肿瘤发生机制学说

cypress1975 wrote:很多研究生研究肿瘤，但是由于对于肿瘤的认识有限，因此在设计实验方面存在一些误区：很多研究生认为促进细胞增殖的基因就是癌基因，相反抑制细胞增殖的基因就是抑癌基因，更进一步，促进细胞存活的基因就是癌基因，相反促进细胞凋亡的基因就是抑癌基因。

在这样思想的意识指导下，研究基因与癌症的关系就是将基因导入癌细胞，观察对细胞增殖和凋亡等方面的影响，然后得出该基因与癌症的关系，最后推测该基因可能是癌症治疗的靶点。

另外一些研究生研究某个基因与癌症的关系，但是出发点是该基因在某个信号转导通路中怎么样，然后推测该基因与肿瘤的关系。

大家看看上述什么地方有误欢迎讨论20世纪后半叶，分子生物学的飞速发展大大深化了人们对生命本质的理解，也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。

癌基因、抗癌基因、周期相关基因及蛋白质、凋亡相关基因及分子、信号传导系统、转移相关基因、耐药相关基因等研究乃至人类基因组计划的蓬勃开展，使人们从分子水平的不同侧面观察和理解肿瘤成为可能。

信息学和网络技术的飞速发展，让人们只需鼠标一点，排山倒海般的文献便尽收眼底。

尽管如此，人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾的认识却仍未产生质的飞跃，若干推论仍属假想。

对此，被普遍接受的解释是，技术的发展及人们对肿瘤细胞分子突变的理解，还没有达到应有的水平。

第二种尚不易被接受的解释则是人们的研究方向发生了偏差。

正如美国肿瘤学家哈纳汉（D. Hanahan）所讲：“很多人认为本世纪的前几十年，我们对肿瘤发生及治疗的研究仍要沿袭此前几十年的方式，越来越复杂的文献将继续堆积到本已极为复杂的文献堆中，但我们期待着另一种完全不同的研究方式……诚然，这种改变首先依赖于技术的进步，但最根本的改变还有赖于观念的更新。

”[1] 尽管他并未说明“观念的更新”指的是什么，但若干研究结论确实已经暗示，过去几十年的研究思路和思维方式可能已经发生了偏差。

由于坚信肿瘤的发生起源于细胞特定基因的改变，肿瘤发生的机理最终必须在基因水平得到解释，对肿瘤的控制最终也必须通过对基因的干预才能实现，过去几十年大多数肿瘤研究都致力于寻找癌细胞基因的突变或表达异常。

尽管大规模、高通量的基因分析技术应用日益广泛，但由于肿瘤细胞基因组结构的高度不稳定性，这些基因突变又总是处于时间依赖性、空间依赖性和个体依赖性的变化之中，如何从成千上万的突变中找出真正有意义的、肿瘤共性而又是肿瘤特异性的改变，实际并非易事。

每一个新发现带来的惊喜常常伴有随之而来的矛盾和困惑。

爱因斯坦认为，一种理论正确性的重要标志是其逻辑上的简洁性。

基因突变理论由于其日益突出的复杂性和不和谐性，在解释肿瘤的成因时已经遇到了不可回避的矛盾。

笔者坚信，肿瘤的发生肯定有其具有普遍意义的、能解释肿瘤各种生物现象的简洁的机理，不必用繁杂多变的基因突变来解释，但基因突变又可被纳入其中。

重要的是，这种认识隐含着解决肿瘤问题的最佳思路。

正如哥白尼如果不提出日心说，人们仍然要在托勒密地心说的统治下费劲地理解天文；爱因斯坦如果不提出相对论，人们仍然要在牛顿经典力学的限制下费劲地理解时空一样，肿瘤学的研究，也已到了必须在观念上发生改变的时候了。

肿瘤发生：基因外因素的重要作用从1960年代癌基因的发现，到1970年代末发现抗癌基因；从1960年费城染色体的发现，到染色体分带技术进一步提高后，染色体异位和融合基因在白血病、淋巴瘤的发生和分类中认识的深化；从实体瘤中相对特异的基因突变，到大肠癌发生过程中序列基因突变的分析；从基因表达的异常到基因扩增、甲基化等基因修饰的改变，所有这一切无不给人这样的感觉：肿瘤是一种分子病，是基因改变的结果。

这一结论也界定了肿瘤学研究的主流，无论是发生机理研究还是治疗，人们无不试图从基因水平寻找答案。

不妨将这种基于基因改变导致肿瘤形成的理论称为基因突变理论。

基因改变包括染色体数目的异常和结构的异常（异位、丢失、点突变、扩增和微卫星不稳等）。

该理论认为：细胞内系列的基因突变是引发肿瘤的根本原因，因此肿瘤是单克隆的，正常细胞恶变为肿瘤细胞后其后代细胞只能是肿瘤细胞；肿瘤的产生是基于基因水平的细胞增殖和凋亡控制机制的缺陷，特定的基因突变引起了增殖和凋亡这一对矛盾的不平衡，信号传导和周期相关基因、凋亡相关基因的突变是问题的关键；肿瘤细胞几乎所有特点，包括低分化状态、自主性增殖、侵袭转移及多药耐药等，都可归因于特定基因的异常；几乎所有的致癌因素（物理的、化学的、生物的）都作用于特定基因，通过诱发基因突变起作用；控制癌症最有前途的途径是基因干预——修正突变的基因或引入自杀基因。

但是，基因突变理论在解释肿瘤的成因时，的确存在着若干难以回避的矛盾。

肿瘤细胞的基因组表现出极度的不稳定性，随时间和空间的变化而持续地变化[2, 3]。

虽然某些基因改变有一定的代表性，如白血病和淋巴瘤中相对特异的染色体异位、K-ras和P53基因的突变等，但同一器官的肿瘤在不同的群体乃至同一群体不同个体中，表现为不同的基因突变谱；同一肿瘤组织内不同的癌细胞，也呈现不同的细胞遗传学和分子遗传学表型[3]。

尽管可以把这种不稳定性归因于监控机制的失常，并引入致突基因（mutator）的概念如突变的P53基因[4]，但实体瘤中大多数致突基因实际上存在于肿瘤发生的进展期或晚期阶段。

动物实验表明，畸胎癌细胞向早期动物胚胎移植可以产生发育正常的嵌合型小鼠，说明癌细胞可以参与正常个体的发育。

同样，肿瘤细胞向正常成年动物体内移植可以不产生肿瘤，而且发现肿瘤细胞参与了正常器官的构成。

对肿瘤细胞的细胞外基质加以干预也可导致肿瘤细胞恶性表型的逆转，而且体内外实验均已表明，通过化学干预可以诱导恶性细胞向正常细胞分化。

相反，基因型正常的胚胎干细胞向同系小鼠腹腔移植可产生极度恶性的肿瘤，正常上皮细胞向不正常微环境的移植或改造细胞的微环境，也可导致肿瘤的产生，这些恶性肿瘤可以没有任何的基因改变。

而且，恶性细胞几乎所有的“恶性”特点并非肿瘤细胞所特有，正常细胞在个体发育的特定阶段乃至成年后也具备这些特点，它们无需基因突变来解释。

另外，许多有明确致癌作用的理化因素都不是通过作用于基因而发挥作用的，细胞的间质成分是它们作用的靶点。

这也难以用基因突变理论来解释。

医学发展的历史表明，对疾病的解释可以通过不同的层次来达到，包括群体、个体、器官、组织、细胞、亚细胞和分子水平。

比如感染性疾病可以从器官和组织水平得到解释，线粒体肌病需要在亚细胞水平，而镰刀型贫血却需深入到分子水平。

肿瘤的产生实际上是在组织和细胞水平发生了异常，肿瘤的本质是组织结构异常性疾病，基因的变化可能只是一种伴随状况。

从胚胎发育可知，正常组织的发生是一个非常有序的过程。

组织内细胞需要增殖到多大程度、向什么方向分化，均取决于细胞与其周围环境不断的信息交流。

每一个分化或部分分化的细胞，都通过产生某种信使来诱导或抑制其他细胞的增殖程度与分化方向，同时自身又受到其他细胞或间质结构的影响。

也就是说，在“组织形态发生场”（tissue morphogenetic field）里，细胞通过不断的信息交流，逐渐获得其分化状态的形态与功能，以形成和维持完整的组织结构。

组织的分化尽管表现为基因的有序表达与关闭，但基因的有序表达与关闭并非自发产生，而是通过细胞与细胞、细胞与环境的信息交流促成。

对于成熟的个体，由于成熟体细胞不间断地衰老和死亡，加之意外的疾病和伤害，都需要组织细胞经常地再生与修复。

机体的整体因素和局部因素在维持细胞再生与组织修复中都具有重要的作用。

此时，“组织结构场”（tissue organization field）的完整性，仍有赖于细胞与外界微环境间不断的信息交流而实现。

如果非生理性的组织损害与细胞丢失反复发生，比如各种慢性炎症，组织持续性损伤与再生的结局往往伴有组织结构的破坏，并产生异常的组织结构如肝硬化、腺上皮萎缩或增生、化生等，因而人们所见的大多数肿瘤都伴有慢性的组织损伤和组织改造。

组织结构的改变为组织内细胞的增殖分化提供了不利的微环境。

在异常微环境中，再生的细胞其增殖水平与分化方向仍然要接受外界信息的指令。

由于微环境结构的破坏，诱导细胞成熟分化的信号分子可能不再产生，或者产生的量减少，或者信号分子不能到达靶细胞；或因致癌因素的存在干扰了信号传导的关键步骤，从配体灭活、受体封闭到对细胞内信号通路的干扰，此时由于增殖的细胞不能分化成熟，机体有功能的细胞数量减少，这一矛盾的存在使得机体不断地产生刺激性的增殖信号，从而使分化不成熟的细胞持续处于增殖状态。

此时，恶性增殖便不可避免。

因此，组织微结构的异常和/或致癌物的存在干扰组织内细胞与其微环境的正常交流，是肿瘤产生的前提之一。

这有点类似于索南夏因（C. Sonnenschein）所提出的癌症发生的“组织结构场理论”[5]。

它对致癌作用的解释首先强调组织微结构和细胞微环境的改变，细胞外间质成分是各种致癌因素首先作用的靶点，这一改变所引发的细胞与细胞、细胞与间质信号交流的异常，便成了细胞失控性增殖的原因。

重视并重新理解肿瘤组织的低分化状态肿瘤细胞除了恶性增殖和侵袭转移以外，另一个重要的特点是其低分化状态。

无论肿瘤的组织来源如何，肿瘤总表现出低于其对应组织的分化程度，从未分化状态到高分化状态不等。

简言之，肿瘤是处于部分分化状态的细胞所形成的组织。

分化和增殖一样，也是肿瘤组织具有普遍性的特点。

若干用比较分析技术所获得的肿瘤细胞的差异基因，实际上是肿瘤细胞在特定的分化水平上所对应的分化基因，只是由于它们在正常组织不表达或表达量低，被当成是潜在的癌基因。

鉴于肿瘤细胞大多数的恶性特点实际上也为低分化状态的正常细胞所具备，如何正确理解肿瘤细胞的低分化问题，恰恰隐含了对肿瘤本质的理解。

按发育生物学观点，肿瘤的细胞来源只能有两种：成熟分化的细胞去分化（de-differentiation）；机体或组织内本已存在的干细胞在特定的分化水平停止分化或分化失常（dys-differentiation）。

从组织结构和生化特点上，可能由于肿瘤组织与其原发组织的相似性，加上基因突变理论认为肿瘤的本质是体细胞基因突变的结果，人们理所当然地认为，肿瘤细胞就是成熟体细胞在恶变过程中去分化所致。

但的确有一些线索使笔者有理由相信，肿瘤可能是来源于干细胞的分化失常，而不是成熟细胞的去分化。

首先，按照基因突变理论，致癌因素作用于靶组织后，敏感细胞通过发生基因改变而获得增殖活性和/或抗凋亡特性，进入正性扩增状态。

但理论和经验表明，成熟细胞，比如肝细胞，无需返回低分化状态（即去分化），即可在增殖信号的刺激下进入旺盛的增殖，也无需重新恢复端粒酶活性就足以在其有限的分裂能力内将宿主摧毁，无端粒酶活性的细胞仍可增殖50代。