新药药代动力学研究
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药代动力学研究在新药研发中 的应用
内容提纲
一. 药代动力学研究的内容 二. 新药的临床前药代动力学研究原则和方法 三. 新药的生物利用度与生物等效性研究 四. 新药的群体药代动力学研究 五. 缓、控释制剂的药代动力学与生物等效性研 究
一.药代动力学研究的内容
药代动力Βιβλιοθήκη Baidu定义
1. 药代动力学定义：
定量描述药物在体 内的动态变化规律 研究通过各种途径进人 人体的药物ADME过程 探讨药物在体内发生的 代谢或者生物转化 为新药的定向合成、结 构改造和筛选服务
药代动力学基本参数及房室模型分析
速率过程（Rate process）
药物通过生物膜的运动，即吸收，扩散，消除的过程。 一级速率过程：药物从膜的A侧转到B侧，或从房室1转到房室2, 与A侧或 房室1的浓度成正比。 药物的吸收、扩散、代谢及肾清除率，静脉给药 一级动力学 特点： T1/2与剂量无关 排泄代谢物的成分与剂量无关 AUC与单剂量成正比 尿中药物的量与单剂量的总量成正比 在剂量较宽的范围内, 平均稳态血浆浓度与所给剂量成正比 服用单剂量后, 尿排药量随AUC的改变而改变
动力学 原理
运用
数学
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
2. 药 代 动 力 学 基 本 参 数 及 房 室 模 型 分 析 生物半衰期（Half life, t1/2）: 药物(血浆)在体内消除半 量所需的时间,与血浆药物浓度无关。 0.693 t1/2 = kel （消除速率常数）
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
首过效应
口服给药时，部分药物被肝组织代谢或与肝蛋白结合， 进入体循环的药量少于吸收量，口服给药的 AUC 小于静脉给 药的AUC. 静脉给药剂量 R =1静脉给药AUC x Q Q=血液通过肝脏的流速 R=口服AUC和静脉AUC之比
一.药代动力学研究的内容
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
体内总清除率(Total body clearance, TBCL)
单位时间内从体内清除的表观分布容积部分, 与模型无关。
TBCL = 代谢清除率+肾清除率
(对药物清除率得出正确估算的唯一常数)
A(体内药量） TBCL = AUC（药时曲线面积）
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
一室模型
二室模型
外 周 室 中央室 外周室
三室模型
外 周 室
一室
中央室
一室模型：药物进入体循环，瞬即形成均一单元，多分析口服和肌注后
血药和尿药的分析
二室模型：药物瞬间均匀地分配到中央室和较慢地分配到周边室。 中央室----- 血供充盈，易于转运的组织（心，肝，肾，腺体） 周边室------脂肪，皮肤，静止状态的肌肉等
浓度(ng/ml)
100
50
0 0 4 8 12 时间(h) 16 20 24
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
生物利用度（bioavailability）
药物以活性形式进入血液循环的速度和相对量，反 映药物的吸收程度。比较静脉和口服给药后血药和尿药 浓度。
AUC oral
如静脉和口服给药剂量相同，F = AUC iv X100%
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
血药浓度-时间曲线下面积（AUC）
血药浓度数据对时间作图，所得曲线下的 面积，用于绝对（F）和相对（Fr）生物利用度 以及其他动力学参数的计算。
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
200
25mg 50mg 100mg
150
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
体内总清除率(Total body clearance, TBCL)
单位时间内从体内清除的表观分布容积部分, 与模型无关。
TBCL = 代谢清除率+肾清除率
(对药物清除率得出正确估算的唯一常数)
A(体内药量） TBCL = AUC（药时曲线面积）
Div· AUC oral 如静脉和口服给药剂量不相同，F = Doral· AUCiv X100%
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
平均稳态血药浓度(Steady State, SS)
在恒定给药间隔重复给药时，体内药物浓度和血药浓度达到稳 态，即任一剂量间隔内的药时曲线都相同（4-6个半衰期）。如服药时 间间隔短于半衰期，药物易产生蓄积。 AUC Css = τ (两次给药相隔时间) 当药物全部吸收时，如τ<t1/2的1.4 倍，产生蓄积 1.4 t1/2 Ra = τ 理想τ值 = Css AUC
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
零级速率过程：药物从房室1到房室2的转运在任何时候为恒定且与药物浓 度无关。如以恒定的速度静脉滴注 受酶活力限制的速率过程：药物浓度过高而出现饱和现象时 （Michaelis-Menten） 高浓度---- 零级速率过程 降解酶饱和 低浓度-----一级速率过程 膜载体饱和 特点： 体内药物浓度下降不呈指数关系 排除剂量的50%所需的时间随剂量的增加而增加 AUC与药物吸收量不呈正比 排泄物的组成受剂量剂型的影响 其他药物的竞争性抑制 维持剂量的增加可引起稳态浓度的几倍增加
意义:反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度 反映消除器官的功能（肝、肾） 临床确定给药次数和间隔的依据
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
表观分布容积 (Apparent volume of distribution, Vd) 体内药量与血浆药物浓度间相互关系的比 例常数, 即药物分布在相等于其在血浆中的浓 度时所占体液的体积, 不具备直接的生理意义， 但可反映药物分布的广泛程度和组织的结合程 度。 A (体内药量) = Vd.C (血浆浓度)
三室模型：中央室连接两个外周室（浅表和深部）
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
房室模型
1. 药物在其中均匀分布的身体体腔的理论体积 , 体内转运机制相 似的部位可归于同一房室，不代表具体器官和组织。 不受生理功能限制，同一房室的各组织药量也不等。 房室划分与器官的血流量, 膜的通透性, 药物与组织的亲和力有 关。
内容提纲
一. 药代动力学研究的内容 二. 新药的临床前药代动力学研究原则和方法 三. 新药的生物利用度与生物等效性研究 四. 新药的群体药代动力学研究 五. 缓、控释制剂的药代动力学与生物等效性研 究
一.药代动力学研究的内容
药代动力Βιβλιοθήκη Baidu定义
1. 药代动力学定义：
定量描述药物在体 内的动态变化规律 研究通过各种途径进人 人体的药物ADME过程 探讨药物在体内发生的 代谢或者生物转化 为新药的定向合成、结 构改造和筛选服务
药代动力学基本参数及房室模型分析
速率过程（Rate process）
药物通过生物膜的运动，即吸收，扩散，消除的过程。 一级速率过程：药物从膜的A侧转到B侧，或从房室1转到房室2, 与A侧或 房室1的浓度成正比。 药物的吸收、扩散、代谢及肾清除率，静脉给药 一级动力学 特点： T1/2与剂量无关 排泄代谢物的成分与剂量无关 AUC与单剂量成正比 尿中药物的量与单剂量的总量成正比 在剂量较宽的范围内, 平均稳态血浆浓度与所给剂量成正比 服用单剂量后, 尿排药量随AUC的改变而改变
动力学 原理
运用
数学
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
2. 药 代 动 力 学 基 本 参 数 及 房 室 模 型 分 析 生物半衰期（Half life, t1/2）: 药物(血浆)在体内消除半 量所需的时间,与血浆药物浓度无关。 0.693 t1/2 = kel （消除速率常数）
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
首过效应
口服给药时，部分药物被肝组织代谢或与肝蛋白结合， 进入体循环的药量少于吸收量，口服给药的 AUC 小于静脉给 药的AUC. 静脉给药剂量 R =1静脉给药AUC x Q Q=血液通过肝脏的流速 R=口服AUC和静脉AUC之比
一.药代动力学研究的内容
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
体内总清除率(Total body clearance, TBCL)
单位时间内从体内清除的表观分布容积部分, 与模型无关。
TBCL = 代谢清除率+肾清除率
(对药物清除率得出正确估算的唯一常数)
A(体内药量） TBCL = AUC（药时曲线面积）
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
一室模型
二室模型
外 周 室 中央室 外周室
三室模型
外 周 室
一室
中央室
一室模型：药物进入体循环，瞬即形成均一单元，多分析口服和肌注后
血药和尿药的分析
二室模型：药物瞬间均匀地分配到中央室和较慢地分配到周边室。 中央室----- 血供充盈，易于转运的组织（心，肝，肾，腺体） 周边室------脂肪，皮肤，静止状态的肌肉等
浓度(ng/ml)
100
50
0 0 4 8 12 时间(h) 16 20 24
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
生物利用度（bioavailability）
药物以活性形式进入血液循环的速度和相对量，反 映药物的吸收程度。比较静脉和口服给药后血药和尿药 浓度。
AUC oral
如静脉和口服给药剂量相同，F = AUC iv X100%
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
血药浓度-时间曲线下面积（AUC）
血药浓度数据对时间作图，所得曲线下的 面积，用于绝对（F）和相对（Fr）生物利用度 以及其他动力学参数的计算。
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
200
25mg 50mg 100mg
150
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
体内总清除率(Total body clearance, TBCL)
单位时间内从体内清除的表观分布容积部分, 与模型无关。
TBCL = 代谢清除率+肾清除率
(对药物清除率得出正确估算的唯一常数)
A(体内药量） TBCL = AUC（药时曲线面积）
Div· AUC oral 如静脉和口服给药剂量不相同，F = Doral· AUCiv X100%
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
平均稳态血药浓度(Steady State, SS)
在恒定给药间隔重复给药时，体内药物浓度和血药浓度达到稳 态，即任一剂量间隔内的药时曲线都相同（4-6个半衰期）。如服药时 间间隔短于半衰期，药物易产生蓄积。 AUC Css = τ (两次给药相隔时间) 当药物全部吸收时，如τ<t1/2的1.4 倍，产生蓄积 1.4 t1/2 Ra = τ 理想τ值 = Css AUC
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
零级速率过程：药物从房室1到房室2的转运在任何时候为恒定且与药物浓 度无关。如以恒定的速度静脉滴注 受酶活力限制的速率过程：药物浓度过高而出现饱和现象时 （Michaelis-Menten） 高浓度---- 零级速率过程 降解酶饱和 低浓度-----一级速率过程 膜载体饱和 特点： 体内药物浓度下降不呈指数关系 排除剂量的50%所需的时间随剂量的增加而增加 AUC与药物吸收量不呈正比 排泄物的组成受剂量剂型的影响 其他药物的竞争性抑制 维持剂量的增加可引起稳态浓度的几倍增加
意义:反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度 反映消除器官的功能（肝、肾） 临床确定给药次数和间隔的依据
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
表观分布容积 (Apparent volume of distribution, Vd) 体内药量与血浆药物浓度间相互关系的比 例常数, 即药物分布在相等于其在血浆中的浓 度时所占体液的体积, 不具备直接的生理意义， 但可反映药物分布的广泛程度和组织的结合程 度。 A (体内药量) = Vd.C (血浆浓度)
三室模型：中央室连接两个外周室（浅表和深部）
一.药代动力学研究的内容
药代动力学基本参数及房室模型分析
房室模型
1. 药物在其中均匀分布的身体体腔的理论体积 , 体内转运机制相 似的部位可归于同一房室，不代表具体器官和组织。 不受生理功能限制，同一房室的各组织药量也不等。 房室划分与器官的血流量, 膜的通透性, 药物与组织的亲和力有 关。