磺胺类药物及抗菌增效剂

寻找抗菌的药效基团
加以明确：随后从服用（可溶性）百
浪多息的病人尿中分离出对乙酰氨基
苯磺酰胺，由于乙酰化是体内代谢的
常见反应，因此推断代谢前的产物是
对氨基苯磺酰胺，它正是含有磺酰胺
基。
OO
S NH2
H2N
发现-磺胺
验证：于是合成对氨基苯磺酰胺进 行药效实验，发现其体内外均有抗 菌活性，这证明对氨基苯磺酰胺正 是发挥抗菌活性的药效基团。对氨 基苯磺酰胺简称为磺胺。
为何磺胺类药物不影响人体的二氢叶酸
人体和细菌同样，在生长过程中都需 要二氢叶酸，但人体可以从食物中摄取叶 酸，并在体内叶酸还原酶的作用下生成二 氢叶酸；而微生物只能靠自身在二氢叶酸 合成酶的作用下合成二氢叶酸，磺胺类药 物作用机制是抑制二氢叶酸合成酶。对已 经合成的二氢叶酸无效。所以磺胺类药物 不影响人体的二氢叶酸，属于广谱抗菌药。
对氨基苯甲酸
磺胺
代谢拮抗理论
利用生物电子等排原理设计的与生 物体内基本代谢物（底物）的结构相 似的化合物，其与底物竞争性与酶结 合，在酶的作用下与第三种物质形成 伪生物大分子，使酶耗竭,从而影响 细胞的正常生长和代谢。
代谢拮抗理论的阐明，开 辟了一条从代谢拮抗寻找新药 的途径，对药物化学的发展起 到了重要的作用，广泛应用于 抗菌、抗病毒、及抗癌药等药 物设计中。
H3C O HN
NN
OO S NH2
Na O3S
SO3Na
百浪多息
可溶性百浪多息
寻找抗菌的药效基团
但是后来发现无论是百浪多息 还是可溶性百浪多息在体外均无 效，只有在动物体内才有效，这 说明（可溶性）百浪多息里面一 定是分解出某个药效基团而发挥 抗菌作用。
寻找抗菌的药效基团
初步认定：曾以为百浪多息中的偶 氮基团是药效基团，所以法国巴斯 特研究所合成了一系列的偶氮化合 物，但结果表明——是那些含有磺 酰胺基的染料有着抗菌作用，因此 初步认定磺酰胺基团是药效基团。 （其实是对氨基苯磺酰胺基团）
1 泌尿道损害
在碱性尿液中溶解度高，易在酸性 尿中析出结晶（乙酰化物），引起结 晶尿，严重者发生血尿、尿少及尿闭 等症状。 预防措施：
①多饮水； ②加服NaHCO3
2 过敏反应：外用易发生药疹和皮 疹、皮炎
3 血液系统反应：长期应用抑制骨 髓造血功能，导致白细胞减少症、 血小板减少症甚至再生障碍性贫血， 发生率极低但可致死，故用药期间 应定期检查血常规。
随着早期抗生素和早期磺胺类药物的 耐药性、毒副作用的显现，在发现喹 诺酮类药物的同时，人们重新致力于 磺胺类等合成抗菌药物的研究，研发 出了新型磺胺类药物（复方），于 1962年研制出磺胺甲恶唑（新诺明） （SMZ），并与抗菌增效剂合用，称 为复方新诺明，有效减少了磺胺类药 物的耐药性。
磺胺甲恶唑
OO S NH2
H2N
磺胺
H2N
OO S NH
磺胺嘧啶
N N
磺胺类药物的飞速发展
自从发现磺胺是抗菌的药效基团后， 至1946年已共合成了5500余种磺胺 的衍生物，其中有20余种在临床上使 用：如磺胺醋酰、磺胺嘧啶 、磺胺噻 唑等等，并在这段时间里明确了磺胺 的作用机制
磺胺的作用机制
H2N
磺胺
第三节 磺胺类药物及 抗菌增效剂
在磺胺类药物问世之前，西医 对于细菌感染性疾病治疗，都因 无特效药而感到非常棘手。
磺胺药的先驱百浪多息是第一 个用于临床的抗菌药 (1932)。
百浪多息是于1932年被杜马克发现的， 为克服它水溶性小的缺点，又合成了可 溶性百浪多息
Hale Waihona Puke Baidu
NH2 NN
H2N
OO S NH2
近年，由于新型抗生素和喹诺酮类药物的 迅速发展，磺胺类药物的毒副作用成为突 出问题，使临床应用受到明显限制。目前 磺胺类只有疗效突出的药物仍用于细菌感 染，如磺胺嘧啶 ，磺胺甲恶唑，并与抗菌 增效剂制成复方使用。
磺胺嘧啶
Sulfadiazine
SD
H2N
3
OO N S NN H 1
N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺
理化性质 ——酸碱性
酸、碱中可溶解 磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二
氧化碳，析出沉淀，故酸性弱于碳酸
OO N S NN H
H2N
临床应用
由于磺胺嘧啶在脑脊液中浓度较高， 对预防和治疗流行性脑炎有突出作用， 使其在临床上占有一席之地，至今仍 作为治疗流行性脑膜炎的一线药物使 用。
伍德菲尔德学说（磺胺类作用机制）
磺胺能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶 酸合成酶，从而磺胺与二氢蝶啶焦磷 酸酯合成“伪生物大分子”（二氢蝶 啶对胺基苯磺酰胺）,从而抑制二氢叶 酸合成酶（消耗体内的二氢叶酸合成 酶），导致细菌二氢叶酸合成受阻 （致死合成）。
产生竞争性拮抗的条件
由于分子大小和电荷分布极为相 似的缘故，磺胺能和对氨基苯甲 酸产生竞争性拮抗
4 神经系统反应：少数人出现头晕、 头痛、乏力等症状。
磺胺类药物的耐药性
细菌细胞壁膜对磺胺类药物的通透性降低。 二氢叶酸合成酶(PBPs)结构改变 细菌产生变异可直接利用外源性叶酸。
磺胺类药物易产生耐药性，其中以金葡 菌最易耐药。各种磺胺药之间有交叉耐药 性。与抗菌增效剂合用可延缓耐药性的产 生。
磺胺嘧啶盐类
H2N
OO N S NN Ag
磺胺嘧啶银
磺胺嘧啶锌
具有收敛作用，用于烧伤、烫伤 创面的抗感染
磺胺类药物的体内代谢
主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化 物（4位氨基被乙酰化后失去抗菌 活性）。
也可与葡萄糖醛酸结合。 主要从肾脏以原形药、乙酰化物、
葡萄糖醛酸结合物三种形式排泄。
磺胺类药物的毒副作用
OO S NH2
O OH
H2N
对氨基苯甲酸
磺胺的作用机制
蛋白质与核酸的合成需要一种重要的 辅酶参与——四氢叶酸，四氢叶酸是 由二氢叶酸还原而来。
哺乳动物可从食物中直接摄取叶酸从 而还原成二氢叶酸
细菌的二氢叶酸是必须靠自身合成的
细菌中二氢叶酸的合成
对氨基苯甲酸与二氢蝶啶焦磷酸 酯在二氢叶酸合成酶的催化下，首 先合成二氢蝶啶对氨基苯甲酸，然 后二氢蝶啶对氨基苯甲酸再与谷氨 酸生成二氢叶酸
OO S NH2
H2N
其时磺胺早在1908年就被合 成，当时仅作为合成一种偶氮染 料的中间体，并未得到重视。
磺胺类药物的构效关系
磺胺即为药效基团，苯环上的游离氨 基（或潜在的游离氨基）、苯环以及游离 氨基对位的磺酰胺基不可改变，其中磺酰 胺基上氨基的氢原子被单取代活性增强， 以杂环取代更佳。双取代活性消失。