磺胺类药物及抗菌增效剂
药综备考药物化学知识点 抗菌药和抗真菌药
第1节磺胺类药物及抗菌增效剂1、磺胺类药物的作用机理：磺胺类药物与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，生成无功能的类二氢叶酸化合物，使生成四氢叶酸受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA、蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。
2、构效关系PKa在6.5-7.5时，抑菌作用最强。
3、药物：磺胺嘧啶1）性质：其钠盐水溶液易吸收空气中的CO2，析出磺胺嘧啶↓可与硝酸银作用生成磺胺嘧啶银2）应用：抗菌、收敛作用，对绿脓杆菌有抑制作用易透过血脑屏障，防止流行性脑膜炎磺胺甲噁唑1）化学性质乙酰化物，溶解度小→肾小管析出结晶→尿路损伤应同时服用NaHCO3→碱化尿液→↑乙酰物在尿中的溶解度2）代谢N4-乙酰化物、N4-葡萄糖酸结合物抗菌增效剂甲氧苄啶作用机理：可逆性抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原成四氢叶酸，影响辅酶F的形成。
问：试述磺胺类药与甲氧苄啶配伍的理论依据？（复方新诺明，磺胺类：甲氧苄啶=5：1）1、磺胺类药物与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，生成无功能的类二氢叶酸化合物，使生成四氢叶酸受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA、蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。
而甲氧苄啶可逆性抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原成四氢叶酸，影响辅酶F的形成。
2、两者联用后，双重阻断细菌代谢，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍。
问：磺胺类抗菌药的作用机理的研究为药物化学的发展起到何种贡献？贡献在于发现了抗代谢学说，即设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使其与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入到生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的合成。
抗代谢的设计多采用生物电子等排原理。
第二节喹诺酮类抗菌药1、发展概述第一代：1962-1969，对G+几乎无作用，易被代谢，作用时间短药物：萘啶酸、吡咯酸第二代：1969-1978，对G+、G-有效、对绿脓杆菌有效（7位引入哌嗪基[碱性]→分子碱性↑，水溶性↑→抗菌活性↑）药物：西诺沙星、吡哌酸第三代：1978-1996，抗G+、G-、支原体、衣原体、军团菌、分枝菌（6位引入F，使得具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布、代谢状况均佳）药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星第四代：1997年至今比较均衡地作用与拓扑异构酶Ⅱ（回旋酶、旋转酶）与拓扑异构酶Ⅳ药物：加替沙星（中药房实习：加替沙星滴眼液，糖尿病患者禁用）、莫西沙星、吉米沙星、巴洛沙星、帕珠沙星2、作用机理：喹诺酮类药物与细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ形成稳定化合物，选择性抑制这两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，从而影响细菌细胞的生长与分裂（DNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用；拓扑异构酶Ⅳ在细胞壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键性作用）3、构效关系：1位若为苯基取代，抗菌活性与乙基相似，对G+作用更强2位引入取代基活性下降的原因：空间位阻干扰与受体结合2、喹诺酮类结构与抗菌活性、毒性、代谢关系：见师姐笔记《药化二P4-5》3、药物：（1）环丙沙星化学结构：1位乙基被环丙基取代（2）左氧氟沙星右下角：甲基为α位，H为β位优点：活性是环丙沙星的2倍水溶性好→制成注射剂毒副作用小耐药机制：细菌降低细胞壁的通透性，或激活细胞膜上的药物外排泵。
磺胺类药物及抗菌增效剂
OO S NH2
Sulfanilamide
H 2N
NH2 NN
OO
S NH2 Sulfamidochrysoidine
H2N
H3C O HN
NaO3S
OH NN
OO S NH2
SO3Na
Prontosil Soluble
O OO
SN H
CH3
H2N
H2N
Sulfacetamide
N O ON
S N H
Dihy dropteroate sy nthase
甲氧苄胺嘧啶 的作用部位
O COOH
H N
N H
OH N H
O
N
Tetrahy drof olic Acid
H
三、构效关系
Northey于1948年在研究5 500种磺胺类化合物的基 础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构与其抗菌活性 的关系。
1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间 位异构体均无抗菌活性。
磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole
O O ON
S N H
CH3
H2N
化学名：
4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesul
fonamide)。
磺胺甲噁唑 的合成OOS源自OClH3C
N H
H2N
O
N H
HO
OH
NH2
O
磺胺药物 作用部位
N
HN
N
H
H2N
N
N H
OO PP O O OH OH OH
O COOH
OH N H
药物化学——磺胺类药物及抗菌增效剂
磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应⽤的药物曾有20余种，40年代以后由于青霉素等抗⽣素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降，但是磺胺类药物有抗菌谱⼴、疗效确切、可以⼝服，吸收较迅速等特点。
与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)合⽤可使抗菌作⽤增强。
仍为⽐较常⽤的抗菌药。
磺胺类药物作⽤机制的阐明，确⽴了抗代谢学说，为发展新药开辟了⼀条新途径。
⽬前临床上使⽤较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。
⼀、磺胺类药物作⽤机制 磺胺类药物作⽤机制有多种学说其中众所公认的Wood-Fields学说认为磺胺类药物能与细菌⽣长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产⽣竞争性拮抗，⼲扰了细菌的酶系统对PABA利⽤，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微⽣物⽣长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。
PABA在⼆氢蝶酸合成酶的催化下，与⼆氢蝶啶焦磷酸酯及⾕氨酸或⼆氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰⾕氨酸合成⼆氢叶酸。
再在⼆氢叶酸还原酶的作⽤下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。
由于磺胺类药物分⼦⼤⼩及电荷分布和PABA及为相似，使得在⼆氢叶酸的⽣物合成中，可以取代PABA位置，磺胺类药物抑制⼆氢蝶酸合成酶，阻断了⼆氢叶酸的⽣物合成。
⼆氢叶酸经⼆氢叶酸还原酶作⽤还原为四氢叶酸，后者进⼀步合成辅酶F。
辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供⼀个碳单位。
⼈体作为微⽣物的宿主，可以从⾷物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，⽽微⽣物靠⾃⾝合成四氢叶酸，⼀旦叶酸代谢受阻，⽣命不能继续，因此微⽣物对磺胺类药物敏感。
⼆、磺胺嘧啶（Sulfadiazine） 化学名：4-氨基-N-2-嘧啶基苯磺酰胺 性质： 1.磺胺嘧啶为两性化合物，可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解。
这是由于磺胺类药物分⼦中磺酰氨基上的氢，受磺酰基吸电⼦作⽤的影响易解离，显弱酸性。
第十二章 抗菌药
第十二章抗菌药本章只讨论磺胺类药物及抗菌增效剂；喹诺酮类抗菌药；抗结核药物。
一、磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物为对氨基苯磺酰胺的衍生物，具有以下基本结构：磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的药物曾有20余种，40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降，但是磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特点。
与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)合用可使抗菌作用增强。
仍为比较常用的抗菌药。
磺胺类药物作用机制的阐明，确立了抗代谢学说，为发展新药开辟了一条新途径。
目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。
（一）磺胺类药物作用机制磺胺类药物作用机制有多种学说其中众所公认的Wood-Fields学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。
PABA在二氢蝶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。
再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。
由于磺胺类药物分子大小及电荷分布和PABA及为相似，使得在二氢叶酸的生物合成中，可以取代PABA位置，磺胺类药物抑制二氢蝶酸合成酶，阻断了二氢叶酸的生物合成。
二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。
辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。
人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物敏感。
（二）磺胺嘧啶(Sulfadiazine)化学名：4-氨基-N-2-嘧啶基苯磺酰胺性质：1．磺胺嘧啶为两性化合物，可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解。
第三节化学合成抗菌药
活性强度中等。
中枢毒性大， 易产生耐药性。
体内易被代谢，作用时间短（现巳少用）。
2
第二阶段 1970年~1977年 代表药物：吡哌酸 (分子中引入哌嗪基—— 强抗菌） (281页)
哌嗪基与细菌DAN螺旋酶
B了亚该基酶之的间亲相和互力作，用活，性增增强强。N
B
O
O
OH
AHale Waihona Puke HNNNN
使整个分子的碱性和水溶性增C 加H 3 特 点： 抗菌谱扩大（抗G（-） G（+）菌、绿脓杆菌）。
抗菌活性增加（ 对G（-）菌作用更强， 但G（+）菌较弱）。 药代动力学性质也得到改善， 毒副作用小（分子极性增加），耐药性低，
临床上用于治疗泌尿道感染、肠道感染及耳道感染。 3
药物特点
作用机制
恩诺沙星（enrofloxacin）
❖动物专用的氟喹诺酮类抗菌药 ❖内服、肌注吸收好，生物利用度高， 体内分布广泛 ❖广谱杀菌药，对支原体有特效 ❖主要用于敏感病原引起的动物疾病。
概念：不仅自身有抗菌作用，而 且与磺胺药及某些抗生素合用时， 有明显的增效作用。
甲氧苄啶（TMP）
❖ 抗菌谱与磺胺类相似，抗菌机制为抑制二氢 叶酸还原酶，单用易产生耐药，与磺胺类合用 使抗菌作用增强而减少或延缓耐药性的产生； ❖ 还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素 等）的抗菌作用； ❖ 常以1：5的比例与磺胺类药物联用； ❖ 长期应用可引起叶酸缺乏。
磺胺类药物抗菌作用强度顺序： SMM>SMZ>SD>SDM>SMD>SM2>SDM>SN
构效关系
基本结构：H2N- 与-SO2NH2 ，在苯环的对位上，且NH2一定要游离。 -SO2NH2上的H原子被其它杂环取代，生成的衍生物，其 抗菌作用增强，如SD。 -NH2上的H原子，被其它基因取代后，生成的衍生物，其 抗菌作用减弱或消失，必须在体内离解后，恢复成-NH2方 可发挥作用。
磺胺类药物及抗菌增效剂课件
治疗感染
磺胺类药物可用于治疗多 种细菌感染，如尿路感染、 肠道感染、皮肤感染等。
抗菌增效剂
磺胺类药物常与其他抗菌 药物联合使用，以提高抗 菌效果。
磺胺类药物的给药方式与剂量
口服给药
磺胺类药物可以口服给药， 方便快捷，适用于轻症患 者。
注射给药
对于重症患者或不能口服 的患者，可采用注射给药 方式，起效快。
氟喹诺酮类药物
这类抗菌药物可以与细菌的DNA回旋酶结合，抑制细菌DNA的复 制和转录，从而起到抗菌作用。常见的品种有环丙沙星、左氧氟沙 星等。
磺胺类药物
这类抗菌药物可以抑制细菌的生长繁殖，常见的品种有磺胺嘧啶、磺 胺甲噁唑等。
抗菌增效剂的临床应用与效果
呼吸道感染
β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类 抗菌药物联合治疗下呼吸道感染，
磺胺类药物对多种细菌具有抗菌作用 ，包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌 、衣原体、支原体等，因此在临床上 广泛应用于各种感染性疾病的治疗。
磺胺类药物的种类与分类
按照化学结构分类
磺胺类药物按照其化学结构可分为对氨基苯磺酰胺类、磺胺嘧啶类、磺胺甲恶唑 类等。
按抗菌谱分类
根据抗菌谱的不同，磺胺类药物可分为窄谱和广谱两类。窄谱磺胺类药物主要针 对某些特定的细菌，而广谱磺胺类药物则对多种细菌具有抗菌作用。
磺胺类药物及抗菌增 效剂课件
目 录
• 磺胺类药物概述 • 磺胺类药物抗菌机理 • 磺胺类药物的临床应用 • 抗菌增效剂的作用与种类 • 磺胺类药物与抗菌增效剂的联合应用 • 磺胺类药物及抗菌增效剂的研究进展
01
磺胺类药物概述
磺胺类药物的发现与历史
磺胺类药物的发现
1932年，德国科学家合成了一种名为“百浪多息”的化合物，并发现其对溶血 性链球菌感染具有良好的治疗作用，从而开启了磺胺类药物的研究与应用。
药品生产技术《磺胺类药物及抗菌增效剂 数字化教材》
磺胺类药物及抗菌增效剂数字化教材院〔部〕食品药品学院教研室药品技术教师潍坊职业学院磺胺类药物及抗菌增效剂一、磺胺类药物概述〔一〕磺胺类药物的定义磺胺类药物〔Sulfonamides, SAs 〕是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物总称，母体对氨基苯磺酰胺又称磺胺，是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。
磺胺药是现代医学中常用的一类抗菌消炎药，其品种繁多，最早的磺胺却是染料中的一员。
〔二〕磺胺类药物的结构R 1多为H，4位上的氨基为抗菌活性必需基团。
R2多为杂环取代，作用更强。
只有磺胺米隆的结构例外。
〔三〕磺胺类药物开展历史在问世之前，西医对于炎症，尤其是对、、等，都因无特效药而感到非常棘手。
1 对氨基苯磺酰胺问世1908年，德国化学家Gelmo合成了对氨基苯磺酰胺，作为合成偶氮染料的中间体。
可惜它的医疗价值当时没有被人们发现。
2 百浪多息问世1932年，德国化学家Fritz Mietzsch和Josef Klarer合成了红色的磺胺偶氮染料2ʹ，4ʹ二氨基偶氮苯-4-磺酰胺盐酸盐，又名为“〞〔prontosil〕，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。
然而在实验中，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。
同年，德国病理学家格哈德·杜马克〔Gerhard Domagk〕在试验过程中发现，“〞对于感染的具有很高的疗效。
后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。
1935年百浪多息被世人知晓。
Domagk的小女儿因为被针刺了一下而受到链球菌的感染而得了严重的败血症。
在采用多种方法治疗无效后，Domagk在绝望中对她注射了大剂量的百浪多息，结果女儿得救。
百浪多息挽救了美国总统的儿子——小F·D·罗斯福，当时也是因为感染而生命垂危。
美国首相温斯顿·丘吉尔〔肺炎〕也是因为受到百浪多息的治疗而恢复健康的。
1935年，Domagk发表了百浪多息的抗菌作用。
磺胺类及抗菌增效剂
磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole，SM）
用于和抗菌增效剂甲氧苄啶合用，用于广谱的抗菌治疗
(Sulfadiazine,SD)预防和治疗流行性脑炎
对脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌感染效果 比较特别，在脑脊髓液中浓度较高
磺胺类药物的副作用：
➢ 大多数磺胺类药物在体内经代谢后，溶解 度降低，在肾小球能析出结晶，损伤肾脏
➢ 预防措施：
✓ 与NaHCO3同服 ✓ 大量喝水
O H3C HN
OO S NH R
磺胺甲恶唑
体内乙酰化率较高（60%）
乙酰化物溶解度小，易在肾小管中析出结晶， 造成尿路损伤，故长期服用需与NaHCO3同服 以碱化尿液，提高乙酰化物在尿中溶解度
H2N
H2N
研究结果：
1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 2、无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体外均无效， 只有在动物体内显效 3、从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺
发现-基本结构
对氨基苯磺酰胺在体内、体外都有抗菌作用
H2N
NH2 NN
OO S NH2
H2N N
N H
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶
二氢叶酸
TMP作用部位
二氢叶酸还原酶 （DMFR)
四氢叶酸
H2N
OO N S NN H
Chemical Name 基本骨架：
引入取代基：
SO2NH2
苯磺酰胺 benzenesulfonamide
化学名：
➢ 4-氨基-N -2-嘧啶基苯磺酰胺
4-Amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide
磺胺药和抗菌增效剂
精选ppt
14
二、抗菌增效剂
❖ 抗菌增效剂多属苄啶类化合物，是合成的 广谱抑菌药物。它不仅能加强磺胺药的作用， 也能增强多种抗生素的疗效。常用的为三甲 氧苄啶和二甲氧苄啶，均为白色或微黄色结 晶性粉末，几乎无臭，味微苦，几乎不溶于 水，易溶于酸及有机溶媒。前者吸收良好， 可用于全身感染症；后者在肠道难吸收，运 用于肠道感染。
❖ （4）原虫感染症如球虫病、猪弓形虫病，选用 SMZ、SMM、SDM等。
❖ （5）局部感染症：外用，选用SN、SA、SD－Ag 等。
精选ppt
4
4.注意事项：
❖ （l）磺胺类药用量要适当，疗程应充足。由于磺胺药与二氢 叶酸合成酶的亲和力远较对氨基苯甲酸弱，磺胺药没有杀菌
作用，因此首次剂量应加倍（突击剂量），以后一定时间内 给予维持量，以免细菌产生耐药性或复发。
精选ppt
3
3.磺胺药的应用：
❖ （l）全身性感染或传染病：对于高敏、中敏菌引起 的感染症，选用肠道吸收良好的药物，如SMM、 SMZ、SD、SM2等，与TMP同用，可提高疗效。
❖ （2）肠道感染：选用肠道难吸收的药物，如SG、 PST、SST等。
❖ （3）泌尿道感染症：以SIZ、SMZ、SMD、SM2和 SD等为好，但肾功能不全者不宜使用。
❖
磺胺米隆
❖ 【作用与用途】为外用磺胺药，不宜口服和肌注。系广谱抗 菌药，适用于创伤外科。对绿脓杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆
菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等均有抗菌活性，常用 于烧伤感染及化脓创面。
❖
❖
磺胺嘧啶银
❖ 【别名】烧伤宁、SD－Ag。
❖ 【作用与用途】为外用磺胺药，抗菌谱与SD相仿，对大肠 杆菌和绿脓杆菌作用较强。适用于防治创面细菌感染。
磺胺类药物及抗菌增效剂-2022年学习资料
黄安密定-Suilfadia☑irne-asD-3-N-ZT-1-H2N-2-密啶其-4-氨县苯磺酰胺
理化性质-骏威性-·骏、碱中可溶解-·磺按竖定羽盐水浴液能空气中二-氧化碳，折出定，故骏住弱于碳酸-H2N
临床应用-·由于磺胺密定在☒脊液中浓度胶高-预防和治疗流行性☒炎有突出作用-使其在临床上占有一席之地，至今 -作治疗流行性脑膜炎的一线药物更
第三节磺胺类药物及-抗菌增效剂
在磺安类药物问世之前，西因-于细菌染性疾病治疗，都因-无特药而到月非常手-磺安药的先驱百浪多息是第-个用于 临床的苏菌药932
19世纪末20世纪初期，欧洲的一些科学家热哀于从许多化学物质，-光其是从一些染料中哥找抗苗药，德国生物化学 多马克Gerhard-Do墼k,1895-1964】在一家染料工业公司工作，他月苯胺染料做试-oW3W-1 777777777777-验，许多细菌一染上这种染料，就很快死去，但动物体内无效。多马-克又用2,4二复基 氡苯磺酰胺（百浪多息，prontosil的橘红色染料-做试验，发见感染溶血性链球菌的小白鼠注射百浪多息后奇 般地活-了下来，这一消息立即震惊了欧洲医学界。后来在对兔子和豹的实脸-中也取得了戍功，世界上第一个被用磺胺 洽疗的人党是多马克的小-女儿艾国莎。艾丽莎在玩耍时剔破了手指，感染链球菌而高热手迷，-用磺胶药起死回生。] 39年多马克荣获诺贝尔医学和生理学奖，国纳-箨阻挠而被迫放弃。1947年，多马克访问了斯德哥尔摩，接受了诺 -尔奖。
磺胶药--NH-R-二氢蝶定-C-OH-二氢蝶酸-PABA-氢叶酸合成酶-十谷氨酸-前体-甲氧苄氨嘧啶-一 转移聯-乙胺嘧啶-四氢叶酸-二氢叶酸-核酸一嘌岭，密啶-二氢叶酸还原酸-图37-1磺胺药抗菌作用机制示意图
产生竞争性吉抗的条件-由于分子大小和电荷分布极为相-以的缘故，磺胺能踩和氨基苯甲-骏产生竟争性洁抗-H-0 23nm-0.24nm RN3-0.67nm-0.69nm-对氨县苯甲酸
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寻找抗菌的药效基团
加以明确：随后从服用（可溶性）百
浪多息的病人尿中分离出对乙酰氨基
苯磺酰胺，由于乙酰化是体内代谢的
常见反应，因此推断代谢前的产物是
对氨基苯磺酰胺，它正是含有磺酰胺
基。
OO
S NH2
H2N
发现-磺胺
验证：于是合成对氨基苯磺酰胺进 行药效实验，发现其体内外均有抗 菌活性，这证明对氨基苯磺酰胺正 是发挥抗菌活性的药效基团。对氨 基苯磺酰胺简称为磺胺。
磺胺嘧啶
Sulfadiazine
SD
H2N
3
OO N S NN H 1
N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺
理化性质 ——酸碱性
酸、碱中可溶解 磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二
氧化碳，析出沉淀，故酸性弱于碳酸
OO N S NN H
H2N
临床应用
由于磺胺嘧啶在脑脊液中浓度较高， 对预防和治疗流行性脑炎有突出作用， 使其在临床上占有一席之地，至今仍 作为治疗流行性脑膜炎的一线药物使 用。
磺胺嘧啶盐类
H2N
OO N S NN Ag
磺胺嘧啶银
磺胺嘧啶锌
具有收敛作用，用于烧伤、烫伤 创面的抗感染
磺胺类药物的体内代谢
主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化 物（4位氨基被乙酰化后失去抗菌 活性）。
也可与葡萄糖醛酸结合。 主要从肾脏以原形药、乙酰化物、
葡萄糖醛酸结合物三种形式排泄。
磺胺类药物的毒副作用
1 泌尿道损害
在碱性尿液中溶解度高，易在酸性 尿中析出结晶（乙酰化物），引起结 晶尿，严重者发生血尿、尿少及尿闭 等症状。 预防措施：
①多饮水； ②加服NaHCO3
2 过敏反应：外用易发生药疹和皮 疹、皮炎
3 血液系统反应：长期应用抑制骨 髓造血功能，导致白细胞减少症、 血小板减少症甚至再生障碍性贫血， 发生率极低但可致死，故用药期间 应定期检查血常规。
对氨基苯甲酸
磺胺
代谢拮抗理论
利用生物电子等排原理设计的与生 物体内基本代谢物（底物）的结构相 似的化合物，其与底物竞争性与酶结 合，在酶的作用下与第三种物质形成 伪生物大分子，使酶耗竭,从而影响 细胞的正常生长和代谢。
代谢拮抗理论的阐明，开 辟了一条从代谢拮抗寻找新药 的途径，对药物化学的发展起 到了重要的作用，广泛应用于 抗菌、抗病毒、及抗癌药等药 物设计中。
第三节 磺胺类药物及 抗菌增效剂
在磺胺类药物问世之前，西医 对于细菌感染性疾病治疗，都因 无特效药而感到非常棘手。
磺胺药的先驱百浪多息是第一 个用于临床的抗菌药 (1932)。
百浪多息是于1932年被杜马克发现的， 为克服它水溶性小的缺点，又合成了可 溶性百浪多息
NH2 NN
H2N
OO S NH2
为何磺胺类药物不影响人体的二氢叶酸
人体和细菌同样，在生长过程中都需 要二氢叶酸，但人体可以从食物中摄取叶 酸，并在体内叶酸还原酶的作用下生成二 氢叶酸；而微生物只能靠自身在二氢叶酸 合成酶的作用下合成二氢叶酸，磺胺类药 物作用机制是抑制二氢叶酸合成酶。对已 经合成的二氢叶酸无效。所以磺胺类药物 不影响人体的二氢叶酸，属于广谱抗菌药。
4 神经系统反应：少数人出现头晕、 头痛、乏力等症状。
磺胺类药物的耐药性
细菌细胞壁膜对磺胺类药物的通透性降低。 二氢叶酸合成酶(PBPs)结构改变 细菌产生变异可直接利用外源性叶酸。
磺胺类药物易产生耐药性，其中以金葡 菌最易耐药。各种磺胺药之间有交叉耐药 性。与抗菌增效剂合用可延缓耐药性的产 生。
H3C O HN
NN
OO S NH2
Na O3S
SO3Na
百浪多息
可溶性百浪多息
寻找抗菌的药效基团
但是后来发现无论是百浪多息 还是可溶性百浪多息在体外均无 效，只有在动物体内才有效，这 说明（可溶性）百浪多息里面一 定是分解出某个药效基团而发挥 抗菌作用。
寻找抗菌的药效基团
初步认定：曾以为百浪多息中的偶 氮基团是药效基团，所以法国巴斯 特研究所合成了一系列的偶氮化合 物，但结果表明——是那些含有磺 酰胺基的染料有着抗菌作用，因此 初步认定磺酰胺基团是药效基团。 （其实是对氨基苯磺酰胺基团）
伍德菲尔德学说（磺胺类作用机制）
磺胺能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶 酸合成酶，从而磺胺与二氢蝶啶焦磷 酸酯合成“伪生物大分子”（二氢蝶 啶对胺基苯磺酰胺）,从而抑制二氢叶 酸合成酶（消耗体内的二氢叶酸合成 酶），导致细菌二氢叶酸合成受阻 （致死合成）。
产生竞争性拮抗的条件
由于分子大小和电荷分布极为相 似的缘故，磺胺能和对氨基苯甲 酸产生竞争性拮抗
OO S NH2
H2N
磺胺
H2N
OO S NH
磺胺嘧啶
N N
磺胺类药物的飞速发展
自从发现磺胺是抗菌的药效基团后， 至1946年已共合成了5500余种磺胺 的衍生物，其中有20余种在临床上使 用：如磺胺醋酰、磺胺嘧啶 、磺胺噻 唑等等，并在这段时间里明确了磺胺 的作用机制
磺胺的作用机制
H2N
磺胺
OO S NH2
O OH
H制
蛋白质与核酸的合成需要一种重要的 辅酶参与——四氢叶酸，四氢叶酸是 由二氢叶酸还原而来。
哺乳动物可从食物中直接摄取叶酸从 而还原成二氢叶酸
细菌的二氢叶酸是必须靠自身合成的
细菌中二氢叶酸的合成
对氨基苯甲酸与二氢蝶啶焦磷酸 酯在二氢叶酸合成酶的催化下，首 先合成二氢蝶啶对氨基苯甲酸，然 后二氢蝶啶对氨基苯甲酸再与谷氨 酸生成二氢叶酸
OO S NH2
H2N
其时磺胺早在1908年就被合 成，当时仅作为合成一种偶氮染 料的中间体，并未得到重视。
磺胺类药物的构效关系
磺胺即为药效基团，苯环上的游离氨 基（或潜在的游离氨基）、苯环以及游离 氨基对位的磺酰胺基不可改变，其中磺酰 胺基上氨基的氢原子被单取代活性增强， 以杂环取代更佳。双取代活性消失。
近年，由于新型抗生素和喹诺酮类药物的 迅速发展，磺胺类药物的毒副作用成为突 出问题，使临床应用受到明显限制。目前 磺胺类只有疗效突出的药物仍用于细菌感 染，如磺胺嘧啶 ，磺胺甲恶唑，并与抗菌 增效剂制成复方使用。
随着早期抗生素和早期磺胺类药物的 耐药性、毒副作用的显现，在发现喹 诺酮类药物的同时，人们重新致力于 磺胺类等合成抗菌药物的研究，研发 出了新型磺胺类药物（复方），于 1962年研制出磺胺甲恶唑（新诺明） （SMZ），并与抗菌增效剂合用，称 为复方新诺明，有效减少了磺胺类药 物的耐药性。
磺胺甲恶唑