第三章化学合成药物的工艺分析研究99
合成药物工艺研究
随着新药发现方法的不断改进和新技 术的出现，合成药物工艺正朝着更加 高效、环保和个性化的方向发展。
02
合成药物的主要工艺技 术
化学合成工艺
总结词
化学合成工艺是利用化学反应将原料转化为目标产物的过程，是合成药物最常用的工艺技术之一。
详细描述
化学合成工艺涉及多种反应类型，如氧化还原反应、酯化反应、醚化反应、缩合反应等。通过选择合 适的反应条件和催化剂，可以控制反应的速率、选择性以及收率，从而获得高纯度、高质量的合成药 物。
VS
详细描述
由于合成药物的原料通常来自有限的自然 资源，因此随着需求的增加，原料的供应 可能会变得紧张。为了解决这个问题，研 究人员正在寻找可持续的替代品或更有效 的利用现有原料的方法。此外，通过改进 生产工艺，减少对特定原料的依赖也是可 行的解决方案。
高成本问题
总结词
合成药物的生产成本高昂，这可能会限制药 物的可及性和可负担性。
总结词
市场需求量大、技术更新换代快、竞争激烈
详细描述
某镇痛药物是一种高效、安全的疼痛缓解药物，其合成 工艺涉及多个有机化学反应和新型催化剂的开发。通过 对其合成工艺的研究和优化，提高了产率和纯度，缩短 了生产周期，降低了生产成本，增强了该药物的市场竞 争力。同时，该研究也为其他镇痛药物的研究和开发提 供了有益的借鉴和参考。
案例二：某抗生素药物的合成工艺研究
总结词
历史悠久、生产规模大、经济效益显著
详细描述
某抗生素药物是一种广泛应用于临床的抗菌药物，其 合成工艺已经经过多年的研究和发展。通过对其合成 工艺的改进和优化，提高了产率、降低了能耗和资源 消耗，同时减少了环境污染，为该药物的可持续发展 提供了有力支持。
案例三：某镇痛药物的合成工艺研究
合成药物工艺研究
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例如：aA＋bB+ ┄ →gG+hH+ ┄
dC A dt
kC AaCBb
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反应机理
1.单分子反应 在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则
称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。
dC / dt kC
热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇 型的互变异构。
反应过程的内因（物质的性能）
反应过程的外因（反应条件）
合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反 应物所起作用的规律性。只有对化学反应当内 因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解 后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可 能获得最佳的工艺。
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化学反应的内因
主要指参与反应当分子中原子的结合态、键 的性质、立体结构、功能基活性，各种原子 和功能基之间的相互影响及理化性质等。
OMe
C O2M e C O2M e
化学制药工艺技术
1
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OMe
O Me
C O2M e FG I
C O2M e
C O2Me C O2Me
O Me
C O2Me
+
C O2Me
W ittig O Me
P h3P CHO
+
C H2Br
2
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肉桂醛
C H3 1. Me2S O4,或 2. Br2, 光
2)溶剂
化学反应的介质、溶剂化作用
3)催化
酸碱催化、金属催化、相转移催化、
酶催化等，加速化学反应、缩短生产周
期、提高产品的纯度和收率。
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第三章-化学药物合成工艺路线的研究与优化第一节 概述
6
第三章
化学药物合成工艺路线的研究与优化
第一节 概述 第二节 反应物的配料比 第三节 反应和重结晶溶剂 第四节 反应温度和压力 第五节 催化剂 第六节 反应时间和过程控制 第七节产物的纯化与检验 第八节 安全和“三废”考虑
1
第一节 概述
本章主要讨论反应物分子到产物分子的 反应过程 ，深入探讨化学药物合成工艺研究 中的具体问题及其相关理论，并在了解或阐 明反应过程的内因基础上，探索并掌握影响 反应的外因。
4
★ 化学制药工艺研究内容 1. 配料比：参与化学反应各起始物料之间的物
质的量之比。 2. 溶剂：各种化学反应的媒介。 3. 反应温度和压力：为化学反应中的各类转换
提供能量供给。 4. 催化剂：用于加速化学反应的进行，减少副
产物的生成，缩短生产周期。
5
★ 化学制药工艺研究内容 5. 反应时间和过程控制：反应物在一定条件下
2
★ 化学反应的内因与外因 ➢ 化学反应的内因（物质的性能）：主要指参 与反应的分子中原子的结合态、键的性质、立 体结构、官能团活性、各种原子和官能团之间 的相互影响及理化性质等，是设计和选择药物 合成工艺路线的理论依据。
★ 化学反应的内因与外因 ➢ 化学反应的外因（反应条件）：也就是各种 化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配 料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应 时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH 值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精 制、产物质量监控等。
第三章化学合成药物的工艺分析研究99
第三章化学合成药物的工艺研究第一节概述在药物合成工艺路线的设计和选择之后，接下来要进行工艺条件研究。
<1）一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。
<2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺<小试工艺）研究，目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产岗位做准备。
<3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。
另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。
本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工艺研究中的具体问题及其相关理论。
<1）在了解或阐明反应过程的内因<如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因<即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。
药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。
<2）化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。
<3）化学反应的外因，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。
在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。
化学药物合成工艺改进的研究方法及案例分析
苏为科创新团队学术报告化学药物合成工艺改进的研究方法及案例分析一、化学药物工艺改进研究的背景二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析三、结语•（1）仿制药依然是中国药企的主导，工艺是核心以色列TEVA 的成功，在世界范围内兴起仿制热潮1986200120042010收购美国罗瑞恩74亿美元大手笔收购Ivax50亿美元德国大型仿制药生产企业Ratiopharm 公司收购美国列蒙以仿为主，仿中有创，仿创结合•（2）环保力度与绿色化学，红与白双管齐下经济发展不能以牺牲环境为代价“解铃还需系铃人”•（3）市场竞争加剧，中小企业求生存谋发展，工艺是否先进成了最后的救命稻草赢得市场赢得市场成本低成本低工艺先进工艺先进反之，则被市场所淘汰！！！在中小企业居多的中国尤为严峻•（4）知识产权日益被重视，规避专利是权宜之计，创造专利则是长久之计用于镇痛附加专利保护多晶形处方盐/水合物医学用途合成路线给药途径纯化剂量方案检验技术包装配合物变化中的中国专利法案. 1984年—遵照巴黎协定（15年期限，药品不能获得专利权）. 1992年—TRIPS协议修订案（20年期限，允许获得药品专利权）. 2001—为加入WTO做了修订. 更多的仿制药获得专利保护. 如果发生侵权，中国的生产厂商将会被海外企业追究责任• 1. 两个概念药物合成路线：针对新药，尽快地在实验室中得到该药物，以便进行随后的其他药学工作和药效毒理等相关的新药筛选研究，几乎不顾及制备成本和工业化生产中可能遇到问题。
针对已上市的药物和已申请临床研究的药物，其化学结构明确，疗效肯定，其工艺路线设计的关键是应用有机合成理论和技巧设计出合乎工业化生产要求的工艺路线。
药物合成工艺：药物合成工艺是将药物产品化的一种技术过程，是药物产业化的桥梁与瓶颈。
药物合成工艺的研究是医药产业化的一个关键因素，是现代医药行业的关键技术领域之一。
工艺改进是化学药物合成工艺研究最重要的内容。
ZY-化学合成药物的工艺研究.doc
化学合成药物的工艺研究第一节概述 (1)第二节反应物的浓度与配料比 (3)第三节反应溶剂和重结晶溶剂 (9)第四节反应温度和压力 (20)第五节药品质量管理和工艺研究中的特殊试验 (25)第一节概述在药物合成工艺路线的设计和选择之后，接下来要进行工艺条件研究。
（1）一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。
（2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺（小试工艺）研究，目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产岗位做准备。
（3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。
另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。
本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工艺研究中的具体问题及其相关理论。
（1）在了解或阐明反应过程的内因（如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因（即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。
药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。
（2）化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。
（3）化学反应的外因，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。
化学合成药物工艺研究
化学合成药物工艺研究引言化学合成药物工艺研究是现代药物研发领域中的重要一环。
通过合成药物的工艺研究，可以确定药物的制备方法、反应条件、纯度及产量等关键参数，为药物的生产提供指导，并促进药物的优化及工业化生产。
本文将介绍化学合成药物工艺研究的方法、意义以及一些典型的研究案例。
方法化学合成药物工艺研究通常包括以下几个步骤：1.药物分子设计：首先需要设计合成目标药物的分子结构，并确定合成的关键中间体。
通过分子模拟等计算方法，可以预测分子的性质，并优化设计。
2.合成路线规划：根据目标药物的结构和合成中间体的性质，制定合成路线，并考虑合成的可行性和效率。
3.合成步骤优化：确定每个合成步骤的具体条件，包括反应时间、温度、溶剂等。
通过调整反应条件，优化合成步骤，提高产量和纯度。
4.中间体的合成和纯化：根据合成路线，逐步合成中间体，并进行纯化和结构表征。
纯化方法包括结晶、溶剂挥发、柱层析等。
5.药物的合成和纯化：最后通过合成中间体的连接和后续的化学变换，完成目标药物的合成。
合成后，需要进行纯化和结构表征。
6.比较研究和最优条件确定：通过比较不同合成工艺的结果，确定最佳的合成条件，包括产量、纯度、操作简便性等因素。
意义化学合成药物工艺研究的意义在于：1.优化合成工艺：通过工艺研究，可以寻找和优化合成路径中的瓶颈步骤，提高反应效率和产量。
合成工艺的优化能够减少合成过程中的废料产生，提高药物的制备效率。
2.提高纯度和质量：工艺研究还可以提高药物的纯度，并确保其化学结构的一致性。
高纯度的药物可以提高治疗效果，并减少不良反应的发生。
3.提高可持续性：优化合成工艺可以减少原料和能源的消耗，提高合成过程的可持续性。
通过减少废料产生和能源消耗，工艺研究可以减少化学废物对环境的影响。
4.加速药物研发：合成工艺研究可以加速新药的研发过程，缩短药物的上市时间。
通过工艺优化，可以提高合成速度，并减少研发阶段的反复尝试。
典型案例以下是一些典型的化学合成药物工艺研究案例：1. 阿司匹林的合成阿司匹林是常见的非处方药，用于缓解疼痛、退烧和消炎。
合成药物工艺研究
2)溶剂
化学反应的介质、溶剂化作用
3)催化
酸碱催化、金属催化、相转移催化、
酶催化等，加速化学反应、缩短生产周
期、提高产品的纯度和收率。
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4)能量供给 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。
5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、
收率高。 6)后处理
解：
d[RCH dt
2Z
]
k[RCH
2Z
][OH
]
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H
OH- + H C
H
慢
Br
HH
δ－
HO
C
H
Br δ－
快
HH
过渡态
HO C
+ Br-
H
二级反应（SN2）
亲核试剂从离去基团的背面向它连接的碳原子进攻，先与碳原
子形成弱的键；与此同时，离去基团与碳原子的键有所减弱，两者
与碳原子呈直线状，碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变为平面，
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5)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应 当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程 度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，将 乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的 供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第 二个乙基。
H2C CH2 , AlCl3
C2H5
H2C CH2 , AlCl3
(C2H5)2
dx dt =k1[CA-x][CB－x]-k2x2
正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到
两个反应速度相等。
利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产
制药工艺学-元英进-课后答案
制药⼯艺学-元英进-课后答案第⼀章论绪第⼆章1-1：分析制药⼯艺在整个制药链中的地位与作⽤。
答：制药⼯艺学的⼯程性和实⽤性较强，加之药品种类繁多，⽣产⼯艺流程多样，过程复杂。
即使进⾏通⽤药物的⽣产，也必须避开已有专利保护，要有⾃主知识产权的⼯艺。
制药⼯艺作为把药物产品化的⼀种技术过程是现代医药⾏业的关键技术领域，在新药的产业化⽅⾯具有不可代替的作⽤；制药⼯艺学是研究药的⽣产过程的共性规律及其应⽤的⼀门学科，包括制配原理，⼯艺路线和质量控制，制药⼯艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对⼯艺的研究是加速产业化的⼀个重要⽅⾯。
1-2．提取制药、化学制药、⽣物技术制药的⼯艺特点是什么，应⽤的⼚品范围是什么？答：提取制药⼯艺的特点：以化⼯分离提取单元操作组合为主，直接从天然原料中⽤分离纯化等技术制配药物；应⽤的产品范围包括：氨基酸、维⽣素、酶、⾎液制品、激素糖类、脂类、⽣物碱。
化学制药⼯艺的特点:⽣产分⼦量较⼩的化学合成药物为主，连续多步化学合成反应，随即分离纯化过程；应⽤产品范围包括；全合成药物氯霉素，半合成药物多烯紫杉醇，头孢菌素C等。
⽣物技术制药⼯艺特点：⽣产⽣物技术制药、包括分⼦量较⼤的蛋⽩质、核酸等药物。
化学难以合成的或⾼成本的⼩分⼦量药物。
⽣物合成反应（反应器，⼀步）⽣成产物，随后⽣物分离纯化过程；应⽤的产品范围包括：重组蛋⽩质、单元隆抗体、多肽蛋⽩质、基因药物、核苷酸、多肽、抗⽣素等。
1-3化学制药产品⼀定申报化学制药吗？⽣物技术制药产品⼀定申报⽣物制药吗？为什么？举例说明。
答：化学制药产品和⽣物制药产品均不⼀定申报化学药物和⽣物制药制品：有些药物的⽣产⼯艺是由化学只要和⽣物技术制药相互链接有机组成的。
如两步法⽣产维⽣素C，⾸先是化学合成⼯艺，之后是发酵⼯艺，最后是化学合成⼯艺；有些药物经过化学合成⼯艺，最后是⽣物发酵⼯艺，如氢化可的松。
1-4从重磅炸弹药物出发，分析未来制药⼯艺的趋势。
答：重磅炸弹药物是指年销售收⼊达到⼀定标注，对医药产业具有特殊贡献的⼀类药物。
化学合成药物工艺研究..共38页
化学合成药物工艺研究..
21、没有人陪你走一辈子，所以你要 适应孤 独，没 有人会 帮你一 辈子， 所以你 要奋斗 一生。 22、当眼泪流尽的时候，留下的应该 是坚强 。 23、要改变命运，首先改变自己。
24、勇气很有理由被当作人类德性之 首，因 为这种 德性保 证了所 有其余 的德性 。--温 斯顿． 丘吉尔 。 25、梯子的梯阶从来不是用来搁脚的 ，它只 是让人 们的脚 放上一 段时间 ，以便 让别一 只脚能 够再往 上登。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
药物合成工艺学的研究内容
药物合成工艺学的研究内容药物合成工艺学是药物化学中的一个重要分支，其研究内容主要涉及药物合成的方法、步骤、条件与工艺优化等方面。
下面将详细介绍药物合成工艺学的相关内容。
1. 合成路线设计：药物合成工艺学首要任务是设计合成路线，确定从起始原料到目标药物的合成步骤和反应路径。
该部分内容涉及到反应物的选择、中间体的转化、纯化和结构确认等方面。
合成路线的设计需要充分考虑药物的效果、成本和环境因素，力求在效果与成本之间取得一个最佳平衡。
2. 反应条件优化：药物合成的反应条件对反应速率、产率和纯度等均有重要影响。
药物合成工艺学研究了不同反应条件对反应结果的影响，包括温度、压力、溶剂、催化剂等因素的选择。
通过对反应条件的优化，可以提高反应效果，降低副反应和副产物的生成，提高合成产率和药物纯度。
3. 实验室合成规模的转化：从实验室到工业生产规模的合成是药物合成工艺学研究的重要内容。
该部分内容主要包括反应体系的放大、反应条件的调整、工艺的改进与优化等。
由于实验室和工业生产之间存在很大差异，药物合成工艺学需要将实验室规模的合成转化为适应工业生产的工艺条件。
4. 溶剂选择与优化：溶剂在药物合成中起着重要的作用，其中既包括溶剂对反应物的溶解和传质，也包括溶剂对反应速率和产物选择的影响。
药物合成工艺学研究了不同溶剂对反应结果的影响，并通过选择合适的溶剂、优化反应条件，提高合成效果和产物纯度。
5. 过程分析与控制：药物合成过程中，需要对反应进行实时监测和控制。
药物合成工艺学研究了过程分析方法，如质谱、红外光谱和核磁共振等，以实现对反应过程参数的实时监测和控制。
通过过程分析与控制，可以及时调整反应条件，保证药物合成的质量和产量。
6. 废弃物处理与环境保护：药物合成工艺学不仅关注药物合成的效果和产率，还需考虑废弃物的处理与环境保护。
合成过程中产生的废弃物可能对环境造成污染，药物合成工艺学研究了废弃物的处理方法，如催化剂的回收利用、溶剂的再生利用等，以减少废弃物的产生和对环境的影响。
药物的合成和制备工艺
药物的合成和制备工艺药物的合成和制备工艺是药物研究的重要环节。
药物的合成主要是指将原料化合物经过一系列化学反应变为目标化合物的过程，而制备工艺则是将目标化合物转化为药品的生产过程。
正确的合成和制备工艺可以保证药品的质量和功效，对于药品的生产和使用具有重要的意义。
药物合成的基本原理是有机合成化学中的基本原理，即通过反应物之间的化学反应，使用化学试剂在一定条件下进行反应，进而制备出具有理想结构和活性的化合物。
不同药品的合成方法也会有所不同，不同的合成方法也会对药品的异质性、结构和活性产生重要的影响。
药品制备工艺主要包括提取、分离、纯化、固化、填充等步骤。
其中，提取是指从草药、动物、微生物等天然物质中提取出对于人体有效的活性成份。
分离是对不同成份的提取物进行分离，消除对人体有害的成份以及添加对人体有益的辅料。
纯化是指对分离出的单一活性成份再次进行纯化，达到化学成份和疗效的理想配比。
固化是将纯化后的药品加工成易于存储和使用的固体或液体形态。
填充是将固化后的药品进行易于组织的分装和包装。
除了基本的合成和制备工艺外，目前药物工艺的研究还涉及到药物的精细结构控制、制剂配伍问题、添加剂的研究等课题。
精细结构控制是指研究药物分子组成和结构中微观因素的作用，包括分子尺寸、形状、表面物理化学性质等。
研究药物分子组成和结构的微观因素可以为药物的治疗效果、药效持续时间、副作用等方面提供指导，从而实现对药物疗效和质量的控制和提高。
制剂配伍问题是指各种药品配伍对人体安全的影响问题。
药品作用机理互不相同，药效的不同性以及副作用可能存在的复合问题需要进行系统的研究，为合理应用药物提供数据支持。
药品的添加剂研究则是关注于药品添加剂对于药品亲和性、生物利用度等方面的影响，通过添加剂的研究可以优化药物的制备工艺。
总之，药物的合成和制备工艺是药物研究领域的重要组成部分，对于药品的质量和功效具有决定性的影响。
随着科学技术的不断发展和人们对于健康的重视程度的提高，药物的合成和制备工艺将继续得到广泛的关注和研究。
化学合成药物的研究与制备过程
化学合成药物的研究与制备过程化学合成药物这一领域是现代医学不可或缺的一部分。
化学合成药物的研究与制备是一项非常复杂的工作，需要通过多种方法和技术来实现。
这个领域涉及到多个学科，如有机化学、生物化学、药学等等。
下面，我们将着重介绍化学合成药物的研究与制备过程。
1、药物研究阶段药物研究阶段是化学合成药物研究的第一步。
在这个阶段，研究人员需要确定药物分子的化学结构和分子特性。
这个过程需要使用多种技术和工具，如核磁共振（NMR）光谱技术、质谱（MS）技术、红外光谱（IR）等等。
通过这些技术，研究人员可以确定药物样品的化学式和结构，了解药物分子的相关参数。
同时，在药物研究阶段，研究人员还需要对药物进行生物学评价。
这个过程包括了药物的生物相容性、活性、代谢途径等等。
通过这些评价，研究人员可以确定药物的安全性和有效性。
2、药物设计和优化阶段在药物设计和优化阶段，研究人员需要对药物分子进行结构优化和修饰，以提高药物的生物活性和稳定性。
这个过程通常利用计算机辅助药物设计和分子模拟技术。
这些工具可以帮助研究人员预测药物的分子结构和生物活性，为药物分子的结构修饰提供重要信息。
同时，在药物设计和优化阶段，研究人员需要对药物的物理化学性质进行优化。
这个过程通常包括了结构设计、分子合成、药物分子复性等工作。
这些工作需要有机化学、生物学、物理化学等学科的支撑。
3、药物制备的关键步骤药物制备的关键步骤通常包括了原料准备、反应体系的控制和工艺优化。
这些关键过程需要使用多种技术和工具，如光谱学、色谱学、质谱学等。
在药物制备的原料准备阶段，研究人员需要对原材料进行多种处理，如溶解、过滤、蒸馏等。
这些工作需要仪器设备的支撑，如反应釜、搅拌器、离心机等。
同时，在原料准备阶段，还需要对原材料进行检测和检验，以确保原料的纯度和质量。
在反应体系的控制阶段，研究人员需要对反应温度、反应物浓度、反应时间等参数进行精密控制。
这些工作需要对反应体系进行在线监测和控制，以避免产生不纯、不稳定的产物。
化学制药工艺学——第3章
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（一）简单 反应 (jiǎndān)
1 单分子反应(fǎnyìng)
➢在基元反应中，若只有一分子参与反应，则称为 单分子反应。
➢一级反应：反应速率与反应物浓度成正比。
-dC/dt= kC
➢包括热分解反应、异构化反应、分子内重排、酮 式与烯醇式互变等
13 共九十二页
（一）简单 反应 (jiǎndān)
二氯甲烷 3.4 41
乙酸乙酯 4.30 77
氯仿
4.4 61
丙酮
5.4 57
二甲基甲酰胺 6.4 153
甲醇
6.6 65
乙二醇
6.9 197
二甲亚砜 7.2 189
水
10.2 100
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2 溶剂 的分类 (róngjì)
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质子 性溶剂 (zhìzǐ)
➢质子(zhìzǐ)性溶剂含有易取代氢原子，可与含负离 子的反应物发生氢键结合，发生溶剂化作用； 也可与正离子进行配位结合；或与中性分子 中的氧原子或氮原子形成氢键，或由于偶极 矩的相互作用而产生溶剂化作用。
➢ 一般将介电常数(ε)在15以上的溶剂称为极性溶剂， 介电常数(ε)在15以下的溶剂称为非极性溶剂。
➢ 非质子非极性溶剂又称惰性溶剂(芳烃、脂肪烃)
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非质子极性溶剂(róngjì)
➢ 醚类(乙醚、四氢呋喃、二氧六环等) ➢ 卤代烃类(氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳
等) ➢ 酮类(丙酮、甲乙酮等) ➢ 含氮化合物(如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、
➢反应过程的外因（反应条件）
反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点： 配料(pèi liào)比、反应物的浓度与纯度、加料次 序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化 剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分 离与精制、产物质量监控等。
合成药物的化学转化与制备工艺
合成药物的化学转化与制备工艺药物合成是一门复杂而又关键的科学，它涉及到许多化学转化和制备工艺。
在这篇文章中，我们将探讨合成药物的化学转化和制备工艺，以及它们在药物研发中的重要性。
一、药物合成中的化学转化药物合成中的化学转化是将原料化合物转化为目标化合物的过程。
这些化学转化可以通过各种反应来实现，如酯化、酰化、还原、氧化等。
其中，最常见的化学转化是通过有机合成反应来实现的。
有机合成反应是一种将有机化合物转化为其他有机化合物的反应。
它可以通过改变分子中的原子连接方式来实现。
常见的有机合成反应包括取代反应、加成反应、消除反应等。
这些反应可以在实验室中进行，也可以在工业生产中使用。
在药物合成中，化学转化的选择非常重要。
合成药物的化学转化应该具有高效、高选择性和高产率。
这就要求合成路线的设计者在选择反应条件和催化剂时要考虑到反应的速度和选择性，以及产物的纯度和收率。
二、药物制备工艺药物制备工艺是将化学转化过程转化为实际生产过程的一系列步骤。
它包括原料的采购、反应的进行、产物的分离和纯化等。
药物制备工艺的设计和优化对于药物的质量和产量有着重要的影响。
在药物制备工艺中，原料的选择和采购是至关重要的。
原料的质量和纯度直接影响到最终产品的质量。
因此，制药企业需要与供应商建立良好的合作关系，确保原料的质量和供应的可靠性。
在药物制备过程中，反应的进行是关键步骤。
反应条件的选择和控制对于产物的选择性和产率有着重要的影响。
制药企业需要通过实验室研究和工艺开发来确定最佳的反应条件，并确保反应的稳定性和可控性。
产物的分离和纯化是药物制备中的另一个重要环节。
药物合成通常会产生许多副产物和杂质，需要通过分离和纯化来获得纯净的药物产品。
分离和纯化的方法包括结晶、蒸馏、萃取等。
制药企业需要选择最适合的方法，并进行工艺优化，以提高产物的纯度和产量。
三、化学转化与制备工艺的重要性化学转化和制备工艺在药物研发中起着至关重要的作用。
合成药物的化学转化决定了药物的结构和活性。
合成药物的工艺研究-final
第二节 反应物的浓度和配料比
几个基本概念:
基元反应 —— 反应物分子在碰撞中一步直接转化 为生成物分子的反应;
非基元反应 —— 反应物分子要经过若干步，即若 干个基元反应才能转化为生成物的反应;
简单反应 —— 按照化学反应的过程，由一个基元 反应组成的化学反应;
复杂反应 —— 由二个或二个以上基元反应组成的 化学反应.
第三章 化学合成药物 的工艺研究
Chapter 3. Technology Research of Chemical Synthetic Drugs
孟歌 mengge@ 时间： 2013年03月19-21日
Main Contents - 6 Sections
• Section 1 Introduction • Section 2 The concentration and mole ratios
• ----采用破坏化学平衡的方法， • 即用改变浓度来改变反应速度:
如
• 将产物不断分离出，eg: • 或加入大量的某一反应物，以利
正反应的进行。
4）平行反应
（2）平行反应（又叫竞争性反应）
一反应系统同时进行几种不同的化学反应
主反应：在生产上将所需要的反应;
副反应：生产上不需要的反应。
这类反应在生产上经常遇到。
二、反应物浓度与反应配料比
• ----采取各种措施，选择合适的配料比(恰当的反 应物组成)来提高产物的收率。
• 配料比的关系，也就是物料的浓度关系。 • 具体问题具体分析: 从以下几个方面考虑： • 1）可逆反应, • 2）某反应物浓度决定产物生成量, • 3）某反应物不稳定, • 4）主、副反应的反应物不同, • 5）连续反应（副反应）的预防,
第3章 化学合成药物的工艺研究 中科院上海药物研究所化学制药工艺学
第一节
（一）研究的主要内容
研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工艺研究中的 具体问题及其相关理论。
概 述
在了解或阐明反应过程的内因基础上，探索并掌握影响反应的外因。
在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成，相互制约 。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离 纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。
• 质量作用定律—当温度不变时，反应的瞬间反 应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积 成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应 式中各反应物的系数。
• 例如： aA bB gG hH
dC a b A kC C A B dt
• （1）单分子反应
•
如在一基元反应过程中，若只有一分子参 与反应，则称为单分子反应。反应速度与反 应物浓度成正比。
• dC / dt kC • • 热分解反应、异构化反应、分子重排、酮 型和烯醇型的互变异构。
• （2）双分子反应
•
当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为 双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应 物的乘积（相当于二次方）成正比。
dC / dt kC C A B
• 加成反应、取代反应、消除反应等
• 3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加 其用量，以保证有足够的量参与主反应。 • 催眠药苯巴比妥的合成中：
C O O C H 2 5 H N 2 O CN H C H 6 5 O H N 2 C H 2 5 O CN H
+
C O O C H 2 5 C H 2 5
CO
• 4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应 利用这一差异，增加某一反应物用量，以增加 主反应的竞争力。 • 如：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢 吡啶：
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第三章化学合成药物的工艺研究第一节概述在药物合成工艺路线的设计和选择之后，接下来要进行工艺条件研究。
<1）一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。
<2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺<小试工艺）研究，目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产岗位做准备。
<3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。
另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。
本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工艺研究中的具体问题及其相关理论。
<1）在了解或阐明反应过程的内因<如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因<即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。
药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。
<2）化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。
<3）化学反应的外因，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。
在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。
有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。
反应条件和影响因素<7个方面）：<1）配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比<也称投料比）。
通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。
<2）溶剂：溶剂主要作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压力等。
<3）温度和压力：化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合成药物工艺研究中要注意考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅拌器和搅拌速度。
<4）催化剂：现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。
化学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等，来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。
<5）反应时间及其监控：反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，与化学反应时间有关。
有效地控制反应终点，力图以高收率获得高纯度的产物。
<6）后处理：由于药物合成反应常伴随着副反应，因此反应完成后，需要从副产物和未反应的原辅材料及溶剂中分离出主产物；分离方法基本上与实验室所用的方法类似，如蒸馏、过滤、萃取、干燥等技术等。
<7）产品的纯化和检验：为了保证产品质量，所有中间体都必须有一定的质量标准，最终产品必须符合国家规定的药品标准。
化学原料药生产的最后工序<精制，干燥和包装）必须在符合《药品生产质量管理规范》<GMP）规定的条件下进行。
另：还应当提到的是环境保护和三废防治。
在进行合成药物工艺研究时，必须同时具备消除或治理污染的相应技术措施<参看第六章）。
另：在化学合成药物工艺研究中，还要注意化学反应各种条件之间的相互影响。
通常采用数理统计学中的正交设计和均匀设计法来安排实验和处理实验数据；目的在于用最少实验次数，得出最佳的合成药物工艺条件，进而进行中试放大。
第二节反应物的浓度与配料比<1）基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步转化为生成物分子的反应称为基元反应。
基元反应是机理最简单的反应，其反应速率符合质量作用定律。
对于任何基元反应来说，反应速率总是与其反应物浓度的乘积成正比。
例：伯卤代烷的碱性水解：此反应是按双分子亲核取代历程<S N 2）进行的，在化学动力学上为二级反应。
+ OH - R CH H X R C H X HO H HO C H H R + X -δ -δ -在反应过程中，碳氧键<C-O ）的形成和碳卤键<C-X）的裂解同时进行，化学反应速率与伯卤代烷和OH -的浓度有关，这个反应实际上是一步完成的。
<2）非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。
例：叔卤代烷的碱性水解速度仅依赖于叔卤代烷的浓度，而与碱的浓度无关：由此可见，叔卤代烷的水解反应历程与伯卤代烷并不相同，它属于一级反应。
这个反应实际上是分两步完成的，反应的第一步<慢的一步）是叔卤代烷的离解过程：反应的第二步是由碳正离子与试剂作用，生成水解产物。
整个反应速率取决于叔卤代烷的离解进程。
因此，反应速率仅与叔卤代烷的浓度成正比，与碱的浓度和性质无关。
这个离解过程属于单分子历程<S N 1）。
由于伯卤代烷和叔卤代烷的碱水解反应机理不同，欲加速伯卤代烷水解可增加碱<OH -）的浓度；而加速叔卤代烷水解则需要增加叔卤代烷的浓度。
一、化学反应过程<1）化学反应分类：化学反应按照其过程可分为简单反应和复杂反应两大类。
<2）简单反应：由一个基元反应组成的化学反应称为简单反应；<3）复杂反应：两个和两个以上基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。
有机化学中简单反应在是极为少见的，多数都是复杂反应，包括可逆反应、平行反应和连续反应等。
无论是简单反应还是复杂反应，一般都可以应用质量作用定律来计算浓度和反应速率的关系。
即温度不变时，反应速率与直接参与反应的物质的瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。
例如，按质量作用定律，其瞬间反应速率为：各浓度项的指数称为级数；所有浓度项的指数的总和称为反应级数。
<一）简单反应1. 单分子反应在反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。
多数的一级反应为单分子反应。
反应速率与反应物浓度成正比。
属于这一类反应的有：热分解反应<如烷烃的裂解），异构化反应<如顺反异构化），分子内重排<如Beckman重排、联苯胺重排等）以及羰基化合物酮型和烯醇型之间的互变异构等。
2. 双分子反应当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应称双分子反应，即为二级反应，反应速率与反应物浓度的乘积成正比。
在溶液中进行的大多数有机化学反应属于这种类型。
如加成反应<羰基的加成、烯烃的加成等），取代反应<饱和碳原子上的取代、芳核上的取代、羰基 位的取代等）和消除反应等。
3. 零级反应若反应速率与反应物浓度无关，仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速率为常数。
如某些光化学反应，表面催化反应，电解反应等。
它们的反应速率常数与反应物浓度无关，而分别与光的强度、催化剂表面状态及通过的电量有关。
这是一类特殊的反应。
<二）复杂反应1. 可逆反应可逆反应是常见的一种复杂反应，两个方向相反的反应同时进行。
对于正方向的反应和反方向的反应，质量作用定律都适用。
例如乙酸和乙醇发生的酯化反应：若乙酸和乙醇的最初浓度各为C A及C B，经过t时间后，生成物乙酸乙酯及水的浓度为x ，则该瞬间乙酸的浓度为<C A－x），乙醇的浓度为<C B－x）。
按照质量作用定律，在该瞬间：正反应速率 = k1 [C A－x] [C B－x]逆反应速率 = k2 x2两速度之差，便是总的反应速率。
可逆反应的特点是正反应速率随时间逐渐减小，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。
对这类反应，可以用移动平衡的办法<除去生成物或加入大量的某一反应物）来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制反应速率。
例如酯化反应，可采用边反应边蒸馏的办法，使酯化生成的水，与乙醇和乙酸乙酯形成三元恒沸液<9.0%H2O，8.4%C2H5OH，82.6%C H3COOC2H5）蒸出，从而移动化学平衡，提高反应收率。
利用影响化学平衡移动的因素，可以使正逆反应趋势相差不大的可逆平衡向着有利的方向移动。
对正逆反应趋势相差很大的可逆平衡，也可以利用化学平衡的原理，使可逆反应中处于次要地位的反应上升为主要地位。
如用氢氧化钠与乙醇反应来制备乙醇钠，乍看起来是不可能的，但是，既然乙醇钠的水解反应存在着可逆平衡，就有利用价值。
尽管在上述平衡混合物中，主要是氢氧化钠和乙醇，乙醇钠的量极少；也就是说，在这个可逆反应中，乙醇钠水解趋势远远大于乙醇和氢氧化钠生成乙醇钠的趋势，但若按照化学平衡移动原理，设法将水除去，就可使平衡向左移动，使平衡混合物中乙醇钠的含量增加到一定程度。
生产上就是利用苯与水生成共沸混合物不断将水带出，来制备乙醇钠的。
2. 平行反应平行反应，又称竞争性反应，也是一种复杂反应，即反应物同时进行几种不同的化学反应。
在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。
这类反应在有机反应中经常遇到，如以氯苯的硝化为例：(65%)(35%)Cl O 2N Cl NO 2Cl若反应物氯苯的初浓度为a ，硝酸的初浓度为b ，反应t 时，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x、y ，其速度分别为d x /d t ，d y /d t ，则反应的总速度为两式之和。
式中，-d C /d t ——反应物氯苯或硝酸的消耗速率。
若将两式相除则得(d x /d t > / (d y /d t > = k 1/ k 2，将此式积分得x/y =k 1/k 2。
这说明级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数，与反应物浓度及时间无关。
也就是说，不论反应时间多长，各生成物的比例是一定的。
例如上述氯苯在一定条件下硝化，其邻位和对位生成物比例均为35 : 65 = 1.0 :1.9。
对于这类反应，显然不能用改变反应物的配料比或反应时间来改变生成物的比例；但可以通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。
在一般情况下，增加反应物的浓度，有助于加快反应速率、提高设备能力和减少溶剂用量。
但是，有机合成反应大多数存在副反应，增加反应物的浓度，有时也加速了副反应的进行。
所以，应选择最适当的浓度，以统一矛盾。
例如在吡唑酮类<3-1）解热镇痛药的合成中，苯肼与乙酰乙酸乙酯的环合反应： (3-1)+ C 2H 5OH + H 2O +H 3CO CH 3O O NNH 2H N N O H H 3C 若将苯肼浓度增加较多时，会引起2分子苯肼与1分子乙酰乙酸乙酯的缩合反应。