泛素-蛋白酶体通路与癌症关系的研究进展
泛素连接酶E3和肿瘤关系的研究进展.
塞旦医堂盘壹!螋箜簦踅鲞第一璺塑泛素连接酶E3和肿瘤关系的研究进展决定蛋白质最后命运的是一类蛋白水解酶.在真核细胞中主要有两种蛋白质水解体系负责蛋白质的降解:溶酶体(1ysome和泛素一蛋白酶体(ubiquitin. proteasome。
前者为人们所熟知,后者是近20年来科学家重点研究的目标。
蛋白质泛素一蛋白酶体降解途径包括两个组成部分:首先是泛素与一系列关联酶协同作用,把要降解的目标蛋白质泛素化,使蛋白质变性并打上标记,以便为蛋白酶体所识别:第二部分是26S 的蛋白酶体复合物.它降解泛素化的蛋白质.同时释放出游离的泛素.并可再次被利用。
泛素是一个只有76个氨基酸残基组成的小的可溶性蛋白质.在大多数真核细胞中它都以高浓度存在,细胞中一半的泛素多与蛋白质耦联存在。
蛋白质的一级结构非常保守.酵母和人之间只有3个氨基酸的差别卜“。
泛素激活酶(ubiquitin.activating enzyme.E1在泛素化反应中起关键作用,它是催化泛素活化的第一步反应。
这个反应本身就是一个多步反应,而且是一个ATP依赖过程。
泛素结合酶(ubiquitin.conjugating enzyme, E2接受El转来的泛素形成相应的E2一Ub硫醚。
该酶是一个大的家族.该家族成员在分子大小、结构和功能上都有差别。
某些E2在体外能直接把泛素转移到底物.但在大多数情况下是泛素连接酶(ubiquitin ligase.E3参与底物的识别,它在凋节泛素与底物连接的特异性上起着中心作用L4-s]。
26S蛋白酶体是一个由70多个亚基所组成的巨大的复合分子,分子量接近2000000。
它由两部分组成:20S核心蛋白酶体及19S调节复合物或1IS调节复合物。
已发现20S蛋白酶体有j种明显的酶活性:类似胰凝乳蛋白酶活性、类似胰蛋白酶活性和谷氨酰后水解活性[6-7]。
泛素一蛋白酶体系统降解蛋白的特异性由泛素连接酶E3决定,因此,泛素连接酶E3引起研究人员的极大关注。
泛素蛋白酶体途径与癌症
前的第二个间期，为细胞分裂作准备。 M 期：细胞分裂期。 G0期：离开细胞周期不再进行分裂的 时期，也就是休息的时期。
USTB
蛋白酶体对细胞周期的调控
USTB
P27KIP1具有负反馈调节CDK2／Cyclin E和CDK2／Cyclin A 复合体的作用，阻止细胞周期从G期进入S期，从而起到抑 制细胞生长的作用。 P27KIP1的表达受E3家族SCF和后期促进复合物（APC/C）两 种蛋白酶的调控。 在一些肿瘤中，SCF的Skp2亚基活性增加，从而使p27KIP1 发生过度泛素化，而被蛋白酶体降解。 由于p27KIP1的泛素化降解，下调了细胞内的p27水平，使 细胞增殖异常加快，这可能是导致细胞癌变的重要原因。
USTB
三、蛋白酶体作为抗肿瘤药物靶标
2、作为抗肿瘤药物的蛋白酶体抑制剂 2.1 硼替佐米（bortezomib,PS-341）是首个被美国FDA批准 用于临床的蛋白酶体抑制剂，用于治疗复发性、难治性 多发性骨髓瘤。 作用位点：特异性抑制蛋白酶体的类糜蛋白酶活性（β5 亚基）。
USTB
硼替佐米临床实验结果
USTB
26S 蛋白酶体
26S 蛋白酶体是降解泛素化底物的一个ATP 依赖型蛋白水解复合体， 由20S 核心蛋白酶（core protease，CP）和19S 调节颗粒 （regulatory particle，RP）构成。CP 是由4 个七聚体蛋白组成的 环层叠在一起形成的一个空心圆柱体样结构（α1-7β1-7β1-7α17），是26S 蛋白酶体的水解核心。活性位点位于20S 圆柱体空心结 构中心的2 个β 环上。2 个α亚基的氨基末端封住蛋白水解腔隙的 入口，对蛋白酶体CP 的活性具有自身抑制作用，这样只有进入蛋白 酶体圆柱体内部的蛋白才能够被水解。RP 由基底（Base）和盖子 （ Lid）两个亚单位组成，分别与CP 两端的α 环相结合。基底亚单 位是由6 个相关的AAA-ATPases RPT1-6（regulatory particle triple-Aprotein）和3 个non-ATPase RPN（ regulatory particlenon-ATPase）1、2 和10 组成的环状结构，能够活化20S 核 心颗粒。盖子亚单位含有其余的non-ATPase（RPN 3、5-9、11 和 12），是泛素依赖性蛋白降解所必须的。
《E3泛素连接酶UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能初探》范文
《E3泛素连接酶UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能初探》篇一一、引言卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，其发病率和死亡率均较高。
近年来，随着分子生物学和细胞生物学的发展，越来越多的研究开始关注E3泛素连接酶在卵巢癌发生发展中的作用。
其中，UBR5作为一种重要的E3泛素连接酶，在多种肿瘤细胞中发挥着重要的调控作用。
本文旨在初步探讨UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能，为卵巢癌的治疗提供新的思路和方向。
二、UBR5简介UBR5，全称为Ubiquitin Protein Ligase 5，是一种E3泛素连接酶，参与蛋白质的泛素化过程。
泛素化是一种重要的蛋白质降解机制，通过将泛素分子添加到目标蛋白质上，进而影响其稳定性和功能。
UBR5在多种生物过程中发挥着重要作用，包括细胞周期调控、信号转导、细胞凋亡等。
三、UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能初探1. 实验材料与方法本部分采用卵巢癌细胞ES-2作为研究对象，通过构建UBR5的过表达和敲除模型，研究UBR5在ES-2细胞中的功能。
实验中采用了细胞培养、RNA干扰技术、蛋白质印迹法（Western Blot）、免疫荧光等技术手段。
2. UBR5对ES-2细胞生长的影响实验结果显示，过表达UBR5的ES-2细胞与对照组相比，其生长速度明显加快，而敲除UBR5的ES-2细胞则表现出生长抑制的现象。
这表明UBR5在ES-2细胞的生长过程中发挥着重要的促进作用。
3. UBR5对ES-2细胞凋亡的影响通过免疫荧光和Western Blot等实验手段，我们发现过表达UBR5的ES-2细胞中凋亡相关蛋白的表达水平明显降低，而敲除UBR5的ES-2细胞则表现出相反的趋势。
这表明UBR5可能通过调控凋亡相关蛋白的表达来影响ES-2细胞的凋亡过程。
4. UBR5与ES-2细胞信号转导的关系我们还发现，在ES-2细胞中，UBR5的表达与某些信号通路的关键分子的活性密切相关。
通过激活或抑制这些信号通路，可以影响UBR5的表达和功能。
泛素连接酶E3和肿瘤关系的研究进展
因子 。Ｃ ｅ 等 ｌ］ ｈ ｎ ｌ检测 了前列腺癌标 本中 ７ 基组成 的小 的可溶性 蛋 白质 ，在 大多数 １ Ｈ Ｃ ． ２ Ｅ Ｔ家族 这个 家族 的第一 个成 ＷＷＰ （ １ 一种泛素 连接酶 ）基 因的扩增 、 真 核细胞 中它都 以高浓度存 在 ．细胞 中 员 是 Ｅ Ａ （ ６ａｓｃａ ｄｐｏ ｉ） 它 和 ｍ Ｎ 的 转 录 及 突 变 情 况 。 结 果 显 示 ６ Ｐ Ｅ ． ｏｉｔ ｒｔ ｎ 。 ｓ ｅ ｅ Ｒ Ａ
实用医学 杂志 ２ ０ 年第 ２ 卷第 ８ ０９ ５ 期
ｌ ４１ ３
泛素连接酶 Ｅ 肿 瘤关 系 的研 究 进 展 ３和
程翌 综述 郑 国荣 审校
决定 蛋 白质最后 命运 的是 一类蛋 白 （ —ｎ ｌ Ｅ ） 族 、 Ｅ Ｔ（ｏ ｌ ｙｔ 环 指相关 蛋 白。环 指蛋 白结 构域包 含特 Ｎ ｅｄｒ ｅ ３ 家 ｕ Ｈ Ｃ ｈｍｏ ｇ ｏ ｏ 水 解酶 ，在 真核细胞 中主 要有 两种蛋 白 Ｅ Ａ —ｅｍｉｕ）家族 、环 指 Ｅ （ Ｉ Ｇ 征 性序 列 （ ／ （ ／ ＨＨ Ｒ， 序列 包 ６ ＰＣＴ ｒ ｎ ｓ ３ＲＮ Ｒ Ｋ） Ｒ Ｋ） Ｃ 此
质 的一级结构 非常保守 ．酵母 和人 之间 和 降解 。 Ｅ ＴＥ Ｈ Ｃ ３包含一段 和 Ｅ Ａ ６ Ｐ同源 的 高标达 促进 了前 列腺 癌 细胞 系 ２ Ｒ ｌ ２ ｖ 只 有 ３ 氨 基 酸 的 差 别 ［３ 个 ｉ］ －。泛 素 激 活 酶 的 ３ ０氨 基 酸 的 Ｃ 末 端 ，通 过 这 段 区域 克隆形成。 ５ 一 在另一个 Ｐ 一 Ｃ ３细胞系 中， 抑制 （ｂｑ ｉｎａｔ ａｉ ｎｙ ｅ Ｅ ） 泛 素 化 介导泛素 的结合 。 一 ｕ ｉ ｔ —ｃｖｔ ｇｅｚｍ ， １ 在 ｕｉ ｉ ｎ Ｎ 末端 高度 可变性 ， 可 ＷＷＰ １的表达 ． 细胞 生 长受阻 ． 使 增强 了 反应 中起 关键作用 ．它 是催化 泛素 活化 能 和 底 物 识 别 有 关 。 Ｔ ＦＢ介 导 的生 长抑 制 。这些 结果 提示 Ｇ— 的第一 步反应 。这 个反 应本身 就是一 个 １ ． 环指 Ｅ ３ ３家 族 这 是 最 大 的 Ｅ ３家 Ｗ ＷＰ 基因为癌基 因， １ 它通过使 Ｔ Ｆ１功 Ｇ一 ３ 多步反应 ， 而且是一个 Ａ Ｐ依赖过程 泛 族 ，包含经 典的 Ｃ Ｈ Ｃ Ｔ ３ ２ ３或 Ｃ ＨＣ ３ ４环指 能失活促 进了前列腺癌的发生。 ｓｉ ｌ Ｔ ａ 等＿］ ８ 素 结 合 酶 （ｂｑ ｉｎｃｎｕａｉｇｅｚｍｅ ｕ ｉｕｔ ．ｏｊｇｔ ｎｙ 结 构域 。此结构 域有特 征性 的线状 结构 研 究 了另一种 泛素 连接 酶 ｇ ７ ｉ ｎ ｐ ８的功能 。 ｓ Ｘ２－ － ・ － － ・ Ｃｙ Ｘ９ ３ Ｃｙ Ｘ１ － － Ｈｉ Ｘ２ － ／ Ｃ Ｅ ）接受 Ｅ 转来 的泛素形成相应 的 Ｅ ． Ｃｙ － ・ ｓ－ ・ ９－ ｓ－ ３－ ｓ－ ３・ ｙｓ ｇ ７ ２ １ ２ ｐ ８的靶 蛋 白是 Ｋ Ｉ ，抑 制 ｇ ７ Ａ１ ｐ ８的表 ｕ 硫醚 。 ｂ 该酶是一个大 的家族 ， 该家族成 Ｈｉ．２ Ｃ ｓＸ４ ４ 一 ｙ ． ． ｓ 可 以 是 达 ， 高 Ｋ Ｉ 丰 度 ， 降 低 肉 瘤 细 胞 系 ｓｘ 一 ｙ ， ． ８ Ｃ ｓＸ２ Ｃｙ ｆ Ｘ 提 Ａ１ 能 员 在分子 大小 、 结构和功 能上都有 差别 。 任何 氨基 酸残基 。但 在特 定 的位置 还有 的转移 潜力。 某些 Ｅ ２在 体外 能直 接把 泛 素转 移 到底 特定 的氨基 酸残基 ） 包含 ４对 金属结 合 ３ 泛素连接酶可作为肿瘤治疗的新靶点 ． 物 ，但 在 大 多数 情 况 下 是 泛 素 连 接 酶 残基 。每分 子的环 指结构 域通 过十 字架 由于泛 素连 接 酶和 肿 瘤关 系密切 ， （ｂｑ ｉｎｌ ａｅ Ｅ ）参与底物 的识别 。 系 统结 合两 个锌原 子 ， 、 ｕ ｉ ｔ ｇｓ， ３ ｕｉ ｉ １ ３半 胱氨 酸／ 组 因此 它可 以作用 肿瘤 治疗 的新靶 点 。理 它在调 节泛素与底 物连 接的特 异性上 起 氨 酸组 成 第 一 个 结 合 位点 ， 、 ２ ４半 胱 氨 想 的 肿 瘤 治 疗 靶 点 必 须 满 足 以下 几 个 条 着 中心作用［５ ４１ －。 酸／ 组氨酸组成第二个结 合位点 。 环指 Ｅ 件 ： ３ 它在肿 瘤发 生中发挥 重要作 用 ； 抑制
蛋白质降解途径在肿瘤治疗中的应用
蛋白质降解途径在肿瘤治疗中的应用肿瘤是一种高发病，对人类健康造成了很大的威胁。
为了治疗肿瘤，科学家们不断探索各种新的治疗方法。
近年来，蛋白质降解途径成为一种新兴的肿瘤治疗方法，其应用前景备受关注。
蛋白质降解途径是维持细胞稳态的重要过程，其中包括泛素-蛋白酶体途径和自噬途径两种。
这两种途径对于肿瘤细胞的存活及其生长有着至关重要的作用。
在肿瘤细胞中，这两种途径的异常表达通常会导致肿瘤的发生和进展。
泛素-蛋白酶体途径通常用于针对蛋白质的选择性降解。
这种途径的主要作用是将细胞内无用、老化或异常的蛋白质标记为“废物”，然后通过泛素-蛋白酶体途径进行降解。
在肿瘤治疗中，针对肿瘤细胞中的相关蛋白质通过泛素-蛋白酶体途径进行降解，可以有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
在现实的肿瘤治疗中，已有多种药物被证实可以通过泛素-蛋白酶体途径降解蛋白质来抑制肿瘤细胞。
比如，一种名为bortezomib的化学药物可以通过干扰泛素-蛋白酶体途径来杀死白血病和多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤细胞。
另一种蛋白质降解途径则是自噬途径。
自噬是一种细胞内的降解途径，可以通过消耗自身的细胞器和蛋白质等来维持细胞的稳态。
类似于泛素-蛋白酶体途径，自噬途径也可以针对肿瘤细胞中的相关蛋白质进行降解。
因此，自噬途径也被广泛应用于肿瘤治疗中。
目前，已有一些自噬途径相关的药物应用于肿瘤治疗中。
例如，一种名为hydroxychloroquine的药物可以干扰自噬途径来促进肿瘤细胞的凋亡。
此外，一些针对autophagy基因的RNA的干扰药物也已经被应用于肝癌等肿瘤的治疗中。
从上述的例子可以看出，降解蛋白质途径已经成为新兴的肿瘤治疗方法，在科学研究中取得了一定的成果。
而将其应用于临床治疗中，需要更多地开展基础研究和临床试验，以实现对更多类型的肿瘤的治疗。
需要指出的是，在应用降解蛋白质途径进行肿瘤治疗时，还需要考虑其对正常细胞的影响以及可能出现的副作用。
因此，在进行治疗时需要把握剂量和治疗时间，同时要结合患者的具体情况，制定最适宜的治疗方案。
泛素连接酶E3 Nedd4-like家族与癌症关系的研究进展
泛素连接酶E3 Nedd4-like家族与癌症关系的研究进展王娟;魏素菊【期刊名称】《肿瘤防治研究》【年(卷),期】2015(0)7【摘要】泛素蛋白酶体系统参与体内80%以上蛋白质的降解,调节体内细胞增殖,分化及存活,其功能紊乱可导致包括癌症在内的多种疾病。
该系统中泛素连接酶E3 Nedd4-like家族已被证实在多种癌症发生、发展中发挥重要作用。
泛素连接酶E3 Nedd4-like家族成员能够调节多种蛋白的泛素化、溶酶体及蛋白酶体降解作用及细胞核转位作用,因而影响着肿瘤发生过程中多条信号转导通路,如TGFβ、EGF、IGF、VEGF、SDF-1及TNFα通路。
此外,该家族还可直接调节Smads、p53、KLF、RUNX及Jun等多种癌相关转录因子。
由此可见,充分了解E3 Nedd4-like 家族对癌症的潜在影响将有利于对生物标志物及药物靶点的认知与开发。
现将该家族的主要特点、作用机制及在多种癌症中的表达情况作一综述。
【总页数】5页(P725-729)【关键词】泛素连接酶E3;Nedd4-like家族;泛素化;癌症【作者】王娟;魏素菊【作者单位】河北医科大学第四医院肿瘤内科【正文语种】中文【中图分类】R730.2【相关文献】1.泛素连接酶 E3 Nedd4结构域家族对成骨细胞增殖成熟分化的调节 [J], 蒋笑;张还添;查振刚2.E3泛素连接酶FBXL5与恶性肿瘤关系的研究进展 [J], 贺景超3.泛素连接酶E3和肿瘤关系的研究进展 [J], 程翌;郑国荣4.E3泛素连接酶RNF128在炎症和癌症中的作用和机制 [J], 赖维玲;谢璐;刘雨霞;周娟;王祥财;刘志平因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
泛素特异性蛋白酶7（USP7）在非小细胞肺癌中的研究进展
泛素特异性蛋白酶7（USP7）在非小细胞肺癌中的研究进展发布时间：2021-11-17T03:43:04.112Z 来源：《健康世界》2021年19期作者：李芝瑜1，何敏诗2，鲁蓝艺2，吴金晓2，郑锦花2[导读] 泛素特异性蛋白酶7 (ubiquitin-specific protease，USP7) 是一种去泛素化酶，可调节众多蛋白的活性，包括肿瘤抑制因子，DNA修复蛋白，免疫应答，病毒蛋白和表观遗传调节剂李芝瑜1，何敏诗2，鲁蓝艺2，吴金晓2，郑锦花2桂林医学院，桂林市 541199；2.桂林医学院附属医院，桂林市 541001摘要：泛素特异性蛋白酶7 (ubiquitin-specific protease，USP7) 是一种去泛素化酶，可调节众多蛋白的活性，包括肿瘤抑制因子，DNA 修复蛋白，免疫应答，病毒蛋白和表观遗传调节剂。
USP7通过去泛素化作用，调控蛋白质的表达，参与肿瘤的多种信号通路的调节，促进肿瘤的发生和发展，是当前癌症治疗研究中人们广泛关注的几种去泛素化酶之一。
本篇综述，总结了对 USP7 研究的进展，重点关注其在非小细胞肺癌中的作用。
关键词：USP7；非小细胞肺癌Research progress of ubiquitin-specific protease 7 (USP7) in non-small cell lung cancerZhiYu Li1，MinShi He2，LanYi Lu2，JinXiao Wu2，JinHua Zheng2（1.Guangxi Key Laboratory of Tumor Immunity and Microenvironment Regulation, Guilin Medical College, 541000, China; 2. Affiliated Hospital of Guilin Medical College, 541000, China）Abstract: Ubiquitin-specific protease 7 (USP7) is a deubiquitinating enzyme that can regulate the activity of many proteins, including tumor suppressor factors, DNA repair proteins, immune responses, viral proteins, and epigenetics Modifier. USP7 regulates protein expression through deubiquitination, participates in the regulation of multiple signal pathways in tumors, and promotes the occurrence and development of tumors. It is one of several deubiquitinating enzymes that have been widely concerned in current cancer treatment research. This review summarizes the research progress of USP7, focusing on its role in non-small cell lung cancer.Keywords: USP7; non-small cell lung cancer现如今肺癌已经成为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，5年生存率＜16%[1]，已成为影响生存率的第一大致死原因，尽管广大医务工作者为应对这种恶性疾病付出了数十年的努力，但肺癌的预后仍然不乐观，尤其是晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)。
泛素连接酶E3和肿瘤关系的研究进展.
塞旦医堂盘壹!螋箜簦踅鲞第一璺塑泛素连接酶E3和肿瘤关系的研究进展决定蛋白质最后命运的是一类蛋白水解酶.在真核细胞中主要有两种蛋白质水解体系负责蛋白质的降解:溶酶体(1ysome和泛素一蛋白酶体(ubiquitin. proteasome。
前者为人们所熟知,后者是近20年来科学家重点研究的目标。
蛋白质泛素一蛋白酶体降解途径包括两个组成部分:首先是泛素与一系列关联酶协同作用,把要降解的目标蛋白质泛素化,使蛋白质变性并打上标记,以便为蛋白酶体所识别:第二部分是26S 的蛋白酶体复合物.它降解泛素化的蛋白质.同时释放出游离的泛素.并可再次被利用。
泛素是一个只有76个氨基酸残基组成的小的可溶性蛋白质.在大多数真核细胞中它都以高浓度存在,细胞中一半的泛素多与蛋白质耦联存在。
蛋白质的一级结构非常保守.酵母和人之间只有3个氨基酸的差别卜“。
泛素激活酶(ubiquitin.activating enzyme.E1在泛素化反应中起关键作用,它是催化泛素活化的第一步反应。
这个反应本身就是一个多步反应,而且是一个ATP依赖过程。
泛素结合酶(ubiquitin.conjugating enzyme, E2接受El转来的泛素形成相应的E2一Ub硫醚。
该酶是一个大的家族.该家族成员在分子大小、结构和功能上都有差别。
某些E2在体外能直接把泛素转移到底物.但在大多数情况下是泛素连接酶(ubiquitin ligase.E3参与底物的识别,它在凋节泛素与底物连接的特异性上起着中心作用L4-s]。
26S蛋白酶体是一个由70多个亚基所组成的巨大的复合分子,分子量接近2000000。
它由两部分组成:20S核心蛋白酶体及19S调节复合物或1IS调节复合物。
已发现20S蛋白酶体有j种明显的酶活性:类似胰凝乳蛋白酶活性、类似胰蛋白酶活性和谷氨酰后水解活性[6-7]。
泛素一蛋白酶体系统降解蛋白的特异性由泛素连接酶E3决定,因此,泛素连接酶E3引起研究人员的极大关注。
泛素—蛋白酶途径降解蛋白质与疾病
泛素结合酶
目前有 50 种泛素结合酶（ E2 ）被发现， 其中酵母中13 种，哺乳动物中有20 多种，由 此推测E2 的多样性与靶蛋白泛素化特异性有 关; 多数E2为小分子量蛋白，其共性是有14－ 16KD 核心区域，核心区域内含有维持其活性 所需的半胱氨酸残基；其主要功能是把泛素连 接到靶蛋白或E3上。
单泛素化
单泛素化是一个由多种酶（ E1 、 E2 、 E3 ）和ATP 参与的级联反应。与磷酸化相 似，泛素化是一个可逆的过程，通过泛素 化酶和去泛素化酶维持平衡。单泛素化不 能降解靶基因，只是起到调节作用。泛素 化过程如下图所示。
图1 泛素化的过程
多聚泛素化
多聚泛素化，即由数个泛素分子形成的泛素链 C端的甘氨酸与单泛素化底物特异性结合。Ub 与 靶蛋白的共价连接，至少需要4 － 5 个Ub 连接到 靶蛋白上，形成多聚泛素链。
2.1 UPP对p53蛋白的调控
• p53蛋白是细胞内重要的凋亡 调控因子，可通过激活一系列 靶基因实现凋亡调控功能。 MDM2是E3家族成员，促进 p53从核内向细胞质转运，使 之被泛素化后降解，从而发挥 抗凋亡作用。 多种肿瘤细胞中发现UPP活性 上调，p53蛋白降解增加，肿 瘤细胞增殖明显上升。
•
•
2.2 UPP对转录因子NF-κB的 调控
• 细胞转录因子NF-κB可以激活 抗凋亡基因如bcl-2等，发挥 抗凋亡作用 。 正常情况下， NF-κB 活性被 IκB抑制 。 肿瘤细胞中参与IκB 降解的蛋 白酶体活性增加，细胞内NFκB 水平升高，细胞增殖增加。
蛋白质泛素化、去泛素化与肿瘤发生的关系
蛋白质泛素化、去泛素化与肿瘤发生的关系【关键词】泛素化泛素-蛋白酶体途径去泛素化去泛素化酶肿瘤泛素蛋白水解酶体途径（Ubiquitin proteasome pathway, UPP）是细胞质和核内蛋白ATP 依托性的非溶酶体降解途径，高效并高度选择性地进行细胞内蛋白转换，还参与某些重要蛋白质的编译后修饰和改造。
因此，对维持细胞正常生理功能具有十分重要的意义。
但随着对UPP研究的深切，发觉蛋白泛素化调剂是一个可逆的进程。
细胞内同时还存在一些特异的去泛素化蛋白酶进行负向调剂［1］。
1 泛素及其功能泛素是由76个氨基酸组成的球形热稳固蛋白，其结构在真核细胞中高度保守，在不同生物体间组成泛素的氨基酸序列不同很小。
泛素是通过一系列泛素启动酶的作用而与靶蛋白连接的。
泛素-蛋白酶体系统的组成（1）泛素：分子量约，普遍存在于真核细胞。
泛素链与蛋白底物的结合形成被蛋白酶体降解的识别信号。
（2）泛素活化酶E1：通过半胱氨酸残基与泛素C端活化的甘氨酸残基形成硫酯键。
（3）泛素转移酶E2：以泛素结合酶方式起作用，活性部位为半胱氨酸。
（4）泛素连接酶E3：识别被降解的蛋白并将泛素连接到底物上。
（5）26S蛋白酶体（）：蛋白酶体定位于胞核和胞质内。
26S蛋白酶体是由2个环状的19S亚单位和1个20S微粒体状的亚单位组成［2］。
蛋白酶体被以为是细胞内的再生与回收中心，泛素化的靶蛋白在此被分解为短肽和氨基酸，而泛素被回收再利用。
泛素-蛋白酶体降解途径第一时期为泛素与蛋白底物的彼此作用：（1）高能硫酯键E1泛素复合物的形成。
在ATP参与下，游离的泛素被E1激活，即E1的半胱氨酸残基与泛素的C结尾甘氨酸残基形成高能硫酯键。
（2）活化泛素（E1泛素复合物）转移到E2上，释放出E1，形成高能键E2泛素复合物。
（3）底物（被磷酸化、氧化、错误折叠或与辅助蛋白结合的蛋白质）被E3识别并与之结合。
（4）E2泛素复合物上的泛素转移到E3上，形成高能键复合物。
泛素_蛋白酶体途径在恶性肿瘤中的研究进展
【科研进展】泛素－蛋白酶体途径在恶性肿瘤中的研究进展*李佳殷△林丽珠摘要：泛素－蛋白酶体途径（UPP ）是细胞内蛋白质选择性降解的重要途径，泛素分子主要通过泛素活化酶、泛素结合酶和泛素－蛋白连接酶与靶蛋白结合形成一条多泛素链，将底物蛋白泛素化，使靶蛋白被26S 蛋白酶体所识别和降解。
泛素化过程是真核细胞内重要的蛋白质质控系统，参与细胞的多种生理活动过程，比如细胞凋亡、细胞周期以及细胞内信号传导等，对维持细胞正常的生理功能具有十分重要的意义。
当泛素－蛋白酶体系统对靶蛋白的降解功能失常时，可以引起癌蛋白聚集、抑癌蛋白异常降解、突变细胞凋亡受阻和增殖加速，从而导致肿瘤的发生。
UPP 的异常改变不仅与恶性肿瘤的病因学有着直接关素，并且与恶性肿瘤的发展和预后密切相关。
抑制泛素－蛋白酶体系统的过度表达可作为恶性肿瘤一种新的治疗手段。
关键词：泛素－蛋白酶体途径；蛋白质降解；恶性肿瘤；信号传导doi ：10．3969/j．issn．1003-8914．2013．01．111文章编号：1003-8914（2013）-01-0203-03Advances of Ubiquitin-Proteasome Pathway in Malignant TumorsLi JiayinLin Lizhu（Guangzhou University of Chinese Medicine ，Guangzhou 510405）Abstract ：The ubiquitin-proteasome pathway （UPP ）is an important pathway for the intracellular proteins target degradation．Polymers of ubiquitin can be covalently attached to protein targets by a three-step （ubiquitin-activating enzyme ，ubiquitin-conjugating enzymes ，ubiquitin-protein ligases ）conjugated cascade responses．The resulting ubiquitylated proteins are then recognized and degraded by the 26S proteasome．UPP is essential for many cellular processes ，including apoptosis ，the cell cycle and intracellular signaling ，which has a closed relationship with the cellular physiology and pathology．The malfunction of ubiquitin-proteasome system to the targeted proteins could enhance the effect of oncoproteins ，reduce the amount of suppressor proteins ，inhibit the apoptosis of mutated cells ，and promote the proliferation ，which are the reasons of carcinogenesis．Aberrations in the ubiquitination system are directly implicated in pathogenesis of certain malignancies ，also have closed relations with their progression and prognosis．It can be a new treatment for malignant tumors to inhibit the overexpression of the ubiquitin-proteasome system．Key words ：ubiquitin-proteasome pathway ；protein degradation ；malignant tumors ；signal transduction*基金项目：广东省自然科学基金资助项目：（粤科基办字［2010］3号）；广东省高等学校高层次人才项目（粤教师函［2010］79号）作者单位：广州中医药大学（广州510405）△通讯作者泛素－蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway ，UPP ）是细胞内三磷酸腺苷（adenosine triphosphate ，ATP ）依赖的非溶酶体蛋白降解机制，研究证实，细胞内80% 90%的蛋白通过泛素－蛋白酶体途径降解［1］。
泛素—蛋白酶体途径在病毒感染中的作用研究进展
泛素—蛋白酶体途径在病毒感染中的作用研究进展泛素-蛋白酶体途径是真核生物中非溶酶体蛋白降解的主要系统，主要包括泛素，26S蛋白酶体和酶系统E1、E2、E3。
泛素-蛋白酶体参与调节细胞周期进程、抗原递呈、转录和信号转导等多种细胞生理过程。
研究发现，病毒可以利用泛素系统调控病毒的基因转录、抑制细胞凋亡、降解抗病毒蛋白、促使病毒出芽和释放等逃避宿主的免疫监视。
深入理解泛素-蛋白酶体在病毒感染中的作用可以为抗病毒治疗提供新思路。
标签：泛素-蛋白酶体途径；病毒；感染人体组织细胞中存在多种蛋白降解途径，目前研究最多的是溶酶体降解途径和泛素-蛋白酶体降解途径，溶酶体降解途径无需能量，主要降解细胞外和细胞膜蛋白质；泛素-蛋白酶体降解途径是一种耗能的高效、特异的蛋白质降解过程，控制细胞内大多数蛋白质特别是膜蛋白的降解。
泛素-蛋白酶体系统主要由泛素、泛素启动酶包括泛素激活酶（ubiquitin-activating enzyme）E1、泛素载体蛋白（ubiquitin-carrier protein）E2和泛素连接酶（ubiquitin ligase）E3、26 S蛋白酶体和去泛素化酶组成[1-2]。
泛素蛋白酶体系统在高等真核生物细胞中的功能主要体现在两个方面：一方面降解细胞内的蛋白质；另一方面是非降解作用，调节细胞内不同蛋白的定位和活性。
泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）调控高等真核生物细胞内几乎所有的生命活动，包括细胞增殖、分化、凋亡，DNA复制和修复、转录和蛋白质质量控制等，并参与病原体的入侵、致病和人类机体的免疫应答等过程。
另外，泛素介导的蛋白质降解还参与环境有害物质的致病过程以及机体的解毒机制[3]。
泛素是一个广泛分布在真核细胞中的小分子球状蛋白质，其序列高度保守。
细胞内需降解的靶蛋白在ATP的作用下被一系列酶催化，其Lys侧链连接到泛素分子的C-末端Gly侧链，而后其他泛素分子以Gly连接到泛素分子的Lys侧链上而形成多泛素化链，这个过程称为泛素化。
泛素特异性蛋白酶USP研究进展
一.真核细胞内蛋白质的降解途径介绍
• 溶酶体途径---非特异性的蛋白质降解系 统，真核 细胞内90%以上的长寿蛋白和一部分短寿命蛋白 都是在溶酶体中降解的。
• 泛素-蛋白酶 体途径---是真核细胞中具高效和高度 选择性的特异性降解蛋白质的重要 途径，广泛参 与机体多种代谢活动。
• MPN（+）/JAMM 蛋白酶（JAMMs）
泛素特异性蛋白酶（USPs）是去泛素化酶中成员最多，且结 构最具多样性的一类。
二.蛋白质泛素化与去泛素化介绍
2.蛋白质的去泛素化修饰
（1）亲核体如谷胱甘肽上泛素解离 （2）泛素加合到细胞内其他蛋白上 （3）降解蛋白泛素寡聚体循环利用 （4）未锚定泛素寡聚体的解离
2.蛋白质的去泛素化修饰
去泛素化酶在维持游离泛素和泛素结合蛋白的动态平衡 中发挥着重要作用。细胞内广泛存在多种去泛素化酶，按结 构不同分为5种类型。包括 • 泛素特异性蛋白酶（USPs） • 泛素羧基末端水解酶（UCHs） • Machado-Joseph disease protein domain proteases（MJDs）， • 卵巢肿瘤相关蛋白酶（OTUs）
在HCT116细胞中，野生型USP46可以上调PHLPP1的表达水平，而Δ1139突变 体和USP46-C44S没有效应(Fig. 2C) 失去了磷酸化位点的PHLPP1-4A突变体，由于有抗泛素化降解作用而使其蛋 白水平远远高于WT PHLPP1。USP46不能进一步提高PHLPP1-4A突变体的表达 水平，表明USP46通过去泛素化来提高PHLPP蛋白的表达
CS和B6.CSNgu1053鼠在TST 和FST实验中不动时间明显 更短 Shigeru Tomida, et al. nature genetics, 2009,41(6): 688695.
泛素-蛋白酶体途径在病毒性肝炎、肝硬化、肝癌中作用的研究进展
山东医药2019年第59卷第26期泛素-蛋白酶体途径在病毒性肝炎、肝硬化、肝癌中作用的胡娜，公倩，来卫东(山东医学高等专科学校，山东临沂276000)摘要:泛素-蛋白酶体途径(UPP)是细胞内蛋白质降解的主要途径，在很多信号传导通路中发挥作用,可以调节多种 细胞生物学过程，如期调控、信号转导、、DNA修复及基因表达等。
病毒性肝炎、肝硬化、肝癌是临床常见的肝脏疾病，也是肝脏疾病的发展规律。
…UPP在乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒所致的病感染及肝纤维化、肝硬化、肝癌发生具作用,可作为肝脏疾病治疗的潜在靶点。
关键词:泛素-蛋白酶体途径;蛋白解;肝病;病肝炎;肝硬化;肝癌doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.26.029中图分类号:R575文献标志码:A文章编号=1002-266X(2019)26-0095-03蛋白体的功能分子，所体组织都存在蛋白解途径。
泛素-蛋白酶体途径(UPP)/在于真核和核内的体蛋白水解系统，由泛素、E1泛素活化酶、E2泛素结合酶、E3泛素连接酶、26S蛋白酶体以及去泛素化酶(DUB)等组成。
UPP在蛋白的降解过程作用，可高效、高选择性地降解80%的蛋白质，在生动过程中发挥其的作用，参与分化、热休克、蛋白的转录、抗原呈递以及的和介等。
如体UPP生，就会生物体出现一系列的，例如炎症、癌及神经退化等疾病发生。
因此,该途径在的疾病与疾病的分的关系。
现对UPP在病肝炎、肝硬化、肝癌等肝病发生发展中的作用综述如下。
1UPP与病毒性肝炎病肝炎是一同病的以肝脏炎症及坏死病变为主的一组感染病。
其中，乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)慢肝炎的发生，进一肝化、肝硬化甚至肝癌男寸人们的生活及健康严重威胁。
HBV的X因的一功能蛋 白(HBx),具有广泛而强大的反式能力男总通过直接或间接的蛋白互作用参与感染肝的殖、DNA修复以及周期改变等胞内病理生理基金项目：山东省教育厅高校计划(J16LL03)通信作者:来卫东(E-mail:lwddoctor@)过程，并促进肝癌的发生［刘］。
泛素连接酶E3和肿瘤关系的研究进展
泛 素 连 接 酶 E3 是 一 个 蛋 白 家 族 ，根 据 结 构 可 以 分 为 4 类 ：N － 末 端 规 则 E3
26S 蛋 白 酶 体 是 一 个 由 70 多 个 亚 基所组成的巨大的复合分子， 分子量接 近 2 000 000。 它 由 两 部 分 组 成 ：20S 核 心 蛋 白 酶 体 及 19S 调 节 复 合 物 或 11S 调 节 复 合物。 已发现 20S 蛋白酶体有三种明显 的酶活性：类似胰凝乳蛋白酶活性、类似 胰 蛋 白 酶 活 性 和 谷 氨 酰 后 水 解 活 性 。 ［6－7］
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实 用 医 学 杂 志 2009 年 第 25 卷 第 8 期
用 ，或 者 抑 制 HDM2 的 表 达 。 ARF ／ p14 可 以 与 HDM2 结 合 ，促 进 HDM2 的 降 解 ，稳 定 p53。 ARF 衍 生 的 肽 段 可 以 用 来 抑 制 HDM2 。 ［19－20］ 3．2 IAP （inhibitor of apoptosis protein）E3
蛋白质泛素－蛋白酶体降解途径包 括两个组成部分： 首先是泛素与一系列 关联酶协同作用， 把要降解的目标蛋白 质泛素化，使蛋白质变性并打上标记，以 便 为 蛋 白 酶 体 所 识 别 ； 第 二 部 分 是 26S 的蛋白酶体复合物， 它降解泛素化的蛋 白质，同时释放出游离的泛素，并可再次 被 利 用 。 泛 素 是 一 个 只 有 76 个 氨 基 酸 残 基组成的小的可溶性蛋白质， 在大多数 真核细胞中它都以高浓度存在， 细胞中 一半的泛素多与蛋白质耦联存在。 蛋白 质的一级结构非常保守， 酵母和人之间 只 有 3 个 氨 基 酸 的 差 别 。 ［1－3］ 泛 素 激 活 酶 （ubiquitin-activating enzyme，E1）在泛素化 反应中起关键作用， 它是催化泛素活化 的第一步反应。 这个反应本身就是一个 多 步 反 应 ，而 且 是 一 个 ATP 依 赖 过 程 。 泛 素 结 合 酶 （ubiquitin-conjugating enzyme， E2） 接 受 E1 转 来 的 泛 素 形 成 相 应 的 E2Ub硫 醚 。 该 酶 是 一 个 大 的 家 族 ，该 家 族 成 员在分子大小、结构和功能上都有差别。 某 些 E2 在 体 外 能 直 接 把 泛 素 转 移 到 底 物， 但在大多数情况下是泛素连接酶 （ubiquitin ligase， E3） 参 与 底 物 的 识 别 ， 它在调节泛素与底物连接的特异性上起 着 中 心 作 用 。 ［4－5］
泛素特异性蛋白酶USP研究进展
三.去泛素化酶USP46通过控制PHLPP依赖性的Akt 信号通路而抑制结肠癌症 1. 细胞内PHLPP与USP46特异性相互作用
293T细胞中，GST, GST-PHLPP1，GST-PHLPP2片段拉 USP46，只有PHLPP蛋白的C端与USP46相互作用。
三.去泛素化酶USP46通过控制PHLPP依赖性的Akt 信号通路而抑制结肠癌症 1. 细胞内PHLPP与USP46特异性相互作用
一.真核细胞内蛋白质的降解途径介绍
• 溶酶体途径---非特异性的蛋白质降解系 统，真核 细胞内90%以上的长寿蛋白和一部分短寿命蛋白 都是在溶酶体中降解的。
• 泛素-蛋白酶 体途径---是真核细胞中具高效和高度 选择性的特异性降解蛋白质的重要 途径，广泛参 与机体多种代谢活动。
• 胱天蛋白酶 (caspase)途径--- 蛋白酶以酶原的形式 存在于正常细胞中，细胞凋亡启动后被激活。
三.去泛素化酶USP46通过控制PHLPP依赖性的Akt 信号通路而抑制结肠癌症 5. USP46增强PHLPP1肿瘤抑制能力
构建 载体、USP46、PHLPP1、及共表达PHLPP1和 USP46 4种HCT116细胞稳定 株。将细胞株注射入裸鼠皮下，观察其后32天的成瘤性。 如图A所示，参照组细胞能有效的成瘤，到实验结束时瘤体积达到1600mm3， 超表达USP46后瘤体积明显减小，但差异不显著。而超表达PHLPP1则显著减 小瘤体积。共表达USP46则可显著提高PHLPP1的抑瘤能力。可从分离的瘤内 检测到PHLPP1和USP46的表达。在超表达USP46的细胞中PHLPP1的表达增加， 而Akt磷酸化水平下降(Fig. 5B)。
体外检测，经WT USP46处理后，PHLPP1的泛素化水平下降，但USP46-C44S突 变体无此效应(Fig. 3A) 经MG-132(蛋白酶抑制剂) 处理后提取蛋白样品检测，发现超表达WT USP46 显著下调PHLPP1的泛素化水平，而USP46-C44S突变体无此效应(Figure 3B)。
蛋白酶体α７亚基在癌症中的研究进展
国际老年医学杂志 ２０２３年５月 第４４卷第３期 ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｍａｙ２０２３，Ｖｏｌ．４４Ｎｏ．３２０２３国际老年医学杂志编辑部 ２０２３ｂｙｔｈｅＥｄｉｔｏｒｉａｌＯｆｆｉｃｅｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ国家自然科学基金青年项目（８２００４０８１，８２００４１１８）；南京中医药大学自然科学基金（ＮＺＹ８２００４０８１）；江苏省自然科学基金青年基金项目（ＢＫ２０１８０６７８）通讯作者：郭园园，电子邮箱檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪殏殏殏殏ｇｕｏｙｙ＠ｎｊｕｃｍ ｅｄｕ ｃｎ综 述蛋白酶体α７亚基在癌症中的研究进展张浩然１，２ 傅鹤群１ 李雅静１ 王心怡１ 郭一凡１ 张正光１ 郭园园１１南京中医药大学医学院整合医学学院，南京 ２１００２３；２南京医科大学基础医学院，南京 ２１１１６６ ［摘 要］ 蛋白酶体α７亚基（ＰＳＭＡ７）是２０Ｓ蛋白酶体核心复合物的一个亚基。
通过泛素－蛋白酶体途径在细胞增殖、免疫微环境调节、细胞周期调控及细胞分化等生理过程中发挥关键性作用，亦与癌症的发生、发展、转移以及预后密切相关。
本文对ＰＳＭＡ７在不同癌症中的作用作一综述，以期为癌症诊断和治疗提供潜在生物标志物的同时为癌症治疗靶向药物的开发提供理论依据。
［关键词］ 蛋白酶体α７亚基；泛素－蛋白酶体途径；癌症 ｄｏｉ：１０ ３９６９／ｊ ｉｓｓｎ １６７４－７５９３ ２０２３ ０３ ０１９ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＰｒｏｔｅａｓｏｍｅα７ＳｕｂｕｎｉｔｉｎＣａｎｃｅｒｓＺｈａｎｇＨａｏｒａｎ１，２，ＦｕＨｅｑｕｎ１，ＬｉＹａｊｉｎｇ１，ＷａｎｇＸｉｎｙｉ１，ＧｕｏＹｉｆａｎ１，ＺｈａｎｇＺｈｅｎｇｇｕａｎｇ１，ＧｕｏＹｕａｎｙｕａｎ１１ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ＆ＨｏｌｉｓｔｉｃＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００２３；２ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１１１６６Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＧｕｏＹｕａｎｙｕａｎ，ｅｍａｉｌ：ｇｕｏｙｙ＠ｎｊｕｃｍ ｅｄｕ ｃｎ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓｕｂｕｎｉｔα７（ＰＳＭＡ７）ｉｓａｓｕｂｕｎｉｔｏｆｔｈｅ２０Ｓｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｃｏｒｅｃｏｍｐｌｅｘ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｋｅｙｒｏｌｅｉｎｓｕｃｈｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓａｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｍｍｕｎｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｃｅｌｌｃｙｃｌｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ａｎｄｉｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｐａｔｈｗａｙ．ＴｈｅａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆＰＳＭＡ７ｉｎｃａｎｃｅｒｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ． ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓｕｂｕｎｉｔα７；Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅＰａｔｈｗａｙ；Ｃａｎｃｅｒ 泛素－蛋白酶体途径（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｐａｔｈｗａｙ，ＵＰＰ）是通过泛素激活酶、泛素结合酶、泛素连接酶将目标蛋白进行泛素化标记，被蛋白酶体识别并降解成小分子多肽的过程［１－２］。
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泛素-蛋白酶体通路与癌症关系的研究进展张海满（山东农业大学生命科学学院山东泰安201018）摘要：泛素化过程是真核细胞内重要的蛋白质质控系统，参与细胞的多种生理活动过程，对维持细胞正常的生理功能具有十分重要的意义。
泛素-蛋白酶体途径（UPP）的异常改变不仅与癌症的病因学有着直接关素，并且与癌症的发展和预后有着密切的关系。
本文综述了泛素的构成、泛素链的形成过程、UPP的生理和病理功能及UPP与癌症的关系的研究进展。
关键词：泛素-蛋白酶体通路；UPP；癌症；研究细胞内蛋白质的产生和降解必须保持着动态平衡，才能维持细胞的稳态和正常功能。
泛素-蛋白酶体途径( ubiquitin-pro-teasome pathway, UPP)是细胞内蛋白质选择性降解的重要途径，泛素分子主要通过泛素活化酶、泛素结合酶和泛素-蛋白连接酶与靶蛋白结合形成一条多泛素链，将底物蛋白泛素化，使靶蛋白被26S蛋白酶体所识别和降解。
UPP可高效并高选择性地降解细胞内蛋白质，尤其是一些短寿命的细胞周期调节蛋白、癌基因和抑癌基因产物以及变性变构蛋白等。
1.泛素-蛋白酶体途径（UPP）的构成UPP成分十分复杂，主要包括泛素( ubiquitin, Ub)、泛素活化酶( ubiquitin-activatingenzyme, E1)、泛素连接酶( ubiquitin-conjugatingenzyme, E2)、泛素蛋白连接酶( ubiquitin-protein ligating enzyme, E3)、26S蛋白酶体及去泛素化酶( deubiquitinating enzyme, DUBs)等。
UPP存在于所有真核生物的细胞内，是蛋白质选择性降解的主要方式。
1.1泛素( ubiquitin, Ub)泛素是一种广泛分布在真核细胞中的高度保守的小分子球状蛋白质。
1975年由Goldstein首次提出，此后不断出现有关报道[1]。
单个泛素分子由76个氨基酸残基组成，相对分子质量约8.5×103，有一个明显的疏水核心和大量的氢键，表现出特殊的稳定性，能够防止其自身在结合和靶向性降解循环中变性失活，从而保证泛素循环的进行。
依赖于ATP的酶促反应，E1通过在Ub的羧基末端和E1自身激活位点半胱氨酸之间形成一个硫酯键而激活Ub，激活的Ub被转到E2结合酶上，然后E2在E3作用下共价结合到需要降解的胞质或胞核的蛋白上，使底物蛋白发生泛素化，形成Ub单体，多个Ub单体通过异肽键连接形成多聚Ub链，每个多聚Ub链至少含有4个Ub单体。
1.2泛素活化酶( ubiquitin-activating enzymes, E1)泛素活化酶是单基因编码的相对分子质量分别为110×103和117×103的2个亚基，存在于细胞核和细胞质中，可以催化所有的泛素化反应。
泛素活化酶是泛素与底物蛋白结合所需要的第一个酶，对靶蛋白的特异性没有影响。
在结构上含有位置固定的保守的半胱氨酸残基，通过半胱氨酸残基与泛素的C端形成高能硫酯键而激活泛素。
1.3泛素结合酶( ubiquitin-conjugating enzymes, E2)泛素结合酶是由许多相对分子质量为14～35的蛋白质所组成的一个超家族。
所有的泛素结合酶都含有一个保守的约150个氨基酸残基的核心结构域，结构域的中央是决定其酶活性的半胱氨酸残基。
E1和E3通过相同的基序与E2连接，所以E2在反应循环过程中必须在E2和E3之间穿梭往返运行。
1.4泛素-蛋白连接酶( ubiquitin-protein ligases, E3)高等生物的泛素-蛋白连接酶总数为数百到一千以上，其结构域主要包括HECT( homologous to E6-associated protein car-boxy1 terminus)结构域、指环状( RING finger)结构域和U-box结构域。
正是由于这些复杂多变的E3家族成员可以对不同底物进行特异性识别，才呈现出蛋白降解的高度选择性。
泛素-蛋白连接酶在泛素化途径中起到关键的作用，它连接泛素结合酶和特异性底物，将活化的泛素链转移到特异性底物的赖氨酸残基上，通过识别多聚泛素链而有目的地降解蛋白质。
1.5蛋白酶体26S蛋白酶体是降解泛素化底物的ATP依赖型蛋白水解复合体，由20S核心颗粒、19S调节颗粒和11S调节因子构成。
1.5.1 20S核心颗粒( core protease, CP)CP是由4个七聚体蛋白环层叠在一起形成的空心圆柱体样结构，是26S蛋白酶体的水解核心。
活性位点位于20S圆柱体空心结构中心的2个β环上，有胰蛋白酶、糜蛋白酶和谷氨酰样肽水解活性，可以将大多数肽键断裂。
2个α亚基的N端封住蛋白水解腔隙的入口，对蛋白酶体CP的活性具有自身抑制作用，这样只有进入蛋白酶体圆柱体内部的蛋白才能够被水解。
1.5.2 11S调控因子( regulator, REG)11S调控因子有3个亚单位，相对分子质量为28×103，其亚单位的氨基酸序列大部分具有同源性，但17～34残基为易变区，赋予亚单位一定的特异性。
REG结合在20S CP末端，本身不具催化和降解大分子蛋白的功能，但可以激活蛋白酶体的蛋白酶活性。
1.5.3 19S调节颗粒( regulatory particle, RP)19S调节颗粒由基底(base)和盖子(lid)2个亚单位组成，分别与CP两端的α环结合。
基底含有ATP 酶亚基，可以水解ATP释放能量，在α环上形成一个通道(gate)，以便底物能够进入催化中心被催化。
盖子能够识别泛素化的蛋白质和蛋白酶体的其他底物。
1.6.泛素解离酶(DUBs)虽然泛素与细胞内快速降解的蛋白连接在一起，但是其本身却是长寿命蛋白，这是由于泛素蛋白偶连物在水解之前DUBs将泛素从底物上解离下来。
DUBs能够识别最接近的泛素基序，特异性地在泛素和与其C末端最后一个残基(Gly76)相连的分子之间断开。
半胱氨酸蛋白酶型DUBs根据泛素-蛋白酶结构域又可分为4个亚类：泛素特异性蛋白酶(USP)、碳末端水解酶(UCH)、卵巢肿瘤蛋白酶(OTU)和MJD蛋白酶。
金属蛋白酶型DUBs的泛素-蛋白酶结构域称为JAMM ( JAB1/MPN/Mov34metalloenzyme)。
半胱氨酸蛋白酶的活性信赖于活性位点中的一个半胱氨酸的硫醇基团。
这个半胱氨酸在邻近组蛋白的辅助下去质子化，在一个天门冬氨酸残基的作用下产生极性，这三个氨基酸残基构成催化三联体。
在催化过程中，半胱氨酸表现出亲质子作用，攻击靶蛋白与泛素之间易断裂肽键的羰基端，结果将靶蛋白释放出来，泛素与UDBs形成一个共价连接的中间体。
中间体与水分子反应释放出游离的酶和泛素。
2.与靶蛋白多聚泛素链的形成靶蛋白的泛素链最少需要四个泛素分子的长度才能够被蛋白酶体有效降解。
关于靶蛋白的泛素链是如何形成的还不清楚，推测可能存在以下4种模型[2]：2.1有序增加模型(sequential addition model)也称为标准模型，即E3通过不同的结构域与E2和底物结合，形成E2-E3-底物复合体，E3促使与E2连接的泛素分子直接转移到底物的赖氨酸残基，然后E2-E3-底物复合体中的E2再接受来自E1分子传递的新的泛素分子，在E3的作用下将泛素分子直接转移到与底物相连的第一个泛素分子，接下来循环此过程，完成靶蛋白泛素链的组装。
2.2指数模型( indexationmodel)是指在形成E2-E3-底物复合体后，E2上的第一个泛素分子首先与E3s的HECT结构域的半胱氨酸活化位点结合，然后依次在此位置形成一条泛素链，最后泛素链从E3上转移到底物的赖氨酸残基。
2.3秋千模型(seesawmodel)是指E3与2个E2和底物形成复合体后，泛素链的组装发生在2个E2的活化位点上，即一个E2上的泛素分子转移到另一个E2上后，新转移过来的泛素位于最底层直接与E2连接的位置，而原来与E2直接连接的泛素则与新转移过来的泛素相连，依此从后向前的方式形成一条泛素链，最后泛素链直接从E2转移到底物上。
2.4杂和模型(hybrid model)是指E2-E3-底物复合体形成后，E2上的泛素分子首先转移到E3上，在E3上形成一条泛素链，然后泛素链按照E3→E1→E2→底物的传递顺序连接到靶蛋白上。
不同的E3s可能通过不同的机制组装靶蛋白的多泛素链。
3. UPP的生理及病理功能近年来，随着对UPP研究不断深入，发现其在人类的许多生理活动中起着非常重要的作用。
细胞周期的调控。
细胞生长周期受各种周期蛋白(cycline)和细胞周期依赖性激酶(cycline-dependentkinase, CDK)及CDK抑制剂的调节，分别促进和抑制细胞周期的运行。
UPP可调节CDK和CDK抑制剂活性，CDK抑制剂p27及细胞周期素D和E均是UPP作用的重要底物[3]。
3.1转录的调控。
一些转录调节因子如核因子ΚB(NF-κB)、细胞周期重要调节因子(E2F)、原癌基因产物c-Fos和c-jun等都可以作为底物接受UPP调节，使其基因表达活化或失活。
NF-κB是多亚基调节因子，多以失活方式存在于细胞质。
在对乳腺癌的研究中发现，NF-κB需经过两条蛋白酶体依赖性蛋白裂解反应才能激活，而细胞对一些细胞毒因子的刺激出现抗凋亡的原因就在于NK-κB的激活，活化的NF-κB进入核内与相应的DNA位点结合，调节多基因的转录。
3.2凋亡的调控。
UPP在细胞凋亡的调控中可能起着重要的作用，一些与凋亡有关的调节分子如Bcl-2和srp60等都是通过UPP降解的。
有研究显示，不同类型的脑肿瘤组织中有不同程度的srp60的表达，同时Ub的出现频率上升，支持上述观点。
3.3抗原提呈。
UPP是主要组织相容性复合物限制性I类抗原(MHC-I)提呈所必需的环节。
抗原提呈细胞内的内源性蛋白被26S蛋白酶体降解成多肽，并在内质网中与MHC-I类分子结合转运至细胞膜表面，被细胞毒T细胞识别。
3.4细胞周期的调控细胞周期因子首先被泛素化，然后由26S蛋白酶体降解，导致周期因子依赖的激酶失活，从而使细胞有丝分裂期中止。
细胞周期因子—周期因子依赖的激酶复合体可由它们特定的抑制因子使其失活。
这些抑制因子也是由UPP途径降解[4]。
3.5肿瘤发生的调控在肿瘤细胞中，p53失活一方面是由基因突变造成的，另一方面与UPP对其异常的降解有关。
在高危型人乳头瘤状病毒(HPV)引起的宫颈癌中，p53蛋白的表达水平明显降低，这是由于16或18型HPV编码的癌蛋白E6促进含有HECT结构域的泛素蛋白连接酶E6-AP与p53结合，促进p53通过UPP 被降解。
4. UPP在癌症关系的研究进展贾永侠[5]等指出病毒侵染宿主细胞后，细胞的泛素蛋白酶体途径与一些重要的病毒蛋白相互作用，参与调节病毒的生命周期。