探索酯类前体药物

前药（ｐｒｏｄｒｕｇ）是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物。前药这一术语是１９５８年由Ａｌｂｅｒｔ提出来的［１］。酯类前体药物为前药中最常见的类型，进入体内后在酯酶催化下水解出原药。含有羧基或羟基的药物可通过与醇或羧酸反应制成酯类前药。近年来，酯类前药的研究工作越来越受到重视，其优势也逐渐展露出来。现就酯类前药的研制目的、优势和发展状况概述如下。

１提高药物的稳定性

有些药物口服后，由于药物经消化道、肝脏或进入血液中，受到胃肠道ｐＨ、消化道微生物、消化道肝脏和血液中酶类的作用，使转移到作用部位的母体药物量不足，不能达到预期的治疗效果。一些药物由于本身理化性质的关系，在制备贮藏过程中容易分解变质，以致丧失活性。欲增加药物的稳定性，采取制成酯类前体药物的方法。羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效，将其侧链上的羧基酯化为茚满酯，增加其稳定性，可供口服，吸收也得以改善［２］。富马酸替诺福韦酯是替诺福韦的前药，是一种口服亲脂性酯的衍生物，与替诺福韦相比，其化学稳定性和对酶的稳定性有所改善。有选择性抗ＨＩＶ和其它ＲＴ的强活性，已于２００１年被ＦＤＡ批准与其他抗ＲＴ药物联用治疗ＨＩＶ感染［３－４］。

２改善药物的溶解性

药物溶解度在药物代谢动力学、化学稳定性以及药物处方设计等方面都是重要的因素之一，对药物在体内吸收的速度起着决定性影响。依托泊苷用于治疗顽固性睾丸肿瘤、小细胞肺癌。由于依托泊苷水溶性小，直接影响药物在体内的吸收，口服给药其生物利用度只有５０％。该药一般通过缓慢静脉滴注给药。美国Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓｓｑｕｉｂｂ公司设计合成了它的水溶性前药，依托泊苷磷酸酯，该前药在体内经去磷酸化转化成活性形式依托泊苷发挥疗效，其作用机制与依托泊苷相同。但其水溶性大大增加，降低了依托泊苷因稀释或静注发生沉淀的可能性［５］。癫痫病人发作时常无法接受口服给药治疗，苯妥英钠是治疗癫痫的常用药物，其水溶性差，影响口服吸收；其制成注射液，会在体液的ｐＨ值下，静脉血管中可能会析出苯妥英沉淀。金学平等人将苯妥英钠制成磷酸酯前药，其水溶性为苯妥英钠的４０００倍，稳定性好，在体内很容易转化为苯妥英发挥疗效。研究表明，磷苯妥英钠注射给药后定量释放苯妥英，其安全性比苯妥英钠大得多［６－７］。

探索酯类前体药物

王欣罗维早

（重庆市中药研究院重庆４０００６５）

摘要：本文综述了近年来国内外酯类结构前药发展状况，总结酯类前体药物的研制目的与优势，为今后进一步开发酯类前体药物奠定基础。

关键词：酯类前体药物

３改善药物的吸收

血药浓度与药物吸收、分布、代谢、排泄等体内过程有密切的关系，改善药物吸收能减少药物达到有效血药浓度的时间，缩短起效时间。头孢素类的４位羧基是抗菌活性的必要基团，应用前药原理，将其酯化后可改善口服吸收效果，成为口服头孢菌素。如头孢卡品酯，为头孢卡品的酯型前药，于１９９７年上市，抗菌谱广，口服后在体内迅速水解成原药，Ｔｍａｘ为２～３ｈ，Ｔ１／２为１．１２小时，餐后吸收优于空腹口服［８－１０］。抗病毒药物伐昔洛韦，本品为阿昔洛韦的前药，有关研究表明，伐昔洛韦口服后快速分解为阿昔洛韦，生物利用度是口服阿昔洛韦的３～５倍，用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、唇疱疹、带状疱疹等［１１－１３］。

４延长药物的作用时间

对于半衰期短的药物，为了维持有效的血药浓度，必须反复给药，给治疗带来诸多不便。水溶性药物制成难溶性的前体药物后，可使其在给药部位缓慢释放达到延长作用时间的目的。如抗精神失常药氟奋乃静，用于口服或肌内注射，只能维持一天药效。制成氟奋乃静癸酸酯，肌内注射后８～１０ｈ达峰值，起效快，一般在４～６周时达稳态浓度［１４－１５］。长效支气管扩张剂班布特罗（ｂａｍｂｕｔｅｒｏｌ）为β２－受体激动剂特布他林的前药，口服后在体内经血浆丁基胆碱酯酶水解释放出特布他林，发挥支气管扩张作用，其半衰期长，持续时间可达２４ｈ，减少吸入特布他林次数，提高睡眠效率，改善生活质量［１６－２０］。

５降低药物的毒副作用

将两种药物结合成酯类前体药物，有时可降低药物单独作用时所产生的毒副作用。长期应用非甾体抗炎药布洛芬，会出现消化道不良、胃溃疡、胃出血及少量伴有肾损伤等不良反应。布洛芬的胃肠道刺激主要是由于布洛芬分子上的羧基引起的，将布洛芬与丁香酚制成酯，即减小了布洛芬的胃肠道刺激，也没有了丁香酚的挥发性和刺激性，吸收后在体内水解酶作用下水解成前药［２１－２３］。环索奈德（ｃｉ－ｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）是由德国Ａｌｔａｎａ公司开发用于治疗成人和１２岁以上儿童支气管哮喘及慢性阻塞性肺病。已在澳大利亚、英国和美国获得批准上市［２４－２５］。本品是一种酯类前药，本身无药理活性，在体内经酯酶催化，水解成活性环索奈德。研究表明，环索奈德吸入给药后能在肺内定向激活，由于延迟和减小血清中环索奈德活性代谢物的浓度，活化的环索奈德能经肝脏快速代谢失活，因此全身不良反应少［１０，２６］。

６消除药物的不良臭味

有些药物由于味苦，其应用受到限制。克服苦味的方法，除制剂上的糖衣、胶囊法外，还可利用前药的方法，将其制成具有生物可逆性的酯类前药。如抗疟药奎宁具有强烈的苦味，利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁，适合于小儿应用。氯霉素制成棕榈酸酯后，变为无味氯霉素，可供配制儿童服用的口服制剂，口服后在消化道内水解成氯霉素，吸收入血液，产生疗效［２７］。７发挥药物的配伍作用

将两种具有生物活性的药物用化学手段制成互为前体的药物，在体内经代谢转化为原来的两种母体药物，从而发挥配伍作用，增强疗效。如贝诺酯为两种解热镇痛药乙酰水杨酸与扑热息痛所成的酯，该药对胃无刺激，在体内分解为阿司匹林和对乙酰氨基酚共同发挥作用，不良反应小，特别适用于儿童和老人。

舒他西林（Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ）为氨苄西林的羧基与舒巴坦的羧基，通过亚甲基相连的双酯，为前药。舒他西林口服吸收良好，体内酯酶水解释放出原药，发挥协同抗菌作用，是一种高效、可靠、副作用小的广谱抗生素［２８－２９］。

８提高药物的靶向性

有些药物在体内分布广，选择性低，副作用大。可利用作用部位的某些特异的物理、化学或生物学特征，应用前药原理设计酯类前体