医用生物粘合剂的研究及应用进展

医用生物粘合剂的研究及应用进展

姚响

一．引言

医用粘合剂是一种生物医学特殊功能性粘合剂，具有通常的胶接功能和特殊的生物医学功能。医用粘合剂的种类很多，按其材料性质可分为医用化学合成粘合剂和医用生物粘合剂。医用粘合剂的使用历史悠久，但直到近几十年才得到了迅速的发展。1936年德国的Kulzerr 公司上市了以甲基丙烯酸甲酯(MMA)为主体的牙科粘合剂。1959年以α-氰基内烯酸甲酯为主体的快速粘合剂在美国问世，从而实现了外科手术由缝扎到直接粘合的革命。1960年Charnly首先将丙烯酸骨水泥用于人工髋关节的手术获得成功。自70年代开始，随着医用高分了材料学科的迅速发展，医用粘合剂的研究、开发与应用也不断扩展，单是以α-氰基丙烯酸烷基酯为主体的医用胶，其临床应用病例便超过了100万例，80年代初，生物医用胶也开始应用于临床。近年来，医用粘合剂的发展更为迅速，逐步实现了品种多元、功能专一的系列产品，在医疗上作为皮肤、血管、脏器和止血粘合材料的应用也越来越广泛1-2。

按照医用粘合剂与人体组织之间的相互作用又可将其分为：软组织用粘合剂、牙科用粘合剂、骨科粘合剂及皮肤用压敏胶等等3。从临床应用的角度来看，不管是哪类理想的医用粘合剂都应该具备以下性质4：①安全、可靠、无毒性、无三致（致癌、致畸、致突变）；

②具有良好的生物相容性，不妨碍人体组织的自身愈合；③无菌且可在一定时期内保持无菌；

④在有血液和组织液的条件下可以使用；⑤在常温、常压下可以实现快速粘合；⑥具有良好的粘合强度及持久性，粘合部分具有一定的弹性和韧性；⑦在使用过程中对人体组织无刺激性；⑧达到使用效果后能够逐渐降解、吸收代谢；⑨具有良好的使用状态并易于保存。

然而目前普遍使用的医用粘合剂或多或少都存在一些缺点，完全达到理想状态并得以广泛应用的产品还没有问世。但根据使用部位、目的的不同，一些部分满足上述条件的粘合剂在应用和不断改进中也已取得了较好的效果。本文主要对按照材料性质进行分类的医用生物粘合剂的研究及应用进展做一简述。

二．医用生物粘合剂

医用生物粘合剂是指蛋白类粘合剂，主要包括纤维蛋白粘合剂（FS）、天然粘蛋白及其遗传工程粘蛋白。目前已上市并应用于临床的品种只有纤维蛋白粘合剂（又称生物胶），分

为异体来源与自体来源两种。

2.1纤维蛋白粘合剂（FS）

纤维蛋白粘合剂作为医用粘合剂的历史可以追溯到上世纪初。1909年Bergel报道纤维蛋白粉末具有止血功能，随后即应用于肝脏和大脑的止血。1940年Young尝试利用凝血反应来粘合切断的周围神经，Tidrick和Cronkile等则利用它来固定移植的皮肤。但直到1972年才由Matras 正式使用它作为粘合剂。Matras首次用冷沉淀技术提取了高浓度的人纤维蛋白原，加上高浓度的牛凝血酶和第Ⅷ因子制成粘合剂，用以进行周围神经吻合并获得成功5。由此，人们进行了大量的实验和临床应用研究，使这种兼具止血、覆盖创面和粘合组织功能的医用制剂迅速普及，现已在欧美、日本等国的外科领域得到广泛应用，目前国内也已有多种产品问世6。

近几十年来，通过对其作用原理、组织病理学、药效学、临床应用等多方面的研究，已经肯定了它的疗效和安全性。纤维蛋白粘合剂可用于几乎所有的渗血创面，具有粘合组织、覆盖创面、填充缺损和空隙等作用。

2.1.1纤维蛋白粘合剂的基本组成和作用原理

纤维蛋白粘合剂主要由三种成分组成：①纤维蛋白原（fibrinogen），为主要成分，存在于血浆中。它是分了量为340KD的生物大分了，由三对肽链Aα2、Bβ2不γ2组成；②活性溶液（applicator solution），包括凝血酶、Ca2+、Ⅷ因子。可以从Aα和Bβ链的氨基端分别水解下一个酸性多肽A和B，促使纤维蛋白原转变成纤维蛋白单体。单体间由于负电荷减少，可以自发聚集成无共价链相连的多聚体，并可以在Ca2+的存在下激活Ⅷ因子，被激活的Ⅷ因子催化相接近的单体间两条γ链的谷氨酞胺残基和赖氨酸的E-氨基形成共价键，最终形成稳定的纤维蛋白多聚体；③抗溶纤溶剂，主要为抑肽酶（aprotinin），用以抑制或减缓纤维蛋白溶酶原（纤溶酶）对凝块的降解。

商品的纤维蛋白粘合剂通常由两种组分组成，A组分含有高浓度的纤维蛋白原和Ⅷ因子，并含有适量的抑肽酶和稳定剂；B组分主要含有凝血酶和Ca2+。使用时将两种溶液在所需部位混合即可。纤维蛋白粘合剂在使用过程中两组分一经混合，在Ca2+存在下会发生血凝的最后阶段反应，以凝血酶激活纤维蛋白原形成不溶性纤维蛋白凝块。该凝块可以把创口牢固地粘合在一起，起到防水、止血和促进愈合的作用7。

2.1.2纤维蛋白粘合剂的临床应用

纤维蛋白粘合剂来源是血浆，生物相容性及生物降解性都比化学粘合剂优良，不易引起自身免疫排斥，炎症，组织坏死及广泛的纤维变性，且形成的纤维蛋白凝块可在数天或数周内被吸收。因其具有良好的生物相容性、可降解性，并且止血效果好，已经在普通外科、骨科、心血管外科、脑外科等众多科室应用并取得了良好的效果。如用在烧伤整形外科中，用纤维蛋白胶封闭烧伤创面，能促进愈合。有报道称，在植皮手术时，用纤维蛋白胶进行粘结，可以提高植皮的存活率8。在显微神经外科，应用纤维蛋白封闭剂进行的纤维血管神经吻合术己经达到无需缝线，完美愈合，促进神经组织再生的程度，既减少了出血，又防止了过度增生神经瘤的发生。

最近还有大量文献报道更进一步证实了纤维蛋白的止血、促进愈合、封闭缺损、防止粘连等性能优良，在很多手术中更优于传统的手术缝合线，特别是在很多眼科手术中9-10。在软骨修复和肝脏手术止血模型中的应用效果也较佳11-12。除此之外，纤维蛋白胶还可作为骨质缺损的塑形剂以及某些药物的缓释载体。对干细胞、成纤维细胞、软骨细胞等细胞和组织进行三维捆绑，在修复和再生医学中发挥作用13。

纤维蛋白粘合剂是应用一次止血机制的止血剂，对血小板凝血障碍者也可获得预期效果，它不仅可以粘接创面、止血，还可促进创伤愈合。因为本身为液体，特别适用于凹凸不平和深度创伤，组织亲合性好，一周时间可被吸收，不会残留妨碍组织生长的障碍物。纤维蛋白粘合剂使用时粘合、止血速度的快慢可以由其中所含凝血酶的浓度来调节。使用后产生的纤维蛋白多聚体的强度与纤维蛋白原浓度成正比，浓度越高，则强度越大。由于机体纤溶系统的降解作用，纤维蛋白最终被完全吸收，但吸收速度可在一定范围内通过添加抑肽酶来调节，抑肽酶能够抵抗纤溶酶的降解，延长多聚体存在的时间。在神经、肾、脾等血管丰富的组织中，纤溶活性很高，针对这类组织的制剂就必须加高浓度的抑肽酶；而在如骨类这样的低纤溶活性组织中，可以不加抗纤溶药物。

2.1.3存在的问题与展望

异体纤维蛋白粘合剂的最大缺点是存在感染病毒的危险，所以在它的生产过程中必须经过病毒灭活。现有的病毒灭活方法大致有以下三类：S/D法（Biocol）、两次蒸汽加热法（Tissucol/Tisseed）及巴氏消毒法（Beriplast）。这些方法可有效灭活人血浆携带的主要致病病毒(HIV，HBV和HCV)，以保证制品的安全性。其中S/D法对脂质包膜病毒的灭活非常有效，