药物毒理学
药物的毒理学
药物的毒理学一、引言药物的毒理学是一门研究药物在生物体内产生的毒理效应的学科。
药物的毒理学研究有助于我们了解药物的安全性和副作用，并提供指导用于合理用药的方法。
本文将介绍药物的毒理学的基本概念、分类、研究方法和应用。
二、药物毒理学的基本概念1. 药物毒理学的定义药物毒理学是研究药物在生物体内产生的毒理效应以及相关机制的学科。
它主要研究药物对器官、细胞和分子等级上的毒性作用，帮助我们评估药物的安全性和合理用药的方法。
2. 毒性反应的分类按照药物产生的毒性反应不同，可以将毒性分为急性毒性和慢性毒性。
急性毒性指的是短时间内暴露于高剂量药物所产生的剧烈毒性反应，而慢性毒性则是长期接触或低剂量的药物所引起的慢性毒性效应。
三、药物毒理学的研究方法1. 动物实验模型动物实验模型是研究药物的毒性效应的常用手段。
通过在动物体内给予一定剂量的药物，观察动物的生理参数和行为反应等变化，来评估药物的毒性。
2. 细胞实验细胞实验是研究药物对细胞水平的毒性作用的方法之一。
通过将药物加入细胞培养基，观察细胞的形态、细胞周期的改变以及细胞功能等指标来评估药物的毒性。
3. 分子水平研究分子水平研究是研究药物对分子机制的毒性作用的手段之一。
利用现代分子生物学和生物化学技术，可以研究药物与特定分子结构的相互作用，揭示药物的毒性机制。
四、药物毒理学的应用1. 药物安全性评价药物毒理学的研究可以为药物的安全性评价提供依据。
通过了解药物的毒性反应及其发生机制，可以评估药物的安全剂量范围，避免或减少药物使用过程中的副作用。
2. 合理用药指导药物毒理学的研究也可以为合理用药提供指导。
了解药物的药代动力学和毒性机制，可以制定出更合理的用药方案，减少药物的不良反应。
3. 新药开发药物毒理学的研究对于新药开发具有重要意义。
通过对新药的毒性进行评估，可以筛选出毒性较小的候选药物，并为新药的研发提供理论依据。
五、结论药物的毒理学研究是了解药物毒性效应的重要手段，对于药物的安全性评价和合理用药具有重要意义。
药物毒理学的基本原理和技术
药物治疗中不良反应监测与处理
不良反应识别与报告
教育患者识别并及时报告可疑不良反应，建立有效的 不良反应监测体系。
风险评估与预警
对已知不良反应进行风险评估，制定预警措施和应急 预案。
处理措施与持续改进
对发生的不良反应采取适当处理措施，分析原因并持 续改进治疗方案。
06
药物毒理学挑战与未 来发展趋势
特殊毒性试验（致癌、致突变等）
01
致癌试验
通过长期给予动物药物，观察药物是否诱发肿瘤的生长。包括致癌性试
验和促癌性试验。
02
致突变试验
检测药物是否引起基因突变或染色体畸变，通常采用微生物、哺乳动物
细胞或低等动物为试验对象。包括基因突变试验和染色体畸变试验。
03
生殖毒性试验
观察药物对生殖系统的影响，包括对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺
乳等方面的影响。包括一般生殖毒性试验、致畸试验和围产期毒性试验
。
04
药物毒理学在药品研 发中应用
新药发现阶段安全性评价策略
早期毒性筛选
利用高通量筛选技术对大量化合物进行初步毒性评估，以快速排 除潜在毒性化合物。
靶标安全性评估
对药物作用靶标进行安全性评估，预测药物可能对机体产生的不 良反应。
类药性预测
慢性毒性试验方法及评价标准
慢性毒性试验方法
模拟人类长期使用药物的情况，在动物模型上长期给予较低剂量的药物，观察药物对动物的慢性毒性作用。包括 亚慢性毒性试验和慢性毒性试验。
评价标准
慢性毒性试验的评价标准主要包括生存率、生长情况、血液学指标、生物化学指标、组织病理学检查等。通过这 些指标的综合分析，可以对药物的慢性毒性进行分级和评价。
THANK YOU
药物的毒理学和药物过量的急救处理
初步评估与现场处置
迅速识别药物过量症状
如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、昏迷等。
评估患者生命体征
如呼吸、心率、血压、体温等。
了解患者用药史
包括药物种类、剂量、用药时间等。
现场安全措施
确保患者安全，避免意外伤害。
呼吸循环支持治疗
01
02
03
04
保持呼吸道通畅
清除口腔异物，保持头部后仰 。
吸氧
给予高流量氧气吸入，改善缺 氧症状。
研究对象
包括各种化学物质，如药物、农 药、工业毒物等，以及它们对生 物体（包括人类）的毒性作用。
药物毒性作用机制
药物对生物膜的破坏
药物可通过破坏生物膜结构，导致细 胞内外物质交换紊乱，进而引起细胞 死亡。
药物对酶系统的干扰
药物对DNA的损伤
某些药物可直接或间接损伤DNA，导 致基因突变或染色体畸变，进而诱发 癌症等疾病。
药物的毒理学和药物过量的急救处 理
contents
目录
• 药物毒理学概述 • 药物过量危害与原因分析 • 常见药物过量类型及临床表现 • 急救处理原则与方法探讨 • 案例分析：成功救治经验分享 • 总结回顾与展望未来发展趋势
01
药物毒理学概述
毒理学定义及研究对象
毒理学定义
研究外源性化学物质对生物体的 危害及其作用机制的学科。
THANKS
感谢观看
非苯二氮䓬类药物（如佐匹克 隆）过量可能导致类似症状， 但一般较苯二氮䓬类药物轻。
巴比妥类药物过量可引起深度 昏迷、呼吸循环衰竭等严重症 状。
心血管系统药物过量
降压药过量可能导致低血压、休克、心律失常等。 强心苷类药物（如地高辛）过量可引起恶心、呕吐、心律失常、黄视、绿视等。
药物毒理学研究
中草药毒性评价模型、方法及某些特殊问题的研究
生物制品毒性（尤其是免疫毒性）评价方法的建立和认证
精神依赖性药物诱发行为致畸的机制研究。
5．科学评价，重视毒代动力学研究
首先应对我国使用量较大的药物开展毒代动力学模型的研究，并建立相应的血药浓度化学分析方法。在此基础上进行毒代动力学评价的标准化、规范化研究；确定适当的动物数量、受试物种数量、生物分析方法和毒代模型。国内有些新药评价单位已有开展药物毒代动力学研究的经验，并具备相应的配套实验设备及计算机模型拟合软件；若与新药毒性评价、新药开发研究相结合，相信会提高我国药物毒理学的整体发展水平。此外，我国中草药资源丰富，如何开展某些中草药活性成份的毒代动力学试验，建立相应的血药浓度分析方法并提高分析结果准确度也是一项值得进一步研究的课题。
2021
2023
2药物毒理学研究对象从群体转向个体
患者对药物反应的个体差异是由于个体在药物处置过程中的生物大分子，如药物代谢酶（DMF）、药物转运体、药物靶分子及DNA修复酶的遗传差异及用药时某些环境和生理因素各不相同造的。
遗传药理学（pharmacogenetics）主要研究药物毒性反应个体差异形成的原因和机制，用以指导未来药物合成和临床应用。其研究重点为药物毒性反应个体差异的遗传基础及与毒性反应易感性相关的生物学标记物。由于患者间在药物处理过程中存在非常大的遗传差异，导致药物在体内的代谢酶、遗传损伤的修复、甚至药物的作用靶点也各不相同，最终导致在患者中疗效和毒副作用千差万别。因此在临床用药及进行药物安全性评价时，临床医师及毒理学家所关注的对象也不应为某一群体，而是单个的患者。临床用药应向个体化用药（individualized medicine）的方向发展。遗传药理学家通过药物毒副反应发生机制的研究找出其相关的基因型及表现型，并通过生物学标志物筛选出发生毒副反应的高危人群或个体，供医师临床用药时参考和决策。
《药物毒理学》复习要点
许老师复习重点一、名词解释：1、药物毒理学：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
2、毒物：指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变,甚至危及生命的化学物质。
3、终毒物：是指与内源性靶分子反应或严重地改变生物学环境、启动结构和功能而表现出毒性的物质4、治疗指数：药物的LD50和ED50的比值称为治疗指数(therapeutic index,TI），用以表示药物的安全性.TI= LD50/ ED50此值越大越安全.但仅仅用TI来判断两个药物的安全性并完全可靠（参见P4)5、毒性反应:在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时对机体的危害性的反应.如异烟肼－肝损伤；氯霉素－灰婴综合征等.6、毒代动力学(TK）：运用药代动力学的原理和方法,定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点，进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。
7、半数致死量（LD50）：指化学物质能引起50%动物死亡的剂量.8、安全范围(MOS）：LD5和ED95 的比值，称作安全范围。
MOS=LD5/ED95越大越安全9、最大耐受量（MTD):又称最大耐受浓度，指药物在除急性毒性动物实验外的实验(短期重复实验、亚慢性毒性试验、慢性毒性实验）中不引起实验动物死亡的最大剂量或浓度.10、停药反应：长期用药因减量太快或突然停药时引起的不良反应，包括“反跳现象"(原病复发或加重）及“停药症状”(病人出现一些原来疾病没有的症状）.11、镇痛剂肾病：非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为“镇痛剂肾病”.二、简答题1. 药物毒理学的基本目的是什么？❑指导临床合理用药❑指导药物合成❑降低药物的毒副作用❑减少因毒性导致的新药研发失败2、药物(毒物)在组织中的储存部位有哪些?举例说明。
1-3-药物毒理学绪论
第一章药物毒理学绪论药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
第一节毒理学概述毒理学 (toxicology) ：传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。
一、毒理学简史:(一)古代与中世纪毒理学✹萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。
✹最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。
✹公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。
✹我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。
如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。
(二 )启蒙时代毒理学✹产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学✹产业革命后(19世纪)工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学(三 )现代毒理学✹二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。
✹ 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。
✹ 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强✹ 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。
1.现代毒理学特点：✹研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。
✹研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。
药物毒理学之名词解释
药物毒理学之名词解释毒理学（toxicology ）是⼀门研究在特定条件下，外源物（化学、⽣物、物理）对⽣物体有害作⽤的综合性学科。
毒性（toxicity）:药物在机体中可能产⽣的有毒作⽤暴露（exposure）：机体以不同途径和⽅式对药物的接触。
靶部位（target site）:药物对机体产⽣毒性作⽤并造成损害的部位靶组织（target tissue）:药物对机体产⽣毒性作⽤并造成损害的组织靶器官（target organ）:药物对机体产⽣毒性作⽤并造成损害的器官。
剂量（dose)：机体暴露于药物的量（外剂量、内剂量）效应、反应（effect, response）:机体暴露于药物后出现的⽣物学改变量反应（graded response ）:毒性反应强弱呈连续增减的量变。
质反应（quantal response ）:毒性反应只能⽤全或⽆、阴性或阳性表⽰剂量－反应关系（dose-response-relationship）：药物作⽤于机体的剂量与所引起的⽣物学效应强度或发⽣率间的关系。
未观察到损害作⽤的剂量（No-Observed Adverse Effect Level，NOAEL）：⽤最敏感⽅法未能检出外源物毒性效应的最⼤剂量最⼤耐受量（maximal tolerance dose, MTD）：机体能耐受的最⼤剂量。
半数致死量（median lethal dose，LD 50 ）：能引起半数实验动物死亡的浓度或剂量最⼩中毒量（minimum toxic dose ）：诱发机体产⽣毒性效应的最低剂量最⼩致死剂量（minimal Lethal Dose，LD 01）：引起实验动物出现死亡的最低剂量毒性反应(toxic reaction )：剂量过⼤或药物在体内蓄积过多时对机体的脏器或组织发⽣的危害性反应。
过敏反应（allergic reaction）:⾮肽类药物作为半抗原与机体蛋⽩结合后，经过敏感化过程⽽发⽣的反应。
药物毒理学的研究方法
药物毒理学的研究方法药物毒理学是研究药物对生物体的毒性作用和剂量-反应关系的科学。
它是保证药物安全性和有效性的重要环节。
本文将介绍药物毒理学的研究方法。
一、急性毒性实验急性毒性实验是评价某种化合物对动物的急性毒性作用的一种方法。
这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服、皮肤接触或注射等方式给予化合物，然后观察动物在一定时间内是否死亡，并计算LD50值（半数致死剂量）。
二、亚急性和慢性毒性实验亚急性和慢性毒性实验是评价某种化合物对动物长期暴露下的毒性作用的一种方法。
这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物在数周或数月内是否出现任何不良反应。
此外还可以进行血液、生化和组织学检查等。
三、遗传毒理学实验遗传毒理学实验是评价某种化合物对生殖细胞和基因的影响的一种方法。
这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物的生殖细胞是否出现异常，并进行染色体畸变和突变等检查。
四、生殖毒性实验生殖毒性实验是评价某种化合物对动物生殖能力和后代发育的影响的一种方法。
这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物的生育能力是否下降，并观察其后代是否出现任何不良反应。
五、致癌性实验致癌性实验是评价某种化合物对动物致癌作用的一种方法。
这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物是否出现肿瘤，并进行组织学检查。
六、免疫毒理学实验免疫毒理学实验是评价某种化合物对动物免疫系统的影响的一种方法。
这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物免疫系统是否受到影响，并进行免疫学检查。
七、神经毒理学实验神经毒理学实验是评价某种化合物对动物神经系统的影响的一种方法。
这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物是否出现神经系统异常，并进行行为学和生理学检查。
八、药代动力学和药效学实验药代动力学和药效学实验是评价某种化合物在体内的代谢和作用机制的一种方法。
药物毒理学名词解释
药物毒理学是一门研究药物对人体有害和有益效应及其产生机制的学科。
在这门学科中，有许多专业术语需要清楚地理解和掌握。
本篇文章将从药物毒理作用、毒性与不良反应、LD50、NOAEL和LOAEL五个方面阐述药物毒理学的重要术语。
一、药物毒理作用1.定义：药物毒理作用是指药物对机体造成不良影响的生化、生理或行为改变。
2. 实例：如抗生素青霉素可引发过敏反应、铅中毒会导致神经功能障碍等。
二、毒性与不良反应1. 定义：毒性指药物能够产生多大的损伤。
不良反应是指在使用药物时，发生药物对健康的负面影响。
2. 实例：有些抗癫痫药物会导致记忆力减退等不良反应。
三、LD501. 定义：半数致死量(LD50)是急性毒性试验测定药物剂量时使用的常见方法。
它被定义为各种剂量对被试动物半数致死的剂量。
2. 实例：常见用于计算LD50的试验方法有口服、皮肤吸收和注射等方法。
四、NOAEL1. 定义：无观察毒性的最高剂量(NOAEL)是在安全性测试中确定药物对人体没有明显毒性的最大剂量。
2. 实例：常被使用在药品、食品和化学品的评估过程中，以确定这些物质的临界摄取量。
五、LOAEL1. 定义：最低能够引起不良影响的最低剂量(LOAEL) 是指在研究中所测得的引起不良效应的最小剂量。
2. 实例：常被使用在药品、化学品和农药等相关领域，以从而对这些化学物质进行可靠评估，以确保其安全性。
综上所述，以上五个术语是药物毒理学领域中最为基础的重要概念之一。
对于保障公众健康与安全来说，深入了解它们的含义和使用非常必要。
在药物研发工作中，药物毒理学方面的基础知识更加需要掌握或采取相应策略管理，以确保人类和环境对这些药物的健康风险得到最大的控制与最小的影响。
药物的毒理学
药物的毒理学毒理学是研究毒物对生物体产生的有害影响的学科，它广泛应用于药物研发和毒物风险评估等领域。
药物的毒理学研究旨在了解药物在人体内的代谢途径、毒性作用及对器官组织的影响，以便评估药物的安全性和合理用药。
一、毒物的分类毒物可以根据其来源、化学性质和毒性作用等不同特征进行分类。
常见的毒物包括化学毒物、生物毒素、放射性物质等。
化学毒物根据其性质可分为金属类、有机物和药物等，不同类别的毒物对人体的损害机制和毒性表现也各有不同。
二、毒物的吸收、分布、代谢和排泄药物的毒理学研究需要了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
药物可以通过口服、皮肤接触、注射等途径进入体内，经过吸收后会在体内分布到各个器官组织，随后被代谢为代谢产物，最终通过尿液、粪便、呼吸等途径排出体外。
三、毒性机制药物的毒性作用主要通过影响细胞内的生物化学过程而表现出来，如损伤细胞膜、影响细胞器功能、干扰DNA合成等。
一些药物在体内会发生代谢反应，产生有毒代谢产物，导致细胞损伤和器官功能障碍。
毒性机制的研究有助于评估药物的毒性风险和制定相应的安全用药策略。
四、毒性评价针对药物的毒性进行评价是药物研发中的重要环节。
通过实验研究和临床观察，评估药物的急性毒性、慢性毒性、致癌性、致突变性等毒性效应，为药物的注册上市和合理用药提供科学依据。
毒性评价还包括对个体差异、药物相互作用等因素的考虑，以确保药物的安全性和有效性。
五、毒物风险评估除了药物的毒性评价，还需要对毒物在人群中的暴露情况和潜在健康风险进行评估。
毒物风险评估是一个综合性的工作，需要考虑暴露途径、生物监测数据、流行病学调查等多方面信息，以评估毒物对人体健康的危害程度，并制定相应的风险管理措施。
六、毒理学研究的应用毒理学研究在药物研发、环境保护、职业健康等领域都有着广泛的应用价值。
通过毒理学研究，可以揭示毒物对人体的影响机制，为减少药物不良反应、保护环境和预防职业病提供科学依据，为人类的健康和生存提供重要支持。
药物毒理学的名词解释
1.药物毒理学：P1是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。
2.有毒（了解）：具有对机体产生一种未预料到或有损健康作用的特征3.毒性：理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用。
4.毒性靶组织：被损伤的组织器官5.半数毒效应浓度或剂量，即能引起50%的动物或实验标本产生毒性反应的浓度或剂量。
如效应为死亡，则称为半数致死量（LD50）6.治疗指数（TI）：将药物实验动物的LD50和半数有效量（ED50）的比值，比值越大，安全性越高。
7.变态反应：非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应，也称过敏反应或超敏反应8.毒性反应：药物剂量过大或在体内蓄积过多时，对用药靶组织（器官）发生的危害性反应。
9.生殖毒性P5：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。
10.发育毒性：指孕期用药，药物直接对胚胎产生的影响。
11.药物的遗传毒性：P166由遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异性改变或使遗传信息发生变化的有害效应。
12.特异质反应（可能）：由于用药者有先天性遗传异常，仅对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同，但仍与药物固有药理作用基本一致的反应。
13.首关效应：指某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象，也称第一关卡效应。
14.代谢（P24）：药物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程，又称为生物转化15.毒代动力学：P27运用药动学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展的规律，了解药物在动物体内的分布及其靶器官，为进一步进行其他毒性试验提供依据，并为后续临床用药以及药物过量的诊断、治疗提供依据。
16.半衰期：P30又称生物半衰期，是指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，是衡量一种药物从体内消除速度的指标17.血浆清除率（可能）：P30肾在单位时间内能将多少毫升血浆中所含的某些物质完全清除出去，这个被完全清除了某物质的血浆毫升数就称为该物质的清除率。
药物毒理学之名词解释
毒理学（toxicology ）是一门研究在特定条件下，外源物（化学、生物、物理）对生物体有害作用的综合性学科。
毒性（toxicity）:药物在机体中可能产生的有毒作用暴露（exposure）：机体以不同途径和方式对药物的接触。
靶部位（target site）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的部位靶组织（target tissue）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的组织靶器官（target organ）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的器官。
剂量（dose)：机体暴露于药物的量（外剂量、内剂量）效应、反应（effect, response）:机体暴露于药物后出现的生物学改变量反应（graded response ）:毒性反应强弱呈连续增减的量变。
质反应（quantal response ）:毒性反应只能用全或无、阴性或阳性表示剂量－反应关系（dose-response-relationship）：药物作用于机体的剂量与所引起的生物学效应强度或发生率间的关系。
未观察到损害作用的剂量（No-Observed Adverse Effect Level，NOAEL）：用最敏感方法未能检出外源物毒性效应的最大剂量最大耐受量（maximal tolerance dose, MTD）：机体能耐受的最大剂量。
半数致死量（median lethal dose，LD 50 ）：能引起半数实验动物死亡的浓度或剂量最小中毒量（minimum toxic dose ）：诱发机体产生毒性效应的最低剂量最小致死剂量（minimal Lethal Dose，LD 01）：引起实验动物出现死亡的最低剂量毒性反应(toxic reaction )：剂量过大或药物在体内蓄积过多时对机体的脏器或组织发生的危害性反应。
过敏反应（allergic reaction）:非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应。
药物毒理学 第一章 毒理总论
在我国不合理用药占用药总 数 的 11-26% 。 我 国 每 年 有 5000 多 万人次住院，其中因药物不良反 应住院的有250多万，因此死亡者 近20万！还有因滥用抗生素引起 的中毒性耳聋上百万，药物瘾癖、 致畸、致盲、肝肾损害、致细胞 突变等药源性疾病的发病率已达 30%！
药物（drug）：指能影响机体的生理功能，可 以用于预防、诊断和治疗疾病的物质； 毒物（toxicant）：指以较小剂量即可对机体 产生有害作用的物质。 药物与毒物之间并没有严格的界限，任何药物 在剂量绝对或相对过大，以及在治疗剂量下都可 能对机体产生包括毒性作用在内的不良作用。 治疗作用和不良反应是药物本身所固有的两重 性作用。药物毒理学着重研究药物的毒性作用。
二、药物毒理学的发展史
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对 机体的急性危害或致死作用。
现代毒理学： 研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生 物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。 研究毒物的作用机制。 对外源性物质的安全性评价和危险性评估。
表 1-1 历史上重大的药害事件举例
年代 1897~1934 年
日本
氯碘喹啉
先兆流产 妊娠反应
哮喘
腹泻
1966~1972 年 20 世纪 70~80 年代 1970~1979 年
美国 中国
英国
1970~2000 年
己烯雌酚
先兆流产
四咪唑、左旋咪 驱虫
唑
普拉洛尔（心得 心律失常
宁）
苯丙醇胺（PPA） 抗感冒
1997~2001 年
西立伐他汀Leabharlann 降血脂毒性作用 白细胞减少
药物毒理学
Drug Toxicology
第1章 绪 论
药物毒理学重点
解剖结构及物质成分构成方面
小球的特殊构造使肾脏有较大的血管床面积，大分子易于停滞于局部；
肾小球滤过膜的蛋白成分使其容易受药物免疫机制的损害；
肾小球系膜细胞有吞噬和清除异物的能力，易产生药物致系膜细胞增生和免疫复合物沉淀。
生理功能方面肾脏高度尿浓缩能力；
经肾小管分泌的药物；
肾脏具有酸化尿液的作用，PH的影响。
助致癌物:本身既不具有引发作用，也不具有促长作用，但可以促进引发作用和增强促长作用，即能促进或增强全部致癌过程。如乙醇、二氧化硫等。
1.可能致癌的药物
机制毒理学:通过药物对细胞或组织产生毒性的生理生化改变研究，阐明药物对机体安全系数:根据所得的最大无作用剂量( NOAEL)提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。安全范围: LDO1/ED99，主要用于单次给药。适应:机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。抗性:一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
剂量效应关系:不同剂量的外来化学物与其在个体或群体中所表现的量效应大小之间关系。突变:遗传物质发生变化引起遗传信息的改变，并产生新的表型效应。
直接致癌物:本身就有反应活性，不需要代谢活化的致癌物或能自发形成亲电子剂的致癌物。非遗传毒性致癌物:不与DNA反应，间接影响DNA并改变基因组导致细胞癌变，或通过促长作用、增强作用导致癌的发展。
药物毒理学总论
四、临床研究资料
28、国内外相关的临床研究资料综述； 29、临床研究计划及研究方案； 30、临床研究者手册； 31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件； 32、临床研究报告 ；
药理毒理研究申报资料项目
药理毒理研究资料综述 1项 共12项
药理毒理研究资料 11项
11项：主要药效学试验，一般药理试验， 急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、 溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方 制剂中多成分的相互影响试验、致突变试 验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试 验，动物药代动力学试验。
P0.05,有显著性意义；P 0.01,有非常显著性意 义。
三. 对 照
对照（contrast）是指除了供试样品等以外，对
照组的一切条件应与用药组完全一样，具齐同可 比性。对照的概念？对照的分类？
阳性药出不了阳性结果，阴性组数据与常规数据
有出入，实验是失败的！
四. 毒物
毒物（poison）：是指在一定条件下，以较小的剂 量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性 损害的物质都是毒物。
新药临床前药理毒理研究 的主要内容
一、综述资料
1、药品名称； 2、证明性文件； 3、立题目的与依据； 4、对主要研究结果的总结及评价； 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献； 6、包装、标签设计样稿；
二、药学研究资料
7、药学研究资料综述； 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料； 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料； 10、质量研究工作的试验资料及文献资料； 11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品； 12、样品的检验报告书； 13、辅料的来源及质量标准； 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料； 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准；
药物毒理学
药物毒理学一.名词解释药物毒理学(drug toxicology):是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。
毒物：通常指人工制造的毒性物质，广义上可涉及合成或生物类药物。
毒素：一般指天然存在的毒性物质。
变态反应：是一类免疫反应。
非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生反应，也称过敏反应。
急性毒性实验(acute toxicity)是指机体一次或24小时内多次接触药物产生的快速而剧烈的中毒反应，甚至引起死亡。
P120遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogen)：大多数化学致癌物进入细胞后与DNA共价结合，引起基因突变或染色体结构和数目的改变，最终导致癌变。
因其作用靶部位是机体的遗传物质，故称为遗传毒性致癌物。
非遗传毒性致癌物(nongenotoxic carcinogen):少数化学致癌物对遗传物质没有影响，其致癌作用机制主要为改变相关基因的转录与翻译，促进细胞的过度增值，其并不直接作用于遗传物质，故称非遗传毒性致癌物。
P128致畸性：指药物等外来物引起胚胎永久性结构或功能异常或缺如(先天性缺陷)的特征P129致畸指数：指药物对母体的半数致死量与最小致畸剂量之比，通过试验获得。
P突变(mutation ):是一种遗传状态，是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变。
P137心理依赖性(psychological dependence :指使用某药物后能产生一种愉快和满足的欣快感觉，并在精神上驱使该用药者形成一种周期性或连续性用药的欲望，产生钱婆性用药行为，以获得满足或避免不适感。
生理依赖性(physiological dependence)：是指反复用药后，机体调整内稳态而出现一种新的平恒状态，处于适应态的病人需要持续用药以维持这种平衡；一旦这种新的平衡状态被打破，将出现戒断综合征。
微核(micronucleus)是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失的整个染色体，在细胞分裂后期遗留在细胞质中，末期之后单独形成一个或几个规则的次核，包含在子细胞的胞质内，因此主核小，故称为微核二、填空题沙利度胺药害事件导致胎儿畸形属于遗传毒性和发育毒性描述毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性_____________________________________________会判断量反应和质反应：量反应」性效应强弱呈连续增减的变量，如：血压的升降。
药物毒理学
药物毒理学Have an independent personality. November 2, 2021第1章绪论1.什么是药物毒理学它主要包括哪两方面的研究药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学,它既研究药物对机体的有害作用及作用机制,即药物毒效动力学,又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律,包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化,即药物毒代动力学,又称药物毒代学;第2章药物毒效动力学详见教材第3章药物毒代动力学详见教材第4章药物对肝脏的毒性作用1.药物引起肝损伤的类型主要有哪些其常见的药物是什么⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤;常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如他汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药;2.药物肝脏损伤的作用机制：①药物在肝脏的代谢耗竭体内还原型谷胱甘肽②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应;第5章药物对肾脏的毒性作用1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型药源性肾损害表现有哪些临床综合征请分别举例代表药物;一按损伤部位分类：①肾小球损伤肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位：如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素;二按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B;2.常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些⑴抗生素类：如氨基糖苷类新霉素的肾毒性最强,链霉素的肾毒性最低⑵非甾体类抗炎药NSAIDS：如阿司匹林、对乙酰氨基酚短期服用NSAIDS停药后通常可逆转,长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病,是一种不可逆的病变⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药;3.肾脏易受药物损伤的原因是什么⑴药物代谢方面：肾脏是绝大多数药物和或其代谢物的最主要排出途径⑵血液供应方面：血流丰富,使肾皮质成为肾毒性药物的首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：肾小球滤过膜的蛋白成分使其容易受药物免疫机制的损伤⑷生理功能方面：肾髓质及肾乳头部位药物浓度高,损伤肾乳头和肾小管;第6章药物对心血管系统的毒性作用1.药物对心血管系统毒性作用有哪些类型常见药物有哪些一药物对心脏毒性作用的类型：①心律失常②心脏肥大③心力衰竭；二药物对血管毒性作用的类型：①高血压、低血压②动脉粥样硬化③水肿④出血;一心脏毒性药物：①抗心律失常药：Ⅰ类,如利多卡因；Ⅱ类,如普萘洛尔；Ⅲ类,如胺碘酮；Ⅳ类,如维拉帕米②强心药：如强心苷③中枢神经系统药物④抗微生物药及抗病毒药⑤蒽环类和其他抗肿瘤药⑥抗组胺药⑦抗炎药物⑧免疫抑制剂；二血管毒性药物：①交感胺②可卡因③尼古丁④抗肿瘤药⑤非甾体抗炎药⑥口服避孕药⑦精神药物;2.药物对心血管系统毒性的作用机制有哪些⑴影响离子通道及离子泵的功能⑵缺血缺氧⑶代谢障碍⑷血管内皮损伤⑸氧化应激⑹血管平滑肌损伤⑺炎性损伤;3.常见的可致尖端扭转型室性心动过速TdP的药物：⑴抗心律失常药：如奎尼丁⑵抗精神病药：如氯丙嗪⑶抗抑郁药：如阿米替林⑷大环内酯受体阻断剂：如特非那定;类抗生素：如红霉素⑸氟喹诺酮类：如氧氟沙星⑹H14.强心苷中毒的常见诱发因素包括：⑴给药不当⑵低钾血症或低镁血症⑶心肌对强心苷的耐受性降低⑷肝肾功能不全⑸高钙血症⑹甲状腺功能低下;第7章药物对神经系统的毒性作用1.药物对神经毒性作用有哪些表现请分别举例代表药物;⑴头痛：如硝苯地平⑵癫痫样发作：如氟喹诺酮类⑶帕金森综合征：如氯丙嗪⑷神经衰弱综合征：如氟喹诺酮类⑸精神病样症状：如异烟肼异烟肼可促使维生素B排泄,使体内维6缺乏⑹听觉和前庭功能损害：如氨基糖苷类⑺周围神经病：如异烟肼;生素B62.常见的神经毒性的药物有哪些一中枢神经系统药物：①阿片类镇痛药,如吗啡②镇静催眠药,如巴比妥类③抗精神病药,如吩噻嗪类④抗癫痫药,如苯妥英钠；二作用于传出神经系统的药物：如阿托品、麻黄碱；三抗肿瘤药：如多柔比星、紫杉醇；四抗菌药：如喹诺酮类;3.药物神经系统损伤的作用机制有哪些请分别举例代表药物;⑴损伤神经元：如多柔比星⑵干扰轴索运输：如紫杉醇⑶干扰髓鞘的形成和维持：如哌克昔林⑷干扰神经传递系统：如麻黄碱;第8章药物对呼吸系统的毒性作用1.药物对呼吸系统毒性有哪些类型各类型有哪些代表性药物㈠呼吸抑制：如吗啡㈡肺水肿：如镇痛药㈢肺炎：如环磷酰胺㈣肺纤维化：如博来霉素该药能被博来霉素水解酶水解,而肺和皮肤缺乏该酶、白消安出现“白消安肺”㈤肺气肿：如焦油㈥哮喘：如青霉素㈦肺癌：如烷化剂㈧肺血管拴塞：如口服避孕药㈨肺动脉高压：如阿米雷司㈩肺血管炎：如金盐;2.药物对呼吸系统毒性的作用机制有哪些⑴颗粒物的沉积和清除⑵氧化负荷⑶肺的毒性介质⑷细胞增殖Ⅰ型细胞受到损伤时可以通过Ⅱ型肺泡细胞的增殖进行修复⑸超敏反应;3.药物引起哮喘可能的机制有哪些请分别举例代表药物;⑴超敏反应：如青霉素⑵抑制环氧化酶：如阿司匹林类引起阿司匹林性哮喘⑶β-受体阻断作用：如普萘洛尔⑷药物对呼吸道黏膜的局部刺激：如色甘酸钠;4.呼吸系统对药物的易感性的原因：⑴呼吸系统直接暴露于空气中⑵呼吸系统接受全部心脏的排血量⑶呼吸系统氧气分压高;第9章药物对血液系统的毒性作用1.药物对红细胞毒性作用有哪些请分别举例代表药物;缺乏、㈠贫血：①缺铁性贫血：如异烟肼②巨幼红细胞性贫血：如奥美拉唑致维生素B12乙胺嘧啶致叶酸缺乏③再生障碍性贫血：如氯霉素④溶血性贫血：如伯氨喹；㈡高铁血红蛋白血症：如伯氨喹;2.药物对白细胞毒性作用有哪些请分别举例代表药物;㈠白血病：如烷化剂㈡粒细胞缺乏症：如抗肿瘤药;3. 药物对血小板及凝血因子的毒性作用有哪些请分别举例代表药物;㈠血小板减少症：如免疫抑制剂㈡药物对血小板功能的影响：如阿司匹林㈢药物对凝血因子的影响：如青霉素;第10章药物对免疫系统的毒性作用1.药源性免疫介导疾病有哪些常见的相应药物是什么一免疫抑制：如糖皮质激素类、烷化剂二超敏反应：Ⅰ型,如青霉素；Ⅱ型,如解热镇痛抗炎药；Ⅲ型,如青霉素；Ⅳ型,如磺胺类三自身免疫性疾病：如肼屈嗪;2.青霉素引起的过敏性休克的机制是什么Ⅰ型过敏反应机制：青霉素的降解产物与体内大分子物质结合后形成完全抗原,刺激机体产生抗体IgE,并结合到肥大细胞和嗜碱粒细胞表面,使宿主进入致敏状态；当致敏原再次进入机体时,可与致敏肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的IgE结合,诱导细胞释放多种活性介质作用于效应器官,使其发生病理变化,从而出现过敏性休克的症状;第11章药物对内分泌系统的毒性作用⒈药物对内分泌系统肾上腺和甲状腺的毒性作用表现在哪些方面请分别举例代表药物;一药物对肾上腺的影响：⑴导致医源性肾上腺皮质功能不全：如糖皮质激素类⑵导致医源性肾上腺皮质功能亢进：如糖皮质激素类⑶导致损伤性萎缩：束状带和网状带萎缩,如米托坦；球状带萎缩,如螺内酯、卡托普利⑷降低糖皮质激素水平：氨鲁米特⑸影响肾上腺髓质功能：如烟碱；二药物对甲状腺的影响：⑴影响甲状腺摄取碘：如高氯酸根⑵影响甲状腺合成、释放或干扰外周T4转变为T3：如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑⑶损伤甲状腺细胞：如放射性碘⑷免疫机制影响甲状腺功能：如α干扰素⑸促进甲状腺激素代谢：如苯二氮卓类;2.药物对内分泌系统损伤的作用机制：⑴影响激素水平⑵直接破坏组织细胞;第12章药物对皮肤的毒性作用1.常见药物对皮肤的毒性作用有哪些类型㈠接触性皮炎：①原发刺激性接触性皮炎②超敏反应性皮炎③光敏性皮炎㈡荨麻疹㈢痤疮㈣色素异常;2.药物对皮肤毒性作用有哪些作用机制⑴原发性刺激⑵药物超敏反应⑶药物的光敏反应：光毒性作用和光超敏反应;第13章药物对眼的毒性作用1.药物对眼毒性作用有哪些类型请分别举例代表药物;①角膜损伤是药物致盲的主要原因：如氨基糖苷类②眼压升高：如糖皮质激素类③晶状体混浊：如糖皮质激素类④视网膜损伤：如氯丙嗪在视网膜黄斑区可见点状棕色色素堆积、氯喹出现“靶心状”眼底改变⑤视神经损伤：视乳头水肿,如糖皮质激素类；视神经炎,如乙胺丁醇；视神经萎缩,如氯喹;2.药物眼损伤的作用机制：①直接刺激作用②过敏反应③沉淀或色素沉着④干扰眼的生理生化或代谢功能;3.眼易受药物损伤的靶点有哪些①角膜②眼睑③晶状体④视网膜⑤视神经;第14章药物依赖性1.什么是药物依赖性什么是精神依赖性什么是躯体依赖性药物依赖性指由于周期性或反复性使用依赖性药物使机体产生的特殊精神和躯体依赖状态,表现为对依赖性药物的强制性渴求和继续用药的行为以及相应的不适反应;精神依赖性,又称心理依赖性,指由于用药使人产生一种特殊的欣快感和欢愉舒适的内心体验,在精神上驱使用药者表现为一种周期性连续用药的渴求和强迫用药行为,以获得心理上的满足和避免精神上的不适;躯体依赖性,又称生理依赖性,是指由于反复连续用药使机体处于一种适应状态,当中断用药后便可产生一系列强烈的躯体不适反应,出现由于生理功能改变而产生的临床症状和体征,即药物戒断综合征；而且往往同时伴随强烈的用药心理渴求和强迫性的觅药行为;2.简述药物依赖性形成的奖赏通路机制;简述药物依赖性形成的生物化学机制;奖赏通路机制：依赖性药物的共同之处在于它们都可以产生奖赏效应,是一种正性强化效应,使用药者产生强烈的渴望重复用药的倾向,这与中枢奖赏系统的兴奋有关;奖赏通路,即中脑边缘系统多巴胺能神经通路,从中脑的腹侧被盖区胞体发出的纤维,通过前脑内侧束投射到部分边缘叶,特别是伏核、杏仁核以及额皮质;依赖性药物可以刺激奖赏通路,增加伏核多巴胺的释放或者抑制细胞对多巴胺的重摄取,使多巴胺含量相对增多;大脑奖赏系统发生欣悦冲动,使药物依赖者精神上产生欣快感和陶醉感;生物化学机制：依赖性药物首先抑制腺苷酸环化酶,进而减少cAMP的形成；继续慢性给药,某些脑区如伏核中继发性的腺苷酸环化酶表达增强,酶活性增加,对cAMP合成的急性抑制作用进行补偿,使得cAMP生成量在给药的情况下恢复,cAMP上调使蓝斑核细胞对依赖性药物存在代偿反应,即出现耐受和依赖,停止给药产生戒断综合症;3.常见的依赖性药物及其临床表现：⑴阿片类药物⑵巴比妥类和非巴比妥类中枢镇静催眠药物⑶苯丙胺类药物戒断症状出现“回闪”效应⑷大麻主要是四氢大麻酚⑸可卡因类药物可卡因抑制神经末梢突触前膜去甲肾上腺素和多巴胺转运体对儿茶酚胺类递质的再摄取⑹乙醇⑺烟草呼吸麻痹而死亡；尼古丁作用于烟碱型乙酰胆碱受体,主要是α4β2亚型;4.药物依赖性评价和药物依赖性的防治措施：一躯体依赖性试验：自然戒断试验,催促戒断试验,替代试验二精神依赖性试验：自身给药试验,条件性位置偏爱试验,药物辨别试验;①缓解戒断症状②长效替代③阻断性作用④厌恶治疗⑤缓解渴求感;第18章中药的毒性作用1.什么是有毒中药有毒中药广义是指一切中药或中药的偏性,狭义是指容易出现毒副作用的中药,指进入人体后能损害机体的组织器官、扰乱或破坏机体正常生理功能,使机体产生病理变化甚至危及生命的中药;2.常见有毒中药的毒性成分有哪些⑴含生物碱类有毒中药：多为含颠茄碱类、乌头碱类、雷公藤碱、钩吻碱及马钱子碱类的中药⑵含毒苷类有毒中药：因毒苷引起中毒的有强心苷类、氰苷类、皂苷类⑶含毒性蛋白类中药⑷含萜类与内酯类有毒中药⑸其他有毒中药⑹动物类有毒中药⑺矿物类有毒中药：主要为含砷、汞、铅等的中药⑻中成药类;3.中药中毒的主要原因有哪些①对中药毒性的认识不足②剂量不当③用法不当④服药时间不当⑤品种混淆或误服伪品⑥炮制不当或未经炮制⑦配伍不当：辨证用药,中西药配伍,配伍禁忌,妊娠禁忌,服药食忌,证候禁忌;第19章药物安全性评价和GLP实验室1.简述临床安全性评价的分期;Ⅰ期临床试验,为Ⅱ期临床试验提供依据；Ⅱ期临床试验,为Ⅲ期临床试验提供依据；Ⅲ期临床试验,为新药的注册审查提供充分依据；Ⅳ期临床试验;2.实验的设计除应遵循随机、对照和重复的原则外,在动物在体实验设计时还应注意贯彻减少、优化和替代的3R原则;：优良实验研究规范,也称为非临床安全性研究工作质量管理规范,广义上是指严格实验室管理的一整套规章制度,包括对实验设计、操作、记录、报告、监督等整个环节和实验室的规范要求;4.简述GLP实验室建设的基本要求;①必须要有严密的组织管理体系②必须要有一批高素质的研究人员③必须要建立质量保证部门④必须要制定一套完善的标准操作规程⑤必须要有良好的实验设施及仪器设备;第20章一般药理学研究1.药物一般药理学研究的概念、研究内容是什么一般药理学是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究,包括次要药效学和安全药理学的研究;次要药效学：主要研究药物非期望的、与治疗目的不想关的效应和作用机制;安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时,潜在不期望出现对生理功能的不良影响;第21章全身用药的毒性评价1.什么是急性毒性试验简述其常用方法;急性毒性试验又称单次给药毒性试验,系研究动物一次或24h内多次给予受试物后,一定时间内所产生的毒性反应;常用方法：半数致死量法、最大给药量法、近似致死剂量法、固定剂量法、序贯法和累积剂量设计法;2.什么是长期毒性试验长期毒性试验又称反复给药毒性试验,是研究实验动物连续多次给予较大剂量的受试物后产生的毒性反应;3.简述注射制剂的安全性试验;注射给药部位的刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验和热原试验;第22章局部用药的毒性评价1.局部用药毒性的评价方法包括哪些①皮肤用药的急性毒性试验②皮肤用药的长期毒性试验③局部刺激试验④皮肤超敏试验⑤皮肤光敏试验⑥眼刺激性试验等等;第23章药物特殊毒性评价1.简述药物特殊毒性评价的内容和基本原则;特殊毒性评价内容包括遗传毒性、致癌性、生殖和发育毒性及药物依赖性评价;进行药物特殊毒性评价时要遵循以下基本原则：①根据中华人民共和国药品管理法的规定,必须执行药物非临床研究质量管理规范GLP②试验设计应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则③试验设计应符合毒理学试验的基本原则,即随机、对照和重复的原则;2.简述已被OECD及欧盟等相关国际组织接受的评价药物遗传毒性的主要方法;主要有细菌回复突变试验、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验和体外微核试验等等;。
第一章药物毒理学的原理
2021/5/21
药物是一把双刃剑
毒理学实验研究的奠基人 Paracelsus (1493~1541年) 曾说：所有物质都是毒物，剂量将 它们区分为毒物和药物。
2021/5/21
也称为整体动物实验，在体动物实验。 严格控制实验条件，使动物接受药物，然后观
察药物引起的各种功能或形态的变化。 多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家
兔、仓鼠 、狗和猴等。 检测药物的一般毒性，多在整体动物中进行，
哺乳动物体内试验是药物毒理学的基本研究方 法。
2021/5/21
药物毒理学研究的方法
2021/5/21
相关链接
两位英雄—麦克布里德（澳大利亚） 凯尔西（美国FDA工作人员）
1998年又重新将沙利度胺上市，用于治疗麻风 结节性红斑及某些癌症
2021/5/21
药物毒理学的任务
药害事件 — 2.乙烯雌酚与少女阴道癌
药物 乙烯雌酚(stibestrol),乙底酚,人造求偶素；
作用 保胎；
体内试验和体外试验各有其优点和局限性， 应主要根据实验目的和要求，采用最适当的 方法，并且相互印证。
2021/5/21
第一节 概述
一、药物毒理学 二、药物毒理学研究目的 三、药物毒理学研究的意义 四、药物毒理学的任务 五、药物毒理学研究的内容 六、药物毒理学研究的方法 七、毒理学的分支学科及相关学科
时间 国家
1937年；
美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经批准， 采用工业溶剂二甘醇代替酒精；
原因 二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害；
危害 肾功能衰竭358人，死亡107人。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第一章总论1、毒理学：是一门实验性科学，研究毒物对机体有害作用发生发展的特征和机制、最终结果及其危险因素，主要用与外源性物质对机体损伤作用的本质，相关安全性评价和危险性评估。
2、早期毒理学：研究不同毒物的使用、着重毒物对机体的急性危害或致死作用。
3、现代毒理学：是一门研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质后呈现有有害作用的科学。
4、药物毒理学：是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。
5、有毒：指物质具有产生一种未预料或有害于健康作用的特征。
6、毒性：指物质对机体产生的任何有毒作用。
7、只有被药物造成损害的部位，才是药物作用的（靶部位），被损伤的组织器官称为（毒性靶组织），（毒性靶器官）8、直接毒性作用药物必须到达损伤部位简介毒性作用则可能是药物首先改变了机体某些调节功能继而影响其他部位。
9、毒理学研究通常可分为：1、描述毒理学2、机制毒理学3、应用毒理学10、毒理学研究内涵：1）验证梨花或生物因素对机体有害作用的本质2）评价特殊染毒情况下毒性出现的可能性。
11、药物毒理学的基本目的：是认识并掌握某种药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据，避免或减轻用药过程中的有毒作用的发生。
12、毒物：通常指人工制造的毒性物质。
13、毒素：一般指天然存在的毒性物质。
14、毒物可根据（靶器官）、（用途）、（来源）及（毒性作用）来分类。
15、最小中毒量：在临床常用剂量下，药物不赢出现毒性效应，只有超过了一定的阈值，才会出现的药物毒性作用。
16、从临床应用角度可将药物毒性作用分为哪几种？答：1、变态反应2、毒性反应3、致癌性 4 生殖毒性和发育毒性5、致突变与遗传毒性6、特异质反应17、毒性反应在治疗过程中给药后不久出现的，称为速发型毒性作用。
18、毒性作用在给药后很久才出现，称为迟发型毒性作用。
19、药物的毒性作用在停药或减量后可逐渐减轻或消失，称为可逆性毒性效应。
20、毒性作用一旦出现就不可逆转，成为不可逆毒性效应。
21、药物仅在直接接触的局部产生毒性效应，称为药物的局部毒性作用。
22、药物被吸收进入循环分布于全身产生效应，成为全身毒性作用。
23、新药临床前安全性评价的目的是：1、发现中毒剂量2、发现毒性反应3、确定安全范围4、寻找毒性靶器官5、判断毒性的可逆性。
24、新药临床前毒理学研究的目的意义：1）出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；2）安全剂量及安全范围。
25、新药临床前安全性评价存在局限性的原因：1）由于进化而产生遗传背景不同的种属差异；2）毒性试验动物数量有限，发生率很低的毒性反应在现行的评价方法中很难发现3）常规毒理实验用动物多为实验室培育的健康动物品种，年龄及其他生理状态较一致；4）现有的毒理学评价指标及研究方法尚不能完全满足新药安全性评价的需要。
第二章药物的毒物代谢动力学1、吸收：是药物通过各种途径透过机体的生物膜转运到血液的过程。
2、吸收途径主要有：胃肠道、呼吸道、皮肤及注射部位。
3、通常药物分布初期主要靠血流，而分布后期主要有赖于组织的亲和力。
4.、药物在组织器官中的蓄积：1）血浆蛋白集合2）在肝肾中蓄积3）在脂肪组织中蓄积4）在骨骼中蓄积5、表观分布容积：体内药物总量平衡后，安测得的血浆药物浓度计算时所需的体液总容积。
6、药物代谢的两个阶段：第一阶段为I相反应（氧化反应、还原反应、水解反应）；第二阶段为II相反应（包括结合反应）7、排泄：药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。
8、药物的排泄途径主要有经肾脏排到尿液和从肝脏经胆汁排到粪便，其他途径还有肺脏（呼气）、皮肤（汗、皮脂）、乳汁、唾液和泪液等。
9、毒物代谢动力学研究的主要目的：1）有助于毒理学研究的设计2）通过对暴露、时间依赖性的靶器官计量与毒性作用关系研究，解释毒性作用机制。
3）明确重复给药的动力学特征，包括对代谢酶的影响。
4）探索毒性反应种属间差异的关系，评价药物在不同性别、年龄、身体状态如疾病或怀孕的毒性反应，明确动物毒性剂量和推荐临床剂量之间的关系，支持非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案、5）分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，为药物的后续评价提供信息。
第三章药物对肝脏的毒性作用1、根据血流方向和肝细胞距中轴血管的远近，将肝腺泡划分为3个带：I带为最接近中轴血管的部分。
2、人类肝脏中有以下几种类型细胞：肝细胞、内皮细胞、巨噬细胞。
3、药物对肝脏损伤的类型取决于所用药物性质、剂量和持续时间。
4、肝损伤类型：肝细胞死亡、脂肪肝、小管胆汁淤积、胆道损害、肝纤维化、血管损伤、过敏性肝炎、肝肿瘤。
5、肝脏细胞死亡的模式：坏死、凋亡。
6、药物影响肝细胞内的细胞器和结构各不相同，主要的靶点有以下几种：线粒体、质膜、内质网、细胞核、溶酶体。
7、磷脂质病是脂肪变性的特殊形式，它由磷脂在肝细胞内积聚而成，可由一些药物引起，也可由磷脂代谢先天错误所致，磷脂变形常可导致肝纤维化。
8、血液试验内容：1、血清白蛋白2、凝血酶原时间3、血清胆红素4、染料廓清试验。
、5、药物廓清试验6、血清肝脏酶测定第四章药物对肾脏的毒性作用1、肾脏是人体最主要的排泄器官，也是重要的内分泌器官。
2、药物对肾脏损伤的类型：1、急性肾功能衰竭2、毒性刺激的适应性3、慢性肾功能衰竭4、常见肾脏毒性药物3、常见的肾脏毒性药物：非甾体抗炎药、氨基苷类抗生素、第一代头孢菌素、马兜铃酸肾病、其他药物。
4、急性肾功能衰竭（ARF）是药物对肾脏最常见的毒性反应，其特征为肾小球滤过率（GFR）快速减少和血中含氮物质增加。
5、使用非甾体抗炎药至少可引起三种不同类型的肾毒性：1）使用大剂量非甾体抗炎药后数小时引起的急性肾功能衰竭，表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿，停药后通常可逆转。
2）非甾体抗炎药尤其是对乙酰氨基酚使用三年以上，则可导致不可逆的肾毒性称为镇痛剂肾病；3）较少见的非甾体抗炎药肾毒性肾间质肾炎，表现为弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润。
通常患者血清肌酐升高伴蛋白尿。
6、大剂量应用头孢噻吩、头孢唑林的潜在肾毒性是出现肾小管坏死。
其机制为近曲小管有机离子转运系统将其分泌进入肾小管，达到具有毒性的高浓度所致。
第五章药物对心血管系统的毒性作用1、从组织学、电生理特点和功能上可将心肌细胞分为两大类：工作细胞、自律细胞。
2、药物对心血管损伤的类型：心力衰竭、心律失常、心肌炎与心肌病、心包炎、心脏瓣膜病、高血压、低血压、血管炎。
3、心力衰竭：心脏的泵血功能不能满足机体所需的血量要求。
4 、心肌炎：心肌本身的炎症病变，分为局灶性或弥漫性心肌炎两种。
5、心律失常：心脏冲动产生的频率，心脏起搏冲动在心脏中的传导速度、节律与激动心肌的次序异常。
第六章药物对呼吸系统的毒性作用1、常见的药物对呼吸系统的毒性作用有以下几种类型：抑制呼吸、呼吸道反应、肺水肿、肺炎及肺纤维化、肺栓塞、肺出血、肺动脉高压。
第七章药物对内分泌系统的毒性作用1、药物对内分泌系统损伤的类型：1）药物对甲状腺的毒性作用2）药物对肾上腺的毒性作用3）药物对性腺的毒性作用4）药物对下丘脑及垂体的毒性作用5）药物对胰腺的毒性作用及药源性低血糖症。
2、药物对甲状腺的毒性作用类型：1）甲状腺增生肿大及肿瘤形成2）甲状腺功能紊乱3）药源性甲状腺功能试验异常3、甲状腺功能紊乱常见药物：胺碘酮、聚维酮碘、锂剂、干扰素a、其他。
4、对胰腺产生毒性作用的典型药物是链脲佐菌素和四氧嘧啶。
第十章药物对血液系统的毒性作用1、药物的血液毒性类型：1、对红细胞的毒性2、对骨髓抑制3、对白细胞的毒性4、对血小板止血功能的影响2、对红细胞的毒性：1、高铁血红蛋白血症2）溶血性贫血3）巨幼红细胞性贫血和铁粒幼红细胞性贫血4）毒物引起的低氧血症3、出血性疾病：1）抑制凝血因子合成2）灭活凝血因子3）促进纤维蛋白溶解第十一章药物对皮肤的毒性作用1、药物对皮肤的毒性类型：1）药疹2）药物的光敏反应3）原发性刺激4)皮肤过敏反应5）药物超敏反应综合征6）氨苯砜综合征7）红人综合症8）经过皮肤吸收产生全身中毒反应9）化学药物对皮肤附属器的影响2、光敏反应：皮肤对光线敏感产生的不良反应，是有某些药物与皮肤接触、经特定波长的光照后引起的皮肤损伤。
3、光敏反应发生具备两个条件：皮肤上有光敏物质存在和接受日光或类似光源的照射。
4、药物的光敏反应包括：光毒性反应和光变态反应。
5、光毒性反应指：药物吸收的紫外光能量在皮肤中释放，导致皮肤损伤。
光毒性反应是一种非免疫性反应。
发病特征：发病急、病程短、消退快、病变主要在表皮。
6、光变态反应病变部位主要在真皮。
第二十章全身用药的毒理研究1、急性毒性试验：是指机体（实验动物）一次或24小时内多次接触药物产生的快速而剧烈的中毒效应，甚至引起死亡。
2、药物的急性毒性实验研究的主要目的：1）求出药物对一种和几种实验动物的致死剂量（LD50值），以初步估计药物对人类毒害的危险性；2）阐明药物急性毒性的剂量和中毒特性；3）研究中毒或发病及可治愈情况4）为长期毒性试验及致突变试验选择剂量提供依据。
3、常用的急性毒性评价参数主要有：绝对致死剂量或浓度、近似致死剂量或浓度、最小致死剂量或浓度、最大耐受剂量或浓度、阙剂量或浓度、最大无作用剂量或浓度。
4、长期毒性作用：动物反复多次接触药物所引起的毒性反应。
5、长期毒性研究的目的是：通过重复给药的动物试验表征受试验的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床受试者和药品上市后适用人群的用药风险。
第二十一章一般药理学研究1、一般药理学：是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全药理学的研究。
2、次要药效学主要研究药物非期望的、主治疗目的不相关的效应和作用机制。
3、安全药理学研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，属于新药非临床安全性评价的范畴，主要观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。
4、追加的药理学研究系对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统进行的深入研究。
5、补充的安全药理学研究是受试药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统以外的器官功能的影响，包括对泌尿系统（肾脏）、自主神经系统、胃肠道系统和其他器官组织的研究、。