介孔二氧化硅纳米粒子应用于可控药物传输系统的若干新进展

2010年第30卷有 机 化 学V ol. 30, 2010 * E-mail: hujh@fu d an.e d Received August 28, 2009; revised October 7, 2009; accepted November 6, 2009.国家自然科学基金(No. 50873029)、上海科技创新行动计划(No. 08431902300)、中国博士后科学基金(No. 20080440569)、上海市博士后科研资助计划(No. 09R21410900)资助项目.·综述与进展·介孔二氧化硅纳米粒子应用于可控药物传输系统的若干新进展袁 丽 王蓓娣 唐倩倩 张晓鸿 张晓环杨 东 胡建华*(复旦大学高分子科学系 聚合物分子工程教育部重点实验室 先进材料实验室 上海 200433)摘要 通过对介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)载药机理、药物控释机理和靶向方法的介绍, 对MSN 在可控药物传输系统中的应用加以综述.关键词 介孔二氧化硅纳米粒子; 药物传输; 控制释放; 靶向New Progress in the Applications of Mesoporous SilicaNanoparticles to Controlled Drug Delivery SystemYuan, Li Wang, Beidi Tang, Qianqian Zhang, Xiaohong Zhang, XiaohuanYang, Dong Hu, Jianhua *(Key Laboratory of Molecular Engineering of Polymers of Ministry of Education & Laboratory of Advanced Materials ,Department of Macromolecular Science , Fudan University , Shanghai 200433)Abstract Through the introduction of drug loading mechanism, drug controlled release mechanism, and targeting methods of mesoporous silica nanoparticles (MSN), the application of MSN to controlled drug de-livery system is reviewed.Keywords mesoporous silica nanoparticle; drug delivery; controlled release; targeting可控药物传输系统可以实现药物在病灶部位的靶向释放, 有利于提高药效, 降低药物的毒副作用, 在疾病治疗和医疗保健等方面具有诱人的应用潜力和广阔的应用前景, 已成为药剂学、生命科学、医学、材料学等众多学科研究的热点[1～6]. 许多药物都具有较高的细胞毒性, 在杀死病毒细胞的同时, 也会严重损伤人体正常细胞. 因此, 理想的可控药物传输系统不仅应具有良好的生物相容性, 较高的载药率和包封率, 良好的细胞或组织特异性——即靶向性; 还应具有在达到目标病灶部位之前不释放药物分子, 到达病灶部位后才以适当的速度释放出药物分子的特性[7].介孔SiO 2纳米粒子(mesoporous silica nanoparticles, MSN)具有在2～50 nm 范围内可连续调节的均一介孔孔径、规则的孔道、稳定的骨架结构、易于修饰的内外表面和无生理毒性等特点[8～13], 非常适合用作药物分子的载体. 同时, MSN 具有巨大的比表面积(＞900 m 2/g)和比孔容(＞0.9 cm 3/g)[9], 可以在孔道内负载各种药物, 并可对药物起到缓释作用, 提高药效的持久性. 因此, 近年来MSN 在可控药物传输系统方面的应用日益得到重视[8～10]. 本文通过对MSN 载药机理、药物控释机理和靶向方法的介绍, 对MSN 在可控药物传输系统中的应用加以综述.1 介孔二氧化硅纳米粒子1992年, Kresge 等首次合成出MCM-41型介孔分子N o. 5 袁丽等：介孔二氧化硅纳米粒子应用于可控药物传输系统的若干新进展641筛[14,15], 这种具有规则孔道结构的介孔纳米微球立即吸引了广泛的关注, 并得到了快速的发展[16～18]. MSN是利用有机分子(表面活性剂或两亲性嵌段聚合物)作为模板剂, 与无机硅源进行界面反应, 形成由二氧化硅包裹的规则有序的组装体, 通过煅烧或溶剂萃取法除去模板剂后, 保留下二氧化硅无机骨架, 从而形成的多孔纳米结构材料[15,19～22]. 通过选择不同的模板剂和采用不同的合成方法可得到不同结构特征的介孔材料, 较为常见的硅基介孔材料如表1所示.表1 常见的介孔二氧化硅材料及其结构特征Table 1 Familiar mesoporous silica materials and their struc-tural characters介孔材料介孔相态孔通道孔径/nm参考文献MCM-41六方二维2～10 [15] MCM-48立方三维2～4 [15] MCM-50层状二维 10～20 [15] FSM-16六方二维 4 [23] HMS六方短程有序2～10 [24] MSU-X六方蠕虫状2～15 [25] MSU-G层状囊泡形2～15 [26,27] FDU-5立方双连续5～8 [28] FDU-12立方三维4～12 [29] SBA-1立方三维2～4 [30～32] SBA-3六方二维2～4 [33～35] SBA-15六方二维5～30 [36,37] SBA-16立方三维5～30 [38,39] TDU-1立方三维2～20 [40]1.1 MSN的生物相容性MSN要在可控药物传输系统中取得实际应用, 首先要考虑的一个问题就是其生物相容性. Lin课题组[41～43]研究了MSN对动物细胞的生存能力和繁殖能力的影响, 结果表明当MSN浓度低于每105个细胞100 μg/mL时, 细胞的生存能力和繁殖能力基本不受影响, 即使在第7个细胞周期也是如此, 他们还通过选择性DNA染色结合流式细胞仪分析, 发现细胞吸收MSN后仍旧保留了完整的细胞膜[41], 显微镜观察可以看到细胞形态正常, 3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐比色法(MTT)测试结果表明线粒体活性仍然处于正常水平[44,45]. 虽然MSN的长期生物相容性与生物降解性还没有得到深入的研究, 但最近的一篇报道显示, 硅胶植入动物体内后, 在长达42 d内未显示任何毒副作用[46]. 因此可以认为, MSN具有良好的生物相容性, 可以用作药物载体.1.2 MSN的细胞内吞Hoekstra等[47]研究发现非噬菌类真核细胞可以内吞尺寸达500 nm的乳胶粒子, 内吞效率随着粒子尺寸的减小而增加, 当粒子尺寸在200 nm左右或更小时吸收效率最高, 但未观察到粒径大于1 µm的粒子的吸收. MSN具有在50～300 nm范围内可调的粒径, 这使得MSN可以通过内吞方式进入细胞, 有效地将药物输送到细胞内.细胞吸收通常是靠被吸收物质与细胞膜结合受体(如低密度脂蛋白或转铁蛋白受体)之间的特定结合力来实现的. 但是没有相应受体的物质, 仍能通过细胞内吞或胞饮作用而被吸收[48,49]. MSN与磷脂之间有较强的亲和力[50], 可以通过这种高亲和力吸附在细胞表面, 进而发生细胞内吞. 体外细胞试验结果表明MSN可以有效地被各种哺乳动物细胞内吞, 如癌细胞(HeLa, CHO, lung, PANC-1)、非癌细胞(神经胶质、肝、内皮)、小噬细胞、干细胞(3TL3, 间叶细胞)等[41～43,51]. MSN的内吞过程(如图1所示)非常快, 通常引入MSN 30 min后, 即可在细胞内观察到被内吞的MSN[52].图1HeLa细胞内吞MSN的TEM照片Figure 1 Transmission electron microscopy images of HeLa cells set in contact with MSN(a) An MSN with endocytosed MSN and (b) an MSN trapped in vesicles inside the cell为了弄清细胞内吞MSN的机制, 科学家们做了更进一步的研究. Mou等[52,53]研究了3T3L1和间叶干细胞内吞荧光标记的MSN的过程, 发现其内吞作用是通过网格蛋白介导的途径进行的, 并且粒子能够逃脱内溶酶体囊泡. 用不同官能团修饰MSN的外表面, 还可以控制MSN的吸收效率和吸收机制, Lin等[41]发现用特定基642有机化学V ol. 30, 2010团(如叶酸)修饰MSN的外表面, 可以显著提高MSN的细胞吸收效率; 用带电荷的官能团修饰MSN的外表面, 能够提高吸收效率, 增强粒子逃脱内溶酶体的能力. 上述实验结果表明, 外表面的官能化对MSN进入细胞的途径有很大影响. 目前, 大多数人认为网格蛋白介导的内吞作用是非官能化MSN和绝大多数官能化MSN进入细胞的主要途径, 而叶酸改性的MSN则是通过叶酸受体介导的内吞作用进入细胞. 胺和胍基官能化的MSN则可能是通过一种与网格蛋白和细胞质膜微囊无关的内吞机制进入细胞.1.3 MSN药物传输系统的药物负载载药过程通常是将载体浸泡在高浓度的药物溶液中, 然后分离、干燥[54]. 载体对药物的吸附能力决定了载药能力. MSN的孔径大小决定了能够进入孔道内的药物分子的大小, 因此, MSN的药物吸附主要由粒子的孔径大小决定. 一般情况下, 只要MSN的孔径稍大于药物分子的尺寸(即孔径/药物尺寸＞1)就足以将药物吸附到孔内[8]. MSN吸附药物的能力主要来源于介孔表面与药物之间的氢键作用、离子键相互作用、静电相互作用和疏水性相互作用等[8～13]. MSN的比表面积和比孔容对载药量的影响很大, 在孔径允许的情况下, 比表面积越大吸附药物的量也就越大. Vallet-Regi等[55]研究了两种比表面积不同的MSN(MCM-41和SBA-15, 比表面积分别为1157和719 m2/g)负载药物阿仑膦酸的情况, 发现它们的最大载药量分别为139和83 mg/g. 药物与介孔表面的相互作用是负载药物的主要推动力, 然而, 在载药过程中还可能产生药物与药物之间的弱相互作用, 这种作用将导致药物将整个介孔填满, 从而使得载药率大大提高. 因此, 比孔容也是决定药物负载量的一个关键因素. Azais等[56]发现连续几次负载药物可以有效地提高MSN的最大载药量, 这是由于药物分子间的弱相互作用可以使介孔得到最大限度的填充, 因此, 大的比孔容可以产生更大的载药量.1.4 MSN药物传输系统的药物控释对于药物传输系统来说, 药物的释放往往是更重要的环节. 药物释放可分为不可控释放和可控释放两种, 两者的区别在于: 在不可控释放情况下, 药物传输系统进入介质后, 即开始释放药物, 药物的释放地点和速度不可控制; 在可控释放情况下, 可以有目的性地控制药物的释放地点和速度. 随着科技的发展和人们对治疗水平要求的提高, 药物传输系统逐渐由不可控释放向可控释放发展. 在早期的MSN药物传输系统研究中, 主要是通过改变MSN的结构参数, 如孔径、比表面积和比孔容来实现对药物的控制释放. 随着研究的深入, 基于环境响应性的药物控释逐渐成为研究的热点.1.4.1 基于MSN结构参数的药物控释早期的MSN药物传输系统主要利用材料的高比表面积和比孔容来负载药物, 药物仅简单地吸附在介孔内, 主要靠孔径或孔的形态来实现药物的控制释放. 2001年, Vallet-Regi等[57]首次研究了两种不同孔径的MCM-41型MSN对药物布洛芬(IBU)的负载情况, 并研究了其在模拟体液中的释放行为, 研究结果表明MCM-41具有较高的载药量, 可以延长药物的释放周期, 并且随着孔径的增大, 药物的释放速率加快, 如图2所示. 孔径可以控制药物的动力学释放过程, 这一概念不仅适用于2维六方孔道结构的MCM-41, 对于具有3维六方孔道结构的MCM-48介孔材料也同样适用[58,59]. 此后, 这方面的工作陆续展开, 曲凤玉等[60]将药物Captopril和IBU分别负载于MCM-41的孔道中; Andersson等[61]将IBU负载于SBA系列的介孔材料中. 这些研究发现药物的释放速率不仅与孔径有关, 还与介孔的其它性质有关, 如孔的连通性、几何形态等.图2 不同孔径MCM-41在模拟体液中24 h后释放药物布洛芬的百分比Figure 2 IBU fraction released from MCM-41 after 24 h in SBFThe plot is represented as a function of pore diameter and the surfactants used are indicated for each caseLin等[61]研究了MSN的孔和粒子形态对药物控释性能的影响, 他们使用了一种特殊的模板剂室温离子液体(room-temperature ionic liquid, RTIL), 以这种模板剂合成出相应体系的MSN (RTIL-MSN)来研究抗菌剂的控释. 他们制备了一系列具有不同粒子形态的RTIL-MSN材料, 包括球形、椭圆形、棒状和管状. 通过改变RTIL模板可以得到不同形态的孔道结构, 例如MCM-41型的六方孔道、Moiré型螺旋孔道、蠕虫状孔道. 这种孔内封装离子液体的MSN, 其控释能力可通过N o. 5袁丽等：介孔二氧化硅纳米粒子应用于可控药物传输系统的若干新进展643测量它们对大肠杆菌K12的抗菌效果来研究. 结果显示, 具有球形、六方孔道的RTIL-MSN 与管状、虫洞状孔道的RTIL-MSN 相比具有更好的抗菌活性. 这一结果可以归因于平行六方孔道与无序的虫洞孔道相比, 从前者扩散释放出RTIL 的速率更快. 这项工作表明了MSN 的形态对控释行为的重要性.通过改变MSN 表面性质的方法来控制药物的释放有两种不同的方法: 改变MSN 的比表面积; 或通过表面官能化的方法在表面修饰一些小分子以改变药物与表面之间的作用力. MSN 表面具有丰富的硅羟基, 可以通过硅烷偶联剂修饰上不同的官能团, 因此对MSN 进行表面官能化修饰是常用的改变MSN 表面性质的方法, 图3总结了常用的修饰官能团和相对应使用的药物. Vallet-Regi 等[8]研究发现不同官能团修饰的MCM-41对药物布洛芬吸附和释放的性能有很大影响[8], 这主要是因为修饰的官能团与药物的特定基团之间会产生氢键、静电或疏水性等相互作用所引起的. Zhu [63], Song[64],Zeng 等[65]分别采用3-氨丙基三乙氧基硅烷(APS)后修饰方法和一步法制备了氨基修饰的MSN, 并用不同药物对修饰后的MSN 的载药和释药行为进行了研究. 结果发现氨基修饰能显著提高MSN 的载药率, 延长释放周期; 并且发现一步法对延长水溶性药物BSA 和阿司匹林的释放周期较好, 而APS 后修饰法对延长非水溶性药物IBU 的释放周期较好. Tang 等[66]用羧基化的MSU 型MSN 负载药物法莫替丁, 法莫替丁分子中的氨基可与羧基产生电荷相互作用, 从而实现药物的有效负载, 研究发现修饰的羧基量是影响载药量的关键因素, 体外实验表明该载药系统缓释效果明显. Sousa 等[67]用胶原质修饰SBA-15型MSN, 胶原质能够对药物阿替洛尔的释放起到阻碍作用, 缓释效果更加明显. 上述结果说明, 可以选择性的对MSN 表面进行功能化, 修饰不同的官能团, 从而实现对不同药物的负载和控制释放. 1.4.2 基于刺激响应性的药物控释在使用一些具有较强细胞毒性的药物时, 常常要求在到达病灶部位之前做到药物“零释放”, 以减小药物的毒副作用. 而早期的药物传输系统都不具备这一特点, 都还仅仅停留在缓释阶段. 2003年, Lin 等[68]创造性地设计合成了以MSN 为基础的刺激响应性药物传输系统, 真正实现了对药物的控释. 此后, 这类药物传输系统得到了深入的发展, 表2总结了目前为止发表的以MSN 为基础的这种可控药物传输系统. 这些系统利用各种化学实体(如纳米粒子、有机分子、超分子组装体)作为“门卫”(gatekeepers), 在一定外界环境(如光[79,80]、pH 、还原剂等)的刺激下发生反应, 从而实现对药物分子的控制释放(图4).图3 常用的MSN 表面官能化基团和在这些体系中使用的一些药物的结构Figure 3 Pore-wall functionalization in silica mesoporous materials and structures of several drugs used in these system644有 机 化 学V ol. 30, 2010表2 具有“门卫”的MSN 类刺激响应性体系Table 2 Gatekeeping systems applied in the release of various molecules from MSNGatekeeper Stimulus Trigger Guest molecule Ref.CdS-NP Redox Reducing agent (DTT, ME) ATP, vancomycin [68]Fe 3O 4-NP Redox Reducing agent (DTT, DHLA) Fluorescein [43]Au-NP Redox Reducing agent (DTT) β-oestradiol, DNA [69]Coumarin Photo UV light (λ＝310 nm) Cholestane, phenanthrene [70]Diethylenetriamine Ionic Ph, anionsBlue squaraine [71]PAMAMRedox Reducing agent (DTT, TCEP) ATP, DNA [42, 72][2]-Pseudorotaxane Redox NaCNBH 3Ir(ppy)3[73][2]-RotaxaneRedox Fe(ClO 4)3, ascorbic acid Ir(ppy)3, rhodamine B [74][2]-Pseudorotaxane PEI-CD Ionic pH Calcein [75, 76]Gluconic acid-modified insulin Sacchride GlucosecAMP [77]CysteineRedoxNADH, DHLA, glutathioneCysteine[78]图4 孔内载有客体分子、孔端被常规物质封住的MSN 代表示意图Figure 4 Representation of an MSN loaded with guest mole-cules and end-capped with a general gatekeeper肿瘤组织的温度比正常组织稍高, pH 比正常组织稍低, 并且不同组织所处的pH 环境也不同[81,82]. 因此,在“门卫”型药物控释传输系统盛行的同时, 具有pH 和热响应型的药物控释传输系统也成为了人们研究的热点. 我们课题组[83,84]在这方面也做了一些工作, 首先制备了以油酸稳定的Fe 3O 4为核, 十六烷基溴化铵为模板剂, 孔径在3.1 nm 左右的MSN, 之后将其表面和孔径内修饰上带负电的磷酸根、羧基或带正电的氨基, 赋予其pH 响应性, 将这种磁/pH 双重响应的MSN 用作药物载体, 分别对带正电的阿霉素(DOX)和带负电的四磺酸基酞菁锌(ZnPcS 4)进行负载, 研究发现MSN 对带相反电荷的药物具有较高的负载率, 体外药物释放实验结果显示这种磁/pH 双重响应的MSN 在不同的pH 值具有不同的释药行为. 在此基础上, 我们又制备了以磁性Fe 3O 4纳米粒子为核, MCM-41为中间夹层, 交联的p(N -异丙基丙烯酰胺-N -羟甲基丙烯酰胺共聚物) p(NIPAM-co -NHMA)为壳层的磁/热双重响应的MSN 复合微球(合成示意图如图5). 这种复合微球可以实现对药物的有效负载, 并且通过调节外部温度来实现对药物图5 具有磁/热双重响应性的介孔二氧化硅复合纳米粒子的合成示意图Figure 5 Schematic preparation process of magnetic/thermo-responsive hybrid mesoporous silica nanoparticlesN o. 5 袁丽等：介孔二氧化硅纳米粒子应用于可控药物传输系统的若干新进展645的控制释放. 通过调节共聚单体NIPAM与NHMA的比例, 可以调节交联壳层的体积相转变温度(VPTT), 从而调节“门”开关的大小进而实现药物的控制释放. 不同温度下的药物释放实验结果表明, 当温度低于VPTT时, 药物ZnPcS4释放的很缓慢; 而当温度高于VPTT时, ZnPcS4被很快地释放出来, 并且药物释放速率随着温度的升高而加快. 因此, 这种多功能MSN复合微球具有以下三种功能: 在磁场作用下实现靶向输送; 多孔的介孔结构可以负载大量药物; 交联的温敏共聚物壳层实现温控释药.考虑到线性的PNIPAM链比交联的PNIPAM对温度更为敏感, 以及肿瘤细胞处同时具有低pH和“高温”的特点, 我们又合成了具有磁/pH/热多重响应性的MSN复合微球. 这种微球以超顺磁Fe3O4为核, 十六烷基三甲基溴化铵为模板剂, 均三甲苯为扩孔剂, 通过在孔道内修饰羧基赋予其pH响应性, 之后再通过修饰带巯基的硅烷偶联剂, 利用巯基的链转移反应修饰上具有温度响应性的线性共聚物p(NIPAM-co-NHMA). 利用阿霉素(DOX)作为模型药物研究了这种药物传输系统的载药和控释行为, 结果显示其具有很高的载药率(48.5%)和包封率(94.3%), 并且在模拟肿瘤组织环境下的释药速率要明显快于模拟正常组织环境下的释药速率.1.5 MSN药物传输系统的靶向功能理想的药物传输系统, 不仅要具备良好的控释能力, 而且要具备能将药物准确地输送到病灶部位的能力. 在恶性肿瘤治疗中, 这一点显得尤为重要, 准确的靶向不仅可以提高药物的治疗效果, 还可以大大减小药物对正常细胞和组织的毒副作用. 目前, 对于具有靶向功能的药物传输系统的研究主要集中在配体靶向[85,86]和磁靶向方面. 配体靶向是指利用抗体或特定配体的细胞靶向, 它依赖于靶向剂与细胞表面抗体的选择性结合, 从而引起受体介导的细胞内吞. 叶酸是目前研究得比较广泛和深入的配体靶向, 这是由于绝大多数的癌细胞表面其叶酸受体均表达过度, 如卵巢、子宫内膜、直肠、乳腺、肺、肾、神经内分泌癌、源于上皮癌的脑异位癌等. Rosenholm等[87]用超支化聚乙烯亚胺(PEI)修饰MSN的外表面, 再利用MSN表面的氨基修饰荧光分子FITC和叶酸配体, 得到了一种同时具有标记和靶向功能的药物传输系统, 几种不同叶酸受体表达水平的细胞对粒子的内吞实验结果显示, 叶酸受体表达多的癌细胞, 其粒子内吞数量是正常细胞的五倍多.磁靶向药物传输系统(Magnetic targeted drugs de-livery system, MTDDS)是近几年发展起来的一种新型靶向药物传输系统. 磁性粒子和MSN结合的形式一般分两种: 一种是以磁性粒子为核, 介孔二氧化硅为壳; 另一种是磁性粒子通过一定的化学作用吸附到MSN表面. Wu等首先合成了一种以微米级Fe3O4为核, 介孔二氧化硅为壳的具有核-壳结构的磁性MSN复合粒子, 开启了磁性粒子与介孔二氧化硅结合的热潮. Giri等[43]制备了一种用超顺磁性氧化铁纳米粒子封孔的介孔二氧化硅纳米棒, 该体系中氧化铁粒子不仅起到药物靶向的作用, 还充当控制药物释放的“门卫”. Liong等[88]以氧化铁晶体为核, 介孔二氧化硅为壳, 并继续在外表面修饰上一层亲水的磷酸根、叶酸配体和荧光分子, 得到的载药系统在靶向能力提高的同时, 还具有荧光成像的功能.2 总结与展望MSN以其独特的性能, 在生物医药等领域显示出了诱人的应用前景, 必将会给临床治疗手段和药物治疗带来突飞猛进的进步. 目前, 关于MSN类药物传输系统的研究越来越多, 不管在控制MSN的形态、稳定性和分散性上, 还是设计新颖的靶向、控释药物输送体系上, 都取得了巨大的成就. 人们不再满足于合成单一功能的MSN药物传输系统, 逐渐向制备集成像、靶向、多重环境相应性控释为一体的多功能复合微球转移, 如引入量子点或荧光分子使微球具有成像和跟踪标记功能, 引入磁性粒子使微球具有磁分离、靶向和共振的功能.虽然MSN药物传输系统已经取得了许多成绩, 显示了其在未来应用中的潜力. 但要想进一步取得实际应用, 仍有许多问题需解决. 例如, MSN材料的体内研究仍未深入展开, 关于材料在血液中的流通性能、可能引发的免疫反应、在肝脏或某些组织中是否有可能发生积聚等重要问题仍有待于探索; MSN材料在体内的长期生物相容性有待于深入研究; 基于MSN药物传输系统的药物控制释放仍有待于扩展和深入研究.尽管还存在许多问题, 但我们相信, 会有更多新的合成方法和巧妙的设计产生, 赋予MSN更多的功能, 来一一解决这些问题. 这些问题的解决也将推动MSN 药物传输系统一步一步走向实际应用. References1 Torchilin, V. P. Nat. Rev. Drug Discovery2005, 4, 145.2 Yang, D.; Yang, F.; Hu, J. H.; Long, J.; Wang, C. C.; Fu, D.L.; Ni, Q. X. Chem. Commun. 2009, 4447.3 Yoo, J. W.; Lee, C. H. J. Control. Release2006, 112, 1.4 Malmsten, M. Soft. Mater. 2006, 2, 760.5 Yang, F.; Hu, J. H.; Yang, D.; Long, J.; Luo, G. P.; Jin, C.;646有机化学V ol. 30, 2010Yu, X. J.; Xu, J.; Wang, C. C.; N i, Q. X.; Fu, D. L.Nanomedicine2009, 4, 317.6 Xu, W. J.; Gao, Q.; Xu, Y.; Wu, D.; Sun, Y. H. Acta Chim.Sinica2008, 66, 1658 (in Chinese).(徐武军, 高强, 徐耀, 吴东, 孙予罕, 化学学报, 2008, 66, 1658.)7 Henderson, N. L. Annu. Rep. Med. Chem. 1983, 18, 275.8 Vallet-Regi, M.; Balas, F.; Arcos, D. Angew. Chem., Int.Ed. 2007, 46, 7548.9 Slowing, I. I.; Vivero-Escoto J. L.; Wu, C. W.; Lin, V. S. Y.Adv. Drug Delivery Rev. 2008, 60, 1278.10 Lee, C. H.; Lo, L. W.; Mou, C. Y.; Yang, C. S. Adv. Funct.Mater. 2008, 18, 3283.11 Huh, S.; Wiench, J. W.; Yoo, J. C.; Pruski, M.; Lin, V. S. Y.Chem. Mater. 2003, 15, 4247.12 Suzuki, K.; Ikari, K.; Imai, H. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,462.13 Ying, J. Y. Chem. Eng. Sci. 2006, 61, 1540.14 Kresge, C. T.; Leonowicz, M. E.; Roth, W. J.; Vartuli, J. C.;Beck, J. S. Nature1992, 359, 710.15 Beck, J. S.; Vartuli, J. C.; Roth, W. J.; Leonowicz, M. E.;Kresge, C. T.; Schmitt, K. D.; Chu, C. T. W.; Olson, D. H.;Sheppard, E. W.; McCullen, S. B.; Higgins, J. B.; Schlenker, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10834.16 Lai, C. Y.; Trewyn, B. G.; Jeftinija, D. M.; Jeftinija, K.; Xu,S.; Jeftinija, S.; Lin, V. S. Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4451.17 Bisquert, J.; Cahen, D.; Hodes, G.; Ruhle, S.; Zaban, A. J.Phys. Chem. B 2004, 108, 8106.18 Shi, J. L.; Hua, Z. L.; Zhang, L. X. J. Mater. Chem. 2004,14, 795.19 Zhao, D.; Feng, J.; Huo, Q.; Melosh, N.; Fredrichson, G. H.;Chmelka, B. F.; Stucky, G. D. Science1998, 279, 548.20 Sakamoto, Y.; Kim, T. W.; Ryoo, R.; Terasaki, O. Angew.Chem., Int. Ed. 2004, 43, 5231.21 Wang, S. G.; Wu, C. W.; Chen, K.; Lin, V. S. Y. Chem.Asian J. 2009, 4, 658.22 Huo, Q.; Margolese, D. I.; Ciesla, U.; Demuth, D. G.; Feng,P.; Gier, T. E.; Sieger, P.; Firouzi, A.; Chmelka, B. F.;Schuth, F.; Stucky, G. D. Chem. Mater. 1994, 6, 1176.23 Inagaki, S.; Fukushima, Y.; Kuroda, K. J.Chem. Soc.,Chem. Commun. 1993, 680.24 Bagshaw, S. A.; Prouzet, E.; Pinnavaia, T. J. Science1995,269, 1242.25 Kim, S. S.; Pauly, T. R.; Pinnavaia, T. J. Chem. Commun.2000, 835.26 Tanev, P T.; Liang, Y.; Pinnavaia, T. J. J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 8616.27 Kim, S. S.; Zhang, W.; Pinnavaia, T. J. Science1998, 282,1302.28 Liu, X.; Tian, B.; Yu, C.; Gao, F.; Xie, S.; Tu, B.; Che, R.;Peng, L. M.; Zhao, D. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 3876.29 Fan, J.; Yu, C.; Gao, F.; Lei, J.; Tian B.; Wang, L.; Luo, Q.;Tu, B.; Zhou, W.; Zhao, D. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 3146.30 Huo, Q.; Margolese, D. I.; Ciesla, U.; Demuth, D. G.; Feng,P.; Gier, T. E.; Sieger, P.; Firouzi, A.; Chemlka, B. F.;Schuth, F.; Stucky, G. D. Chem. Mater. 1994, 6, 1176.31 Huo, Q.; Margolese D. I.; Stucky, G. D. Chem. Mater.1996, 8, 1147.32 Huo, Q.; Leon, R.; Petroff, P. M.; Stucky, G. D. Science1995, 268, 1324.33 Ryoo, R.; Ko, C. H.; Kruk, M.; Antochshuk, V.; Jaroniec,M. J. Phys. Chem. B2000, 104, 11465.34 Galarneau, A.; Desplantier-Giscard, D.; Renzo, F. C. D.;Fajula, F. Catal. Today2001, 68, 191.35 Albouy, P. A.; Ayral, A. Chem. Mater. 2002, 14, 3391.36 Wang, L.; Qi, T.; Zhang, Y.; Chu, J. Microporous Mesopor-ous Mater. 2006, 9, 156.37 Che, S.; Lund, K.; Tatsumi, T.; Lijima, S.; Joo, S. H.; Ryoo,R.; Terasaki, O. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 2182.38 Zhao, D.; Huo, Q.; Feng, J. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120,6024.39 Zhao, D.; Feng, J.; Huo, Q.; Melosh, N.; Fredrichson, G. H.;Chmelka, B. F.; Stucky, G. D. Science1998, 279, 548.40 Jansen, J. C.; Shan, Z.; Marchese, L.; Zhou, W.; Puil, N. V.D.; Maschmeyer, T. Chem. Commun. 2001, 8, 713.41 Slowing, I.; Trewyn, B. G.; Lin, V. S. Y. J. Am. Chem. Soc.2007, 129, 8845.42 Radu, D. R.; Lai, C. Y.; Jeftinija, K.; Rowe, E. W.; Jeftinija,S.; Lin, V. S. Y. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13216.43 Giri, S.; Trewyn, B. G.; Stellmaker, M. P.; Lin, V. S. Y.Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 5038.44 Chung, T. H.; Hung, Y.; Mou, C. Y.; Huang, D. M. Bioma-terials2007, 28, 2959.45 Kim, J. S.; Yoon, T. J.; Yu, K. N.; N oh, M. S.; Woo, M.;Kim, B. G.; Lee, K. H.; Sohn, B. H.; Park, S. B.; Lee, J. K.;Cho, M. H. J. Vet. Sci. 2006, 7, 321.46 Kortesuo, P.; Ahola, M.; Kangasniemi, I.; Yli-Urpo, A.;Kiesvaara, J. Biomaterials2000, 21, 193.47 Rejman, J.; Oberle, V.; Zuhorn, I. S.; Hoekstra, D. Biochem.J. 2004, 377, 159.48 Mayor, S.; Pagano, R. E. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2007, 8,603.49 Xing, X.; He, X.; Peng, J.; Wang, K.; Tan, W. J. Nanosci.Nanotechnol. 2005, 5, 1688.50 Mornet, S.; Lambert, O.; Duguet, E.; Brisson, A. Nano Lett.2005, 5, 281.51 Lu, J.; Liong, M.; Zink, J. I.; Tammanoi, F. Small2007, 3,1341.52 Huang, D. M.; Hung, Y.; Ko, B. S.; Hsu, S. C.; Chen, W. H.;Chien, C. L. FASEB J. 2005, 19, 2014.53 Lin, Y. S.; Tsai, C. P.; Hung, H. Y.; Kuo, C. T.; Huang, D.M.; Chen, Y. C.; Mou, C. Y. Chem. Mater. 2005, 17, 4570. 54 Vallet-Regi, M.; Ramila, A.; Real, R. P. D.; Perez-Pariente,J. Chem. Mater. 2001, 13, 308.55 Vallet-Regi, M.; Balas, F.; Colilla, M.; Manzano, M. DrugN o. 5 袁丽等：介孔二氧化硅纳米粒子应用于可控药物传输系统的若干新进展647Metab. Lett. 2007, 1, 37.56 Azais, T.; Tourne-Peteilh, C.; Aussenac, F.; Baccile, N.;Coelho, C.; Devoisselle, J. M.; Babonneau, F. Chem. Mater.2006, 18, 6382.57 Horcajada, P.; Ramila, A.; Perez-Pariente, J.; Vallet-Regi,M. Microporous Mesoporous Mater. 2004, 68, 105.58 Izquierdo-Barba, I.; MartOnez, A.; Doadrio, A. L.;Perez-Pariente, J.; Vallet-Regi, M. Eur. J. Pharm. Sci. 2005,26, 365.59 Higuchi, T. J. Pharm. Sci. 1963, 52, 1145.60 Qu, F. Y.; Zhu, G. S.; Huang, S. Y.; Li, S. G.; Sun, J. Y.;Zhang, D. L.; Qiu, S. L. Microporous Mesoporous Mater.2006, 92, 1.61 Andersson, J.; Rosenholm, J.; Areva, S.; Linden, M. Chem.Mater. 2004, 16, 4160.62 Trewyn, B. G.; Whitman, C. M.; Lin, V. S. Y. Nano Lett.2004, 4, 2139.63 Zhu, Y. F.; Shi, J. L.; Li, Y. S.; Chen, H. R.; Shen, W. H.;Dong, X. P. Microporous Mesoporous Mater. 2005, 85, 75.64 Song, S. W.; Hidajat, K.; Kawi, S. Langmuir2005, 21, 956865 Zeng, W.; Qian, X. F.; Yin, J.; Zhu, Z. K. Mater. Chem.Phys. 2006, 97, 437.66 Tang, Q. L.; Xu, Y.; Wu, D.; Sun, Y. H. Chem. Lett. 2006,35, 474.67 Fagundes, L. B.; Sousa, T. G. F.; Sousa, A.; Silva, V. V.;Sousa, E. M. B. J. Non-Cryst. Solids2006, 352, 3496.68 Lai, C. Y.; Trewyn, B. G.; Jeftinija, D. M.; Jeftinija, K.; Xu,S.; Jeftinjia, S.; Lin, V. S. Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125,4451.69 Torney, F.; Trewyn, B. G.; Lin, V. S. Y.; Wang, K. Nat.Nanotech. 2007, 2, 295.70 Mal, N. K.; Fujiwara, M.; Tanaka, Y. Nature2003, 421,350.71 Casasus, R.; Marcos, M. D.; Martinez-Manez, R.; Ros-Lis,J.; Soto, J.; Villaescusa, L. A.; Amoros, P.; Beltran, D.;Guillem, C.; Latorre, J. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8612.72 Gruenhagen, J. A.; Lai, C. Y.; Radu, D. R.; Lin, V. S. Y.;Yeung, E. S. Appl. Spectrosc. 2005, 59, 424.73 Hernandez, R.; Tseng, H. R.; Wong, J. W.; Stoddart, J. F.;Zink, J. I. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3370.74 Park, C.; Oh, K.; Lee, S. C.; Kim, C. Angew. Chem., Int. Ed.2007, 46, 1455.75 Grun, M.; Lauer, I.; Unger, K. K. Adv. Mater. 1997, 9, 254.76 Vallet-Regi, M.; Chem. Eur. J. 2006, 12, 5934.77 Zhao, Y. N.; Trewyn, B. G.; Slowing, I. I.; Lin, V. S. Y. J.Am. Chem. Soc. 2009, 131, 8398.78 Mortera, R.; Vivero-Escoto, J.; Slowing, I. I.; Garrone, E.;Onida, B.; Lin, V. S. Y. Chem. Commun. 2009, 3219.79 Cheng, S. H.; Lee, C. H.; Yang, C. S.; Tseng, F. G.; Mou, C.Y.; Lo, L. W. J. Mater. Chem. 2009, 19, 125280 Tu, H. L.; Lin, Y. S.; Lin, H. Y.; Hung, Y.; Lo, L. W.; Chen,Y. F.; Mou, C. Y. Adv. Mater. 2009, 21, 172.81 Engin, K.; Leeper, D. B.; Cater, J. R.; Thistlethwaite, A. J.;Tupchong, L.; McFarlane, J. D. Int. J. Hyperthermia1995, 11, 211.82 Mellman, I.; Fuchs, R.; Helenius, A. Annu. Rev. Biochem.1986, 55, 773.83 Liu, C. Y.; Guo, J.; Yang, W. L.; Hu, J. H.; Wang, C. C. Fu,S. K. J. Mater. Chem. 2009, 19, 4764.84 Liu, C. Y.; Yang, D.; Hu, J. H.; Yang, W. L. Acta. Chim.Sinica2009, 67, 843.(刘聪颖, 杨东, 胡建华, 杨武利, 化学学报, 2009, 67, 843.)85 Brevet, D.; Gary-Bobo, M.; Raehm, L.; Richeter, S.; Ho-cine, O.; Amro, K.; Loock, B.; Couleaud, P.; Frochot, C.;Morere, A.; Maillard, P.; Garcia, M.; Durand, J. Chem.Commun. 2009, 1475.86 Tsai, C. P.; Chen, C. Y.; Hung, Y.; Chang, F. H.; Mou, C. Y.J. Mater. Chem. 2009, 19, 5737.87 Rosenholm, J. M.; Peuhu, E.; Eriksson, J. E.; Sahlgren, C.;Linden, M. ACS Nano2009, 3, 197.88 Liong, M.; Lu, J.; Kovochich, M.; Xia, T.; Ruehm, S. G.;Nel, A. E.; Tamanoi, F.; Zink, J. I. ACS Nano2008, 2, 889.(Y0908282 Qin, X.; Lu, Z.)。