd.png)
专利名称：白三烯拮抗剂酯类药物前体制造方法
专利类型：发明专利
发明人：约翰·杰拉尔德·格利森,拉尔夫·弗洛伊德·霍尔,约翰·弗雷德里克·牛顿,凯思林·A·菲普斯,乔安尼·斯莫尔希
尔
申请号：CN89107500.3
申请日：19890922
公开号：CN1041359A
公开日：
19900418
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及用作为白三烯拮抗剂的链烷羧酸酯药物前体以及含这些酯类药物前体化合物的药物组合物的制法。
本发明还涉及治疗由白三烯引致的疾病的方法，是给以有效量的上述化合物或组合物。
申请人：史密丝克莱恩比彻姆公司
地址：美国宾夕法尼亚州
国籍：US
代理机构：中国专利代理有限公司
代理人：齐曾度
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前体药物的开发
前体药物的开发
苏伟
【期刊名称】《中国医院药学杂志》
【年(卷),期】1985()5
【摘要】前体药物(Pro-drug)已屡见报道。
它可由两个具有已知活性的母体药物
相结合或由一个母体药物结合一个无活性基团而形成。
常以复盐、酯类等形式存在。
前体药物进入体内可经酶作用或其他反应而释放出原生理活性物质,而发挥疗效。
故又称为潜效药物,即药物的潜效化(Drug Latentiation)。
前体药物由于改变了原
母体药物的化学结构.
【总页数】3页(P32-34)
【作者】苏伟
【作者单位】浙江省医药总公司
【正文语种】中文
【中图分类】G63
【相关文献】
1.酯酶激活的近红外荧光前体药物设计与研究
2.计算机辅助设计FAPα酶激活式鬼臼毒素抗肿瘤前体药物分子
3.超饱和体系改善阿昔洛韦脂肪酸酯前体药物的透皮
递送4.5-氨基乙酰丙酸及其前体药物介导的光动力疗法在恶性肿瘤治疗中的应用
研究进展5.前体药物烟酸丁香酚酯的合成优化及其终点控制
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高等药物化学---前体药物和生物前体的
H N
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O O O N
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O N H O
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ACETONE IN V IV O
O N H
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O C O 2H
O C O 2H
O OH HN O N S O2 N S O2 PHOSGENE O IN V IV O O N
5.2 特定部位的药物输送 5.2.1 部位指向性药物输送 绝大多数成功的前药的部位指向性药物 输送都是局部给药，如眼睛，皮肤给药 体内部位指向性给药输送，药物选择性 输送到体内的指定部位
5.1.3 含羧基药物的衍生物
O O (C H 3C O)2 O Cl Cl ONa ONa C H 3C O O ONa Cl Cl OC OCH3 ONa
O
ONa ONa
O
应用酸酐作为磷酸盐的亲脂性前药
Me O N O O
O OH
in v iv o O O
OH
羧酸的前药酸酐的甲氧基烯胺
5.1.4 胺的衍生物 N-取代的酰胺在体内裂解速度慢， 不主 张将胺进行酰化
O OH HN
O
O OH NH2 NH2
O O OH NH2
O S O2 S O2 N -a c y la m in o a c id d e a c y la s e O O O
+
NH S O2
HO
NH
NH
磺胺甲恶唑的肾选择性释放
5.3 延长药物的作用时间 5.3.1 更年期综合症的治疗
NH2 H N O O O O O N S
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前药（ｐｒｏｄｒｕｇ）是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物。
前药这一术语是１９５８年由Ａｌｂｅｒｔ提出来的［１］。
酯类前体药物为前药中最常见的类型，进入体内后在酯酶催化下水解出原药。
含有羧基或羟基的药物可通过与醇或羧酸反应制成酯类前药。
近年来，酯类前药的研究工作越来越受到重视，其优势也逐渐展露出来。
现就酯类前药的研制目的、优势和发展状况概述如下。
１提高药物的稳定性有些药物口服后，由于药物经消化道、肝脏或进入血液中，受到胃肠道ｐＨ、消化道微生物、消化道肝脏和血液中酶类的作用，使转移到作用部位的母体药物量不足，不能达到预期的治疗效果。
一些药物由于本身理化性质的关系，在制备贮藏过程中容易分解变质，以致丧失活性。
欲增加药物的稳定性，采取制成酯类前体药物的方法。
羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效，将其侧链上的羧基酯化为茚满酯，增加其稳定性，可供口服，吸收也得以改善［２］。
富马酸替诺福韦酯是替诺福韦的前药，是一种口服亲脂性酯的衍生物，与替诺福韦相比，其化学稳定性和对酶的稳定性有所改善。
有选择性抗ＨＩＶ和其它ＲＴ的强活性，已于２００１年被ＦＤＡ批准与其他抗ＲＴ药物联用治疗ＨＩＶ感染［３－４］。
２改善药物的溶解性药物溶解度在药物代谢动力学、化学稳定性以及药物处方设计等方面都是重要的因素之一，对药物在体内吸收的速度起着决定性影响。
依托泊苷用于治疗顽固性睾丸肿瘤、小细胞肺癌。
由于依托泊苷水溶性小，直接影响药物在体内的吸收，口服给药其生物利用度只有５０％。
该药一般通过缓慢静脉滴注给药。
美国Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓｓｑｕｉｂｂ公司设计合成了它的水溶性前药，依托泊苷磷酸酯，该前药在体内经去磷酸化转化成活性形式依托泊苷发挥疗效，其作用机制与依托泊苷相同。
但其水溶性大大增加，降低了依托泊苷因稀释或静注发生沉淀的可能性［５］。
癫痫病人发作时常无法接受口服给药治疗，苯妥英钠是治疗癫痫的常用药物，其水溶性差，影响口服吸收；其制成注射液，会在体液的ｐＨ值下，静脉血管中可能会析出苯妥英沉淀。
金学平等人将苯妥英钠制成磷酸酯前药，其水溶性为苯妥英钠的４０００倍，稳定性好，在体内很容易转化为苯妥英发挥疗效。
研究表明，磷苯妥英钠注射给药后定量释放苯妥英，其安全性比苯妥英钠大得多［６－７］。
探索酯类前体药物王欣罗维早（重庆市中药研究院重庆４０００６５）摘要：本文综述了近年来国内外酯类结构前药发展状况，总结酯类前体药物的研制目的与优势，为今后进一步开发酯类前体药物奠定基础。
关键词：酯类前体药物３改善药物的吸收血药浓度与药物吸收、分布、代谢、排泄等体内过程有密切的关系，改善药物吸收能减少药物达到有效血药浓度的时间，缩短起效时间。
头孢素类的４位羧基是抗菌活性的必要基团，应用前药原理，将其酯化后可改善口服吸收效果，成为口服头孢菌素。
如头孢卡品酯，为头孢卡品的酯型前药，于１９９７年上市，抗菌谱广，口服后在体内迅速水解成原药，Ｔｍａｘ为２～３ｈ，Ｔ１／２为１．１２小时，餐后吸收优于空腹口服［８－１０］。
抗病毒药物伐昔洛韦，本品为阿昔洛韦的前药，有关研究表明，伐昔洛韦口服后快速分解为阿昔洛韦，生物利用度是口服阿昔洛韦的３～５倍，用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、唇疱疹、带状疱疹等［１１－１３］。
４延长药物的作用时间对于半衰期短的药物，为了维持有效的血药浓度，必须反复给药，给治疗带来诸多不便。
水溶性药物制成难溶性的前体药物后，可使其在给药部位缓慢释放达到延长作用时间的目的。
如抗精神失常药氟奋乃静，用于口服或肌内注射，只能维持一天药效。
制成氟奋乃静癸酸酯，肌内注射后８～１０ｈ达峰值，起效快，一般在４～６周时达稳态浓度［１４－１５］。
长效支气管扩张剂班布特罗（ｂａｍｂｕｔｅｒｏｌ）为β２－受体激动剂特布他林的前药，口服后在体内经血浆丁基胆碱酯酶水解释放出特布他林，发挥支气管扩张作用，其半衰期长，持续时间可达２４ｈ，减少吸入特布他林次数，提高睡眠效率，改善生活质量［１６－２０］。
５降低药物的毒副作用将两种药物结合成酯类前体药物，有时可降低药物单独作用时所产生的毒副作用。
长期应用非甾体抗炎药布洛芬，会出现消化道不良、胃溃疡、胃出血及少量伴有肾损伤等不良反应。
布洛芬的胃肠道刺激主要是由于布洛芬分子上的羧基引起的，将布洛芬与丁香酚制成酯，即减小了布洛芬的胃肠道刺激，也没有了丁香酚的挥发性和刺激性，吸收后在体内水解酶作用下水解成前药［２１－２３］。
环索奈德（ｃｉ－ｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）是由德国Ａｌｔａｎａ公司开发用于治疗成人和１２岁以上儿童支气管哮喘及慢性阻塞性肺病。
已在澳大利亚、英国和美国获得批准上市［２４－２５］。
本品是一种酯类前药，本身无药理活性，在体内经酯酶催化，水解成活性环索奈德。
研究表明，环索奈德吸入给药后能在肺内定向激活，由于延迟和减小血清中环索奈德活性代谢物的浓度，活化的环索奈德能经肝脏快速代谢失活，因此全身不良反应少［１０，２６］。
６消除药物的不良臭味有些药物由于味苦，其应用受到限制。
克服苦味的方法，除制剂上的糖衣、胶囊法外，还可利用前药的方法，将其制成具有生物可逆性的酯类前药。
如抗疟药奎宁具有强烈的苦味，利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁，适合于小儿应用。
氯霉素制成棕榈酸酯后，变为无味氯霉素，可供配制儿童服用的口服制剂，口服后在消化道内水解成氯霉素，吸收入血液，产生疗效［２７］。
７发挥药物的配伍作用将两种具有生物活性的药物用化学手段制成互为前体的药物，在体内经代谢转化为原来的两种母体药物，从而发挥配伍作用，增强疗效。
如贝诺酯为两种解热镇痛药乙酰水杨酸与扑热息痛所成的酯，该药对胃无刺激，在体内分解为阿司匹林和对乙酰氨基酚共同发挥作用，不良反应小，特别适用于儿童和老人。
舒他西林（Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ）为氨苄西林的羧基与舒巴坦的羧基，通过亚甲基相连的双酯，为前药。
舒他西林口服吸收良好，体内酯酶水解释放出原药，发挥协同抗菌作用，是一种高效、可靠、副作用小的广谱抗生素［２８－２９］。
８提高药物的靶向性有些药物在体内分布广，选择性低，副作用大。
可利用作用部位的某些特异的物理、化学或生物学特征，应用前药原理设计酯类前体药物，可使药物在某些特定靶组织中定位，这样可以提高药物作用的选择性及疗效。
非核苷类抗病毒药物Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ具有肝脏靶向性，是利巴韦林的前药，Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ在肝脏的水平要比利巴韦林高３倍，在肝脏中被丙氨酸脱羧酶代谢，转化为利巴韦林，该药已进入Ⅲ期临床试验［３０－３３］。
某些抗癌药物制成前体药物，给药后能使抗癌药物向靶细胞定位。
５－氟尿嘧啶是一种广谱的抗肿瘤药物，缺点是脂溶性小，难以透过血脑屏障，且毒副作用大，特别是消化道和骨髓毒性。
Ｎ１－羧酰－５－氟尿嘧啶为５－氟尿嘧啶的前体药物，通过增加药物的脂溶性，提高其透过血脑屏障的能力，增加在脑组织中的浓度，提高治疗脑部肿瘤的疗效，同时降低全身毒副作用［３４－３５］。
９结束语酯类前体药物的发展改善了药物的吸收、生物利用度及稳定性等方面，提高疗效，又降低了副作用。
目前，国外重视对酯类前体药物的研究，如富马酸替诺福韦酯、班布特罗、环索奈德及Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ等酯类前体药物上市。
国内这方面研究多，但开发出的新药品种少，发展较慢。
酯类前体药物开发前景好，在理论和实践等方面还需进一步深入研究。
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