镰刀型细胞贫血症基因的检测方法
湖北当阳一中沈满弟限制性内切酶分析法是利用限制性
内切酶和特异性DNA 探针来检测是否存在基因变异。当待测DNA 序列中发生突变时会导致某些限制性内切酶位点的改变，其特异的限制性酶切片段的状态在电泳迁移率上也会随之改变，借此可作出分析诊断。如：（2005 湖北3）镰刀型细胞贫血症的病因是血红蛋白基因的碱基序列发生
了改变。检测这种碱基序列改变必须使用的酶是 A.解旋酶B.DNA 连接酶C.限制性内切酶D.RNA 聚合酶解析：根据碱基互补配对原则可采用DNA 分子杂交原理或DNA 探针的方法。采用加热等一定的技术手段将患者的DNA 分子片段与正常人的DNA 分子片段单链放在一起，互补的碱基序列就会结合在一起，形成杂合双链区；碱基序列改变的部位则仍然是两条游离的单链。解旋酶的作用是DNA 分子在复制或转录时将DNA 双链解开，在本题中加热也可以解开达到目的，所以不是必须的酶；DNA 连接酶和限制性内切酶都是基因工程的工具酶，一种限制性内切酶只能识别一种特定的核苷酸序列，并在特定的切点上切割DNA 分子的基本骨架上脱氧核糖和磷酸之间的磷酸二酯键，DNA 连接酶的作用和它正好相反，是将限制酶切开的缺口缝合起来。而RNA 聚合酶则是在基因转录过程中促进核糖核苷酸形成mRNA 分子的酶，本题就是采用限制性内切酶分析法解题的。必须使用的酶就是限制性内切酶，故选C。根据DNA 分
子杂交原理知，将患者的DNA 分子片段与正常人的DNA 分子片段单链放在一起，互补的碱基序列就会结合在一起，形成杂合双链区；碱基序列改变的部位则仍然是两条游离的单链，有无双链便是区别，为什么又要用限制性内切酶将其切开再杂交呢？回答这个问题我们先看看。2008 天津30-Ⅰ下图为人β -珠蛋白基因与其mRNA 杂交的示意图，①-⑦表示基因的不同功能区。从本题看出基因的单链的编码区与其转录的成熟的mRNA 之间可以杂交形成杂合链，但是它们两者之间不仅不是完全互补，相反有两个内含子对应的单链部分——③⑤所含有的上百个核苷酸，mRNA 根本没有对应互补的部分，这就说明它们之间相差很大也能够杂交，只不过结果有突起部分而已，那镰刀型细胞贫血症基因和正常基因只有一个碱基发生突变，难道用正常基因转录的mRNA 就不能与只突变一个碱基的基因杂交形成杂合链吗？应该是肯定可以,如果这样来检测，那镰刀型细胞贫血症基因和正常基因的检测结果是相同的，就找不到区别，无法鉴别。所以必须采用限制性内切酶分析法来检测才有效，具体是先找到一种限制性内切酶，切开控制镰刀型细胞贫血症基因的对应部位的正常基因，这样就形成两短段，也同同一种酶来切镰刀型细胞贫血症基因，因为镰刀型细胞贫血症基因发生了一个碱基的突变，这样相同的
限制性内切酶就无法切开，就还是完整的一长段，在用以上
三段对应的已标记的mRNA 进行杂交（此过程可以不用任何酶，通过控制温度来打开氢键和连结氢键），然后电泳，如果出现两短段的则是正常基因，如果只出现一长段则是突变基因，如果都有的说明两者都存在，可视为杂合。利用相关知识点命题的请看如下高考试题。〔2007江苏·38〕单基因遗传病可以通过核酸杂交技术进行早期诊断。镰刀型细胞贫血症是一种在地中海地区发病率较高的单基因遗传病。已知红细胞正常个体的基因型为BB、Bb，镰刀型细胞贫血症患者的基因型为bb。有一对夫妇被检测出均为该致病基因的携带者，为了能生下健康的孩子，每次妊娠早期都进行产前诊断。下图为其产前核酸分子杂交诊断和结果示
意图。(1)从图中可见，该基因突变是由于碱基对改变(或A 变成T) 引起的。巧合的是，这个位点的突变使得原来正常基因的限制酶切割位点丢失。正常基因该区域上有3个酶切位点，突变基因上只有2个酶切位点，经限制酶切割后，凝胶电泳分离酶切片段，与探针杂交后可显示出不同的带谱，正常基因显示 2 条，突变基因显示 1 条。(2)DNA或RNA分子探针要用放射性同位素(或荧光分子等) 等标记。利用核酸分子杂交原理，根据图中突变基因的核苷酸序列(…ACGTGTT…)，写出作为探针的核糖核苷酸序列…UGCACAA… 。(3)根据凝胶电泳带谱分析可以确定胎儿是否会患有镰刀型细胞贫血症。这对夫妇4次妊娠的胎
儿Ⅱ-l～II-4中基因型BB的个体是Ⅱ一l和Ⅱ一4 ，Bb的个体是Ⅱ一3 ，bb的个体是Ⅱ一2 。解析:比较基因B 和和突变后的基因b 的碱基组成，发现它们的差别仅是B 基因一条链某一位点上的碱基A 突变成b 基因一条链某一位点上的碱基T（实质上对应的另一条链上的碱基也发生了改变）。据图观察，正常基因B 经限制酶切割后，凝胶电泳分裂酶切片段，与探针杂交后可显示出不同的带谱都是二条，而突变后的基因b 经限制酶切割后，与探针杂交后可显示出不同的带谱都是一条。所以，在分析推断胎儿Ⅱ-1～Ⅱ-4 的基因型时，可以这样认为：基因型Bb 的个体同时带有B 基因和b 基因，所以其应同时含有与B 基因对应的二条带谱，与b 基因对应的一条带谱（这也可以从Ⅰ-1 和Ⅰ-2 得到验证）。符合这个条件的仅有Ⅱ-3。同理，基因型为BB 的个体应仅有与B 基因相对应的二条带谱，符合条件的是Ⅱ-1 和Ⅱ-4。bb 的个体是只能是含有与 b 基因相对应的一条带谱，为Ⅱ-2。作为探针的必要条件之一是要易于识别，所以可用放射性同位素或荧光分子等进行标记。既可以用脱氧核苷酸链作探针，也可以用核糖核苷酸链作探针，题干中明确要求用核糖核苷酸链，所以，特别要注意当DNA 链上的碱基是A 时，作探针用的RNA 链上的碱基应为U。通过如上分析可知，限制性内切酶分析法是利用限制性内切酶和特异性DNA 探针来检测的方法，即是酶切和核酸分子杂交两
种技术的综合分析方法。核酸分子杂交技术在体外进行的时候可以不用相关酶，但是限制性内切酶无法用温度等外界环境的控制来代替。限制性内切酶分析法现在的使用很广泛，如：在柯萨奇 B 组病毒B1-B6 型检测及分型中的应用---- 利用GCG 软件对柯萨奇B1-B6 型病毒cDNA 全序列进行了限制性内切酶酶切位点的分析，目前从理论上推测该方法几乎可以检测所有遗传病的变异基因，近几年高考试题也是屡屡出现, 所以特别提醒广大师生在高考复习备考过程中应多加重视。---ACGT ．GTT--- ---ACGAGTT--- 正常的血红蛋白基因B 突变的血红蛋白基因b 图注:↑限制酶酶切点·突变碱基探针杂交区域带谱I II 1 1 2 2 3 4 凝胶电泳分离酶切片与探针杂交显示的带谱
镰刀型细胞贫血症
生化PBL病例2 11临本2班第二小组 1．血红蛋白的ɑ-链和β-维持血红蛋白的空间结构有何特点？维持血红蛋白四级空间的力量包括哪些化学键？ (1) 血红蛋白是由四条多肽链组成的──二条α链(每条α链含141个氨基酸残基)和二条β链(每条β链含146个氨基酸残基)。每条多肽链的螺旋结构形成一个疏水性的空间，可保护血红素分子不与水接触，Fe2+不被氧化。Fe2+位于血红素卟啉环的中央，与卟啉环的4个吡咯基、O2及多肽链上的组氨酸形成六配位体。每个血红蛋白分子可逆结合4个氧分子，每克血红蛋白可结合1.34 mL氧气。（2）范德华力、氢键、离子键和疏水键作用还有亚基间的二硫键。 ——选自【血液病】黄晓军主编及生物化学教材 2．镰刀细胞性贫血的分子基础是什么（基因和蛋白质的改变）?用什么方法可以诊断？ 根本原因是基因的改变，第十七位的碱基T由A代替，最终导致翻译出的蛋白质改变，即导致细胞镰化的直接原因，原本的谷氨酸被缬氨酸所代替，谷氨酸为带负电荷的极性亲水氨基酸，而缬氨酸为不带电荷的非极性疏水氨基酸，这种疏水性导致导致血红蛋白的溶解度大大降低，当氧分压低时(如血液流至毛细血管处)，HbS会形成棒状凝胶结构，使红细胞扭曲成镰刀状，红细胞的变形性降低可引起溶血。 [诊断]可应用镰刀试验，血红蛋白溶解性，电泳及色层柱析法等，并结合临床表现作出诊断。3．为什么患者的红细胞会变成镰刀状？ 正常的谷氨酸被缬氨酸代替，缬氨酸是一个疏水氨基酸，这样的氨基酸分子暴露在血红蛋白分子外部是不利的。由于这样的疏水作用，血红蛋白分子的这个位点不易与水结合，水溶性降低，众多的血红蛋白分子相互聚集沉淀，形成纤维状的纤维沉淀。这样的结果是使得红细胞的形态结构发生变化，红细胞特有的圆饼状结构消失，变成扁平细长的镰刀型细胞。4．患者产生症状（贫血、疼痛等）的病理学基础是什么？ 僵硬的镰形红细胞难以通过微循环，加上凝胶化结构使血液粘滞性增加，阻塞微循环引起局部缺血缺氧，甚至坏死，产生剧痛。根据血管闭塞的部位不同，导致不同器官的病变，如肝、肾、脑、心损伤等．又由于这种镰变红细胞的变形性降低，易在脾和肝阻留破坏，出现溶血性贫血症状。 ——选自【医学遗传学】第二版446页5．镰刀细胞性贫血在世界范围内的分布有何特点？ 非洲和美洲的黑人为主，杂合子状态者占非洲黑人的20%，美国黑人群的8% ，此外也见于希腊、意大利、土耳其、中东、土著印第安人及上述民族长期通婚的人群。杂合子之间通婚，其1/4 子女为纯合子。而在我国见于两广及香港、台湾。本病多见于非洲、美洲黑人，也见于中东、希腊、土籍印第安人及与上述民族长期通婚的人群。1987年我国首次报道此病?，但其亲代系非洲黑人。 6．镰刀细胞性贫血的血红蛋白在电泳行为上与正常血红蛋白有何差别？ 正常血红蛋白电泳区带：HbA＞95%，HbF＜2%，HbA2为1.0%~3.1%。通过与健康人血红蛋白电泳图谱进行比较，可发现异常血红蛋白区带，如HbH、HbE、HbBarts、HbS 、HbD 和HbC等异常血红蛋白。镰状细胞贫血血红蛋白电泳显示HbS占80%以上，HbF增多至2%~15%，HbA2正常，而HbA缺如。 7．人血红蛋白（HbA)由哪些肽链组成？这些肽链在一级结构上有何差别？ 由两条α肽链（每条α链含141个氨基酸残基）和两条β肽链（每条β链含146个氨基酸残基）组成
镰刀型细胞贫血症基因的检测方法
湖北当阳一中沈满弟限制性内切酶分析法是利用限制性 内切酶和特异性DNA 探针来检测是否存在基因变异。当待测DNA 序列中发生突变时会导致某些限制性内切酶位点的改变，其特异的限制性酶切片段的状态在电泳迁移率上也会随之改变，借此可作出分析诊断。如：（2005 湖北3）镰刀型细胞贫血症的病因是血红蛋白基因的碱基序列发生 了改变。检测这种碱基序列改变必须使用的酶是 A.解旋酶B.DNA 连接酶C.限制性内切酶D.RNA 聚合酶解析：根据碱基互补配对原则可采用DNA 分子杂交原理或DNA 探针的方法。采用加热等一定的技术手段将患者的DNA 分子片段与正常人的DNA 分子片段单链放在一起，互补的碱基序列就会结合在一起，形成杂合双链区；碱基序列改变的部位则仍然是两条游离的单链。解旋酶的作用是DNA 分子在复制或转录时将DNA 双链解开，在本题中加热也可以解开达到目的，所以不是必须的酶；DNA 连接酶和限制性内切酶都是基因工程的工具酶，一种限制性内切酶只能识别一种特定的核苷酸序列，并在特定的切点上切割DNA 分子的基本骨架上脱氧核糖和磷酸之间的磷酸二酯键，DNA 连接酶的作用和它正好相反，是将限制酶切开的缺口缝合起来。而RNA 聚合酶则是在基因转录过程中促进核糖核苷酸形成mRNA 分子的酶，本题就是采用限制性内切酶分析法解题的。必须使用的酶就是限制性内切酶，故选C。根据DNA 分
子杂交原理知，将患者的DNA 分子片段与正常人的DNA 分子片段单链放在一起，互补的碱基序列就会结合在一起，形成杂合双链区；碱基序列改变的部位则仍然是两条游离的单链，有无双链便是区别，为什么又要用限制性内切酶将其切开再杂交呢？回答这个问题我们先看看。2008 天津30-Ⅰ下图为人β -珠蛋白基因与其mRNA 杂交的示意图，①-⑦表示基因的不同功能区。从本题看出基因的单链的编码区与其转录的成熟的mRNA 之间可以杂交形成杂合链，但是它们两者之间不仅不是完全互补，相反有两个内含子对应的单链部分——③⑤所含有的上百个核苷酸，mRNA 根本没有对应互补的部分，这就说明它们之间相差很大也能够杂交，只不过结果有突起部分而已，那镰刀型细胞贫血症基因和正常基因只有一个碱基发生突变，难道用正常基因转录的mRNA 就不能与只突变一个碱基的基因杂交形成杂合链吗？应该是肯定可以,如果这样来检测，那镰刀型细胞贫血症基因和正常基因的检测结果是相同的，就找不到区别，无法鉴别。所以必须采用限制性内切酶分析法来检测才有效，具体是先找到一种限制性内切酶，切开控制镰刀型细胞贫血症基因的对应部位的正常基因，这样就形成两短段，也同同一种酶来切镰刀型细胞贫血症基因，因为镰刀型细胞贫血症基因发生了一个碱基的突变，这样相同的 限制性内切酶就无法切开，就还是完整的一长段，在用以上
镰刀细胞性贫血
案例二镰刀细胞性贫血 血红蛋白 血红蛋白是高等生物体内负责运载氧的一种蛋白质。分子结构：每一血红蛋白分子由一分子的珠蛋白和四分子亚铁血红素组成，珠蛋白约占96％，血红素占4％。有多种类型：血红蛋白A(HbA)，α2β2，占成人血红蛋白的98％；血红蛋白A2(HbA2)，α2δ2，占成人血红蛋白的2％；血红蛋白F(HbF)，α2γ2，仅存在于胎儿血中；血红蛋白H(HbH)，β4，四个相同β链组成的四聚体血红蛋白；血红蛋白C(HbC)，β链中Lys被Glu取代的血红蛋白；血红蛋白S(HbS)，镰刀状细胞红蛋白；血红蛋白O2(HbO2，HHbO2)，氧合血红蛋白；血红蛋白CO(HbCO) 发病机制 镰刀形红细胞病(即镰形细胞病，又称镰形红细胞贫血)，是一种常染色体隐性遗传性血液病，即一种常见的严重血红蛋白病，其特征为红细胞中出现结构和功能异常的Hb ，这些异常Hb分子的聚合导致月牙状或镰形红细胞的形成，这种镰形细胞极易黏附于血管内皮，从而阻碍正常血流及氧在重要器官和组织中的释放。存在于红细胞中的Hb 为一种载氧蛋白，由4条珠蛋白多肽链构成(2条α样链和2条样β链)。镰形细胞病病人在染色体llp15．4上基因编码的β链形成中遗传有一个位点突变，这一位点突变使得每一条β链的6位上亲水性氨基酸谷胺酰胺被疏水性氨基酸缬氨酸取代，结果导致β分子异常结构(Hbs)。临床表现为慢性贫血、易感染、多器官系统损伤及寿命缩短。 检测诊断 1.基因诊断 2.血红蛋白电泳筛查为主。全自动琼脂凝胶电泳系统通过与正常人的血红蛋白图谱
进行比较，可发现异常血红蛋白区带如：HbH，HbE，HbBart’s，HbS，HbD 和HbC等异常血红蛋白。 3.网织红细胞计数器（1）外周血血红蛋白为50～100g/L，危象时进一步降低。网织红细 胞计数常在10%以上。红细胞大小不均，多染性、嗜碱性点彩细胞增多可见有核红细胞、靶形红细胞异形红细胞、Howell-Jolly小体。镰状红细胞并不多见，若发现则有助于诊断通常采用“镰变试验”检查有无镰状细胞。红细胞渗透脆性显著降低白细胞和血小板计数一般正常。（2.）骨髓象示红系显著增生，但在再生障碍危象时增生低下，在巨幼细胞危象时有巨幼细胞变（3）.血清胆红素轻～中度增高，溶血危象时显著增高。本病的溶血虽以血管外溶血为主，但也存在着血管内溶血。（4.）血浆结合珠蛋白降低，血浆游离血红蛋白可能增高。（5）红细胞半衰期测定显示红细胞生存时间明显缩短至5～15天[正常为(28±5)天] （6.）血红蛋白电泳显示HbS占80%以上HbF增多至2%～15%，HbA2正常，而HbA缺如。 治疗 目前对镰形细胞病最常用的治疗手段均为针对症状的和支持性疗法，包括静脉内水合作用、镇痛药(非甾体抗炎药和吗啡)、氧疗、tV_,N预防和输血。虽然这些疗法能够用于镰形细胞病的对症治疗，但是急需一种安全有效的预防疗法。羟基脲是目前镰形细胞病预防疗法的主要药物，它通过促进胎儿血红蛋白(I-lbF)的产生而抑制mS的形成，而I-IbF是一种不参与聚合的Hb分子，它的增加可抑制细胞内麟的聚合及镰形细胞的形成，且与镰形细胞病病人发病率呈反相关。因此HbF是通过稀释I-IbS 有效浓度而发挥作用，从而减少溶血和缺血性疼痛。然而羟基脲仅对6o％的病人有效，同时它会产生毒副作用，如骨髓抑制和进行性器官衰竭。因此需要寻找更有效、毒性更低的治疗药物。 问题 1血红蛋白α链β链的空间结构有何特点？维持血红蛋白四级空间结构的力量包括那些化学键？ 人体内的血红蛋白由四个亚基构成，分别为两个α亚基和两个β亚基，在与人体环境相似的电解质溶液中血红蛋白的四个亚基可以自动组装成α2β2的形态。血红蛋白的每个亚基由一条肽链和一个血红素分子构成，肽链在生理条件下会盘绕折叠成球形，把血红素分子抱在里面，这条肽链盘绕成的球形结构又被称为珠蛋白。血红素分子是一个具有卟啉结构的小分子，在卟啉分子中心，由卟啉中四个吡咯环上的氮原子与一个亚铁离子配位结合，珠蛋白肽链中第8位的一个组氨酸残基中的吲哚侧链上的氮原子从卟啉分子平面的上方与亚铁离子配位结合，当血红蛋白不与氧结合的时候，有一个水分子从卟啉环下方与亚铁离子配位结合，而当血红蛋白载氧的时候，就由氧分子顶替水的位置。 氢键、离子键。 2.镰刀细胞性贫血的分子基础是什么？用什么方法可以诊断？ 点突变(point mutation)发生於β-多肽链基因(HBB 基因)上的第六个密码子(condon)，GAG突变成GTG。结果令到β-多肽链(β-珠球蛋白)上的第六个氨基酸被置换，由谷氨酸(glutamic acid) 置换成缬氨酸(valine)，形成正常的β-多肽链。 3为什么患者的红细胞会变成镰刀状/ 谷氨酸是一个亲水氨基酸，氨基酸位点位于血红蛋白分子外部，易与水结合。但是缬氨酸是一个疏水氨基酸，这样的氨基酸分子暴露在血红蛋白分子外部是不利的。由于这样
镰刀状细胞贫血的遗传学机制研究
镰刀状细胞贫血的遗传学机制研究 镰刀状细胞贫血（sickle cell anemia）是一种常见的遗传性血液疾病，主要特征是红细胞变形成镰状，并且容易堵塞血管造成组织坏死和器官功能损害。这种疾病主要发生在非洲等热带地区，是由于人类历史上某些地区疟疾（malaria）的流行导致自然选择的结果。而镰刀状细胞贫血的遗传学机制，是基因突变导致红细胞中的血红蛋白结构异常，进而使得细胞受损，从而引发疾病。 1. 血红蛋白基因的突变 血红蛋白（Hemoglobin，Hb）是红细胞中最主要的蛋白质之一，其主要功能是在肺部将氧气吸收并输送到体内各个组织和器官中。而Hb的正常结构是由两对不 同的基因编码的α和β链组成，成为α2β2四聚体。在人类的基因组中，α-和β-基 因都有两个等位基因，可以组成四种不同的Hb，包括HbA（α2β2）占总Hb的97%，HbA2（α2δ2）占2%，HbF（α2γ2）占1%，以及极少数的HbA1c（α2β2）。 而导致镰刀状细胞贫血的突变是在β-基因上发生的，当基因CCT改变为CCT （Glu->Val），就会使得β-基因所编码的Hb的结构发生变化，成为HbS。由于β- 基因的突变，HbS中的第六个氨基酸从谷氨酸变为缬氨酸，这在疟疾流行地区有导致携带者生存优势的原因。 2. HbS的遗传模式 HbS的遗传模式为常染色体隐性遗传，即只有两个HbS等位基因的纯合子（HbSS）才会表现出镰刀状细胞贫血的症状，而携带一个HbS等位基因的杂合子（HbAS）则是健康的，甚至能够抵抗疟疾的病原体感染。 当两位HbAS的父母生育后代时，每个后代有50%的几率成为HbAS携带者，25%的几率成为HbSS患者，25%的几率成为正常纯合子（HbAA），其中HbAS 和HbSS的携带者比例高，主要原因是在疟疾流行地区中，HbAS携带者相对 HbAA携带者有更高的生存率。
镰刀型细胞贫血症病例
镰刀型细胞贫血症病例 镰刀型细胞贫血症（Sickle Cell Anemia）是一种常见的遗传性血液病。它是由基因突变引起的，影响了红细胞形状和功能。在本文中， 我们将介绍一个镰刀型细胞贫血症的病例，探讨其病因、症状、诊断 和治疗。 病例介绍 患者是一名16岁的男性，来自一个镰刀型细胞贫血症高发区。他 向医生报告说他感到乏力、气短，而且经常出现手脚肿胀、头痛和胸痛。此外，他还提到过去曾多次发生疼痛发作，持续时间从几天到几 周不等。 病因 镰刀型细胞贫血症是由一种称为HbS基因的突变引起的。正常情况下，红细胞内含有一种叫做血红蛋白的蛋白质，它可以帮助红细胞携 带氧气到身体各个部位。然而，HbS基因突变导致血红蛋白发生变化，使红细胞变为镰刀状。 症状 镰刀型细胞贫血症的主要症状包括乏力、疲劳、气短，以及手脚肿 胀等。由于镰刀型红细胞在血管中比正常红细胞更容易黏附在一起， 这会导致血液循环受阻，引起疼痛发作。患者可以感受到胸痛、关节 疼痛、骨痛等。此外，由于红细胞寿命较短，可能导致贫血。
诊断 对于镰刀型细胞贫血症的诊断通常采用血液检查方法，如血细胞计数、血片检查和高效液相色谱法等。这些检查可以显示红细胞的形态 异常，并确定HbS基因的存在。基因检测也可以用于确认诊断。 治疗 目前，针对镰刀型细胞贫血症的治疗主要是对症治疗和预防并发症。常用的药物包括镰刀型细胞病改善剂（如羟基脲）和疼痛缓解剂（如 阿片类药物）。此外，输血和骨髓移植也被用于严重病例的治疗。 预防 由于镰刀型细胞贫血症是一种遗传性疾病，无法完全治愈，预防和 遗传咨询变得尤为重要。遗传咨询可以帮助患者了解疾病的风险，推 荐适当的生育措施以减少病例发生。此外，定期进行医学检查和监测，保持良好的生活习惯和饮食习惯，对于减轻症状和延缓疾病进展也非 常重要。 结论 镰刀型细胞贫血症是一种常见的遗传性血液病，影响了全球多个地 区的人群。该病因基因突变引起，导致红细胞形状异常，从而引发一 系列症状和并发症。通过早期诊断、及时治疗和有效的预防措施，我 们可以减轻患者的痛苦，提高生活质量。 需要强调的是，本文提供的信息仅供参考，如需了解更多关于镰刀 型细胞贫血症的细节和治疗，建议咨询专业医生或医疗机构。
生物化学病例教学法镰刀型红细胞贫血
镰刀型红细胞贫血 2011-1-4 21:15:42 病例：一位15岁的美籍非洲妇女到急诊室就诊，主诉双侧大腿和臀部疼痛一天，并且不断加重，服用布洛芬不能解除其疼痛症状。患者否认最近有外伤和剧烈运动史。但她最近感觉疲劳和小便时尿道经常有灼烧感。患者既往有症状，有时需要住院。检查发现，体温正常，没有急性疼痛。其家族其他成员没有类似的表现。患者结膜和口腔稍微苍白，双侧大腿外观正常，但有非特异性的大腿前部疼痛，其他体征正常。患者的白细胞计数升高，为17,000/mm3，而其血红蛋白含量低，为71/L。尿液分析显示有大量的白细胞。 •15岁的美籍非洲妇女 •双侧大腿和臀部疼痛一天 •布洛芬不能解除其疼痛症状 •感觉疲劳和小便时尿道经常有灼烧感 •结膜和口腔稍微苍白，双侧大腿外观正常，但有非特异性的大腿前部疼痛，其他体征正常 •白细胞计数升高，为17,000/mm3，而其血红蛋白含量低，为71/L。尿液分析显示有大量的白细胞 •初步诊断：镰刀细胞性贫血 分析：是一种常染色体隐性等位基因出现突变的遗传病。患病者的血液红细胞表现为镰刀状，其携带氧的功能只有正常红细胞的一半。，不能产生正常血红蛋白的遗传疾病。它在非洲和美洲黑人中甚为普遍。这种疾病名称的由来是由于患者的血红细胞变成镰刀形及出现贫血现象。 1.蛋白质一级结构是空间构象的基础 2.重要蛋白质的氨基酸序列改变即可引起疾病 正常人的血红蛋白β亚基的第6位氨基酸是谷氨酸，而镰刀形贫血患者的血红蛋白中，谷氨酸变成了缬氨酸即酸性氨基酸被中性氨基酸替代，仅此一个氨基酸之差，原是水溶性的血红蛋白，就聚集成丝，相互黏着，导致红细胞变形成镰刀状而极易破碎，产生贫血。 分子基础：单碱基替代，缺失、插入。血红蛋白中一个谷氨酸被缬氨酸替代，导致血红蛋白在低氧条件下发生折叠，红细胞形态发生改变成镰刀型。 症状： 1.劳累、有贫血、黄疸和肝、脾大 2.心、肺功能常受损，可发生充血性心力衰竭。 3. 渗尿血尿、多尿 4.下肢皮肤慢性溃疡是常见的体征。 5.有时也会出现肾脏、脾脏或脑部供血不足的情况，从而造成这些器官受损 镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中,在非洲黑人中的发病率最高。人们在非洲疟疾流行的地区，发现镰刀型细胞杂合基因型个体对疟疾的感染率，比正常人低得多。这是因为镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症状，而对寄生在红血球里的疟原虫却是致死的，红血球内轻微缺氧就足以中断疟原虫形成分生孢子，终归于死亡。因此，在疟疾流行的地区，不利的镰刀型细胞基因突变可转变为有利于防止疟疾的流行。这一实例，也说明基因突变的有害性是相对的，在一定外界条件下，有害的突变基因可以转化为有利。
镰刀型细胞贫血一级结构
镰刀型细胞贫血一级结构 引言： 镰刀型细胞贫血（Sickle cell anemia）是一种常见的遗传性血液疾病，主要由于血红蛋白基因突变引起的。这种突变导致血红蛋白分子的构象发生改变，使红细胞呈现出镰刀状。本文将从分子水平、细胞水平和组织水平三个层面来介绍镰刀型细胞贫血的一级结构。 一、分子水平 1. 血红蛋白基因突变 镰刀型细胞贫血主要由血红蛋白基因HBB的突变引起，突变位点位于第11号染色体上。正常情况下，血红蛋白基因编码的蛋白质是β-珠蛋白。而在镰刀型细胞贫血患者中，这个基因突变导致β-珠蛋白中的一氨基酸瓦尔（Val）被缬氨酸（Glu）替代。 2. 血红蛋白构象改变 由于β-珠蛋白中的一氨基酸被替换，血红蛋白分子的构象发生了改变。正常情况下，血红蛋白分子呈现出圆盘状，有利于氧气的运输。而在镰刀型细胞贫血患者中，血红蛋白分子由于突变而呈现出一种长条形的形态，即所谓的镰刀状。 二、细胞水平 1. 红细胞变形 镰刀型细胞贫血患者的红细胞由于血红蛋白分子构象改变，呈现出
镰刀状。这种形态的红细胞在流经血管时容易发生变形，变得更加坚硬和粘稠。这种变形使得红细胞在血管内的流动受到阻碍，容易堵塞小血管，导致组织缺血。 2. 血液黏稠度增加 由于红细胞变形，镰刀型细胞贫血患者的血液黏稠度明显增加。这种增加使得血液在血管中的流动变得更加困难，增加了心脏负担，也容易导致血栓形成。 三、组织水平 1. 缺氧引发疼痛危机 镰刀型细胞贫血患者的红细胞由于变形而容易堵塞小血管，导致组织缺氧。当缺氧发生时，患者可能会出现严重的疼痛，称为疼痛危机。这是因为缺氧引起组织损伤和炎症反应，刺激神经末梢导致疼痛感。 2. 组织器官损害 长期缺氧和血液黏稠度增加会导致各个组织器官受损。特别是肝脏、脾脏和肾脏等器官，由于长期受到缺氧和血流阻塞的影响，易发生功能异常和组织纤维化。 结论： 镰刀型细胞贫血的一级结构主要包括分子水平的基因突变和血红蛋白构象改变，细胞水平的红细胞变形和血液黏稠度增加，以及组织
镰刀细胞性贫血PBL
镰刀细胞性贫血PBL 血红蛋白α链β链的空间结构有何特点？维持血红蛋白四级空间结构的力量包括那些化学键？ 答:(1) 血红蛋白是由四条多肽链组成的──二条α链(每条α链含141个氨基酸残基)和二条β链(每条β链含146个氨基酸残基)。每条多肽链的螺旋结构形成一个疏水性的空间，可保护血红素分子不与水接触，Fe2+不被氧化。Fe2+位于血红素卟啉环的中央，与卟啉环的4个吡咯基、O2及多肽链上的组氨酸形成六配位体。每个血红蛋白分子可逆结合4个氧分子，每克血红蛋白可结合1.34 mL氧气。 （2）范德华力、氢键、离子键和疏水键作用还有亚基间的二硫键。 2.镰刀细胞性贫血的分子基础是什么？用什么方法可以诊断？ 点突变(point mutation)发生於β-多肽链基因(HBB 基因)上的第六个密码子(condon)，GAG 突变成GTG。结果令到β-多肽链(β-珠球蛋白)上的第六个氨基酸被置换，由谷氨酸(glutamic acid) 置换成缬氨酸(valine)，谷氨酸是一个亲水氨基酸，氨基酸位点位于血红蛋白分子外部，易与水结合。但是缬氨酸是一个疏水氨基酸，这样的氨基酸分子暴露在血红蛋白分子外部是不利的。由于这样的疏水作用，血红蛋白分子的这个位点不易与水结合，水溶性降低，众多的血红蛋白分子相互聚集沉淀，形成纤维状的纤维沉淀。这样的结果是使得红细胞的形态结构发生变化，红细胞特有的圆饼状结构消失，变成扁平细长的镰刀型细胞。 答：诊断方法：基因检测，限制性内切酶分析法。限制性内切酶分析法是利用限制性内切酶和特异性DNA探针来检测是否存在基因变异。当待测DNA序列中发生突变时会导致某些限制性内切酶位点的改变，某特异的限制性酶切段的状态在电泳迁移率上也会随之改变，借此可作出分析诊断。 3 为什么患者的红细胞会变成镰刀状? 答：正常人血红蛋白β亚基的第6位氨基酸是谷氨酸，而镰刀形细胞贫血患者的血红蛋白中，谷氨酸变成了缬氨酸。谷氨酸是一个亲
镰刀形细胞贫血的遗传机制和病情管理
镰刀形细胞贫血的遗传机制和病情管理 一、镰刀形细胞贫血的遗传机制 镰刀形细胞贫血（Sickle Cell Disease，简称SCD）是一种常见的单基因遗传性 疾病，主要影响红细胞内的血红蛋白分子结构。该疾病导致了红细胞变形、黏滞和溶解等严重后果，对患者的健康带来了极大的威胁。 1. 镰刀形细胞贫血的基因突变：SCD主要是由一对遗传物质上的突变引起的。正常情况下，人体产生成年血红蛋白（HbA），它由两个α-链和两个β-链组成。 而在SCD患者身上，由于一个氨基酸替换造成β-链发生突变，将羟丙氨酸替换为 缬氨酸。这个突变导致了血红蛋白分子组装为异位聚集、聚合和凝集，并最终使得患者红细胞出现异常放样而呈现出典型的“镰刀”形状。 2. 镰刀形细胞贫血的遗传方式：SCD是一种常见的遗传性疾病，主要以隐性遗传方式传递。患者必须从父母那里分别继承一个突变基因，才有可能发展为镰刀形细胞贫血。如果只有一个基因发生突变，则其表现为SCD 状态下所知的镰状细胞 特征较轻的“镰细胞特异性性状状态”（HbAS），又称为“镰形红细胞特异性异常”。而对于两个基因都发生突变的患者，则代表着两个正常红血球β-链位点上都发生 了氨基酸突变。 3. 镰刀形细胞贫血的复杂遗传机制：尽管SCD通常是由单个突变引起的，但 伴随着这种单基因遗传方式，还存在其他各种基因和环境因素相互作用。例如，缺氧、感染、寒冷等情况可以导致红细胞更易于聚集成群并凝结。此外，人体可能会产生一些抑制S型血红蛋白聚合和凝集的化学物质，但是这种抑制剂的活性和对 基因突变的敏感性会因人而异。 二、镰刀形细胞贫血的病情管理 镰刀形细胞贫血目前仍然无法根治，但通过早期诊断和合理管理，可以减轻疾 病的严重程度，并提高患者的生活质量。
血型基因与人类健康
血红蛋白基因与人类健康 基因是编码蛋白质或RNA等具有特定功能产物的遗传信息的基本单位，是染色体或基因组的一段DNA序列(对以RNA作为遗传信息载体的RNA病毒而言则是RNA序列)。包括编码序列(外显子)、编码区前后对于基因表达具有调控功能的序列和单个编码序列间的间隔序列(内含子)。基因的化学本质是DNA序列。 基因通过复制把遗传信息传递给下一代，使后代出现与亲代相似的性状。基因是生命的密码，记录和传递着遗传信息。生物体的生、长、病、老、死等一切生命现象都与基因有关。它同时也决定着人体健康的内在因素，与人类的健康密切相关。 基因可通过DNA分子的半保留复制而传递给下一代。 基因突变是指基因组DNA分子发生的突然的可遗传的变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。基因虽然十分稳定，能在细胞分裂时精确地复制自己，但这种隐定性是相对的。在一定的条件下基因也可以从原来的存在形式突然改变成另一种新的存在形式，就是在一个位点上，突然出现了一个新基因，代替了原有基因，这个基因叫做突变基因。于是后代的表现中也就突然地出现祖先从未有的新性状。 镰刀型细胞贫血症是20世纪初才被人们发现的一种遗传病。1910年,一个黑人青年到医院看病,他的症状是发烧和肌肉疼痛,经过检查发现,他患的是当时人们尚未认识的一种特殊的贫血症,他的红细胞不是正常的圆饼状,而是弯曲的镰刀状。后来,人们就把这种病称为镰刀型细胞贫血症。镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中,在非洲黑人中的发病率最高,在意大利、希腊等地中海沿岸国家和印度等地,发病人数也不少,在我国的南方地区也发现有这类病例。 镰刀形细胞贫血症是一种常染色体隐性遗传病。将正常人、镰刀型细胞贫血症患者和镰刀型细胞贫血症基因携带者的血红蛋白,分别放在一定的缓冲溶液中电泳,发现正常人和患者的血红蛋白的电泳图谱明显不同,而携带者的血红蛋白的电泳图谱,与由正常人的和患者的血红蛋白以1:1的比例配成的混合物的电泳图谱非常相似。从而得出镰刀型细胞贫血症是由于血红蛋白分子的缺陷造成的。后来进一步研究发现链上从N末端开始的第6位的氨基酸残基,在正常的HbA分子中是谷氨酸,在病态的HbS分子中却被缬氨酸所代替。 血红蛋白基因的一个碱基的替换，导致了密码子的改变，从而改变了血红蛋白的其中的一个氨基酸，是之从圆饼状变成镰刀状，运氧能力大大降低。然而，非洲有的地区高达40%的人携带此基因。在非洲，疟疾一天就可以夺去3000名儿童生命。如今研究人员已经确定：一种血红蛋白的遗传变异可以为防止疟疾提供几乎完全的保护。疟疾研究人员称，这种变异产生血红蛋白C——一种没有严重副作用的氧气运输分子。另一种形式的血红蛋白——血红蛋白S也有抵御疟疾的作用，但这种保护作用代价巨大：继承双拷贝血红蛋白基因的人会产生镰刀型细胞贫血症。这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管,加上HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大,阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧,产生脾肿大、胸腹疼痛(又叫做“镰形细胞痛性危象”)等临床表现。 3090103028 叶德品
孕期疾病-镰刀型细胞贫血症
镰刀型细胞贫血症 【导读】镰刀型细胞贫血症，是一种令人生畏的遗传病，它是血红蛋白分子遗传缺陷造成的一种疾病，病人的大部分红细胞呈镰刀状。这种病会让人呼吸困难、生长缓慢、心跳加速、容易感染等等，甚至还会引起病人的死亡。根据现有的医学技术，镰刀型细胞贫血症无法医治。 什么是镰刀型细胞贫血症 镰刀型细胞贫血症，是一种遗传病，指的是血红蛋白分子遗传缺陷造成的一种疾病，病人的大部分红细胞呈镰刀状。这种疾病的特点是病人的血红蛋白β—亚基N端的第六个氨基酸残基是缬氨酸（vol），而不是下正常的谷氨酸残基（Glu）。血红蛋白是个四聚体蛋白，血红蛋白和肌红蛋白的氧合曲线不同，血红蛋白是个别构蛋白，因此镰刀型细胞贫血病是一种分子病。 镰刀型细胞贫血症是一种遗传性贫血症，属于隐性遗传。患者的红细胞缺氧时变成镰刀形（正常的是圆盘形），失去输氧的功能，许多红血球还会因此而破裂造成严重贫血，甚至引起病人死亡。 镰刀型细胞贫血症的突变基因是1949年确定的，随着分子遗传学的进展，到1957年终于由英国学者英格兰姆阐明了它的分子机制。正常成人血红蛋白是由二条链和二条链相互结合成的四聚体，链和链分别由141和146个氨基酸顺序连结构成。英格兰姆发现镰刀型细胞贫血症是因为链中第六个氨基酸发生变化引起的。正常健康的人第六
个氨基酸是谷氨酸，而患镰刀型贫血症的人则由一个缬氨酸代替谷氨酸。 镰刀型细胞贫血症，就是遗传物质DNA中一个CTT变成CAT，即其中一个碱基T变成A，以致产生病变。患者常有严重而剧烈的骨骼、关节和腹部疼痛的感觉。 镰刀型细胞贫血症常见于非洲和美洲黑人。人们在非洲疟疾流行的地区，发现镰刀型细胞杂合基因型个体对疟疾的感染率，比正常人低得多。这是因为镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症状，而对寄生在红血球里的疟原虫却是致死的，红血球内轻微缺氧就足以中断疟原虫形成分生孢子，终归于死亡。 所以，在疟疾流行的地区，不利的镰刀型细胞基因突变可转变为有利于防止疟疾的流行。这一情况，说明基因突变的有害性是相对的，在一定外界条件下，有害的突变基因可以转化为有利。 镰刀型细胞贫血症的病因 既然镰刀型细胞贫血症危害这么大，那么它的病因是什么呢？镰刀型细胞贫血症发生是由一种异常的血红素所造成的，这种血红素称为血红素S （hemoglobin S）。它属于一种体染色体隐性遗传特征。因此，这个疾病的患者必定同时自父亲及母亲方面遗传到S血红素基因。 如果某人只从父母亲其中一人遗传到一个异常的S血红素基因，而另一个仍为正常的血红素基因（A血红素），那么这个人只会具有镰刀型细胞的特征而已。但是如果某人遗传到一个S血红素基因及另
镰刀型细胞贫血症简介
镰刀型细胞贫血症简介 一、发现史及病症 镰刀型细胞贫血症是20世纪初才被人们发现的一种遗传病。1910年,一个黑人青年到医院看病,他的症状是发烧和肌肉疼痛,经过检查发现,他患的是当时人们尚未认识的一种特殊的贫血症,他的红细胞不是正常的圆饼状,而是弯曲的镰刀状。后来,人们就把这种病称为镰刀型细胞贫血症。镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中,在非洲黑人中的发病率最高,在意大利、希腊等地中海沿岸国家和印度等地,发病人数也不少,在我国的南方地区也发现有这类病例。 在镰形细胞的血红蛋白（HbS)中,由于带负电的极性亲水谷氨酸被不带电的非极性疏水缬氨酸所代替,致使血红蛋白的溶解度下降。在氧张力低的毛细血管区,HbS形成管状凝胶结构(如棒状结构),导致红细胞扭曲成镰刀状(即镰变)。这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管,加上HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大,阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧,产生脾肿大、胸腹疼痛(又叫做“镰形细胞痛性危象”)等临床表现。 红细胞镰变的初期是可逆的，给予氧可逆转镰变过程。但当镰变已严重损害红细胞膜后，镰变就变为不可逆，即使将这种细胞置于有氧条件下，红细胞仍保持镰状。镰变的红细胞僵硬，变形性差，可受血管的机制破坏和单核巨噬系统吞噬而发生溶血。镰变的红细胞还可使血液黏滞性增加，血流缓慢，加之变形性差，易堵塞毛细血管引起局部缺氧和炎症反应导致相应部位产生疼痛危象，多发生于肌肉、骨骼、四肢关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部为常见。 二、遗传方式 镰刀形细胞贫血症是一种常染色体隐形基因遗传病。患病者的血液红细胞表现为镰刀状，其携带氧的功能只有正常红细胞的一半，迄今为止还没有能真正治愈的药物。 纯合子SS型：完全没有正常的HbA，患者红细胞内HbS浓度较高，对氧的亲和力显著降低，只有14%活到成年，而多死亡于30岁前。 杂合子AS型：正常HbA与异常HbS相混。镰刀形细胞贫血症的杂合子，由于红细胞内HbS浓度较低，这样的患者在正常情况下是正常的，但是在缺氧的时候，比如经过了剧烈活动或到高原空气稀薄的地方，就会引起红细胞从正常的双
镰刀型细胞贫血症研究进展
镰刀型细胞贫血症研究进展 摘要：追溯镰刀型细胞贫血症研究历史，镰刀型细胞贫血症是20世纪初才被人们发现的一种遗传病。1949年Pauling L和Itano发现镰刀型细胞贫血症与血红蛋白结构异常相关,病人的血红蛋白所带的电荷不同于正常人的血红蛋白。与此同时,James Neel发现镰刀型细胞贫血症是一种符合孟德尔遗传规律的疾病。红细胞中的HbS脱氧后经疏水作用聚合成束状纤维,引起膜蛋白异常激活,Cl- -K+共转移及Ca2+依赖型K+通道活力增强,K+外流,使细胞脱水变形。HbS的浓度、脱氧程度及HbF浓度影响HbS束状纤维形成过程,而K+通道抑制剂氯三苯甲咪唑、Hb F合成的促进羟基脲均可抑制该过程,成为治疗本病的常选药物。 镰刀形红细胞贫血(Sickle Cell Anemia,SCA)是一种经常出现疼痛危象的严重贫血病。自1910年发现该病，直到1949年Pauling等才证实SCA是一种血红蛋白异常的“分子病”。利用电泳指纹图谱早就证明了SCA患者HbS发生了β6Glu→Val突变[1]。至此，才弄清SCA 的分子基础。红细胞镰变的初期是可逆的，给予氧可逆转镰变过程。但当镰变已严重损害红细胞膜后，镰变就变为不可逆，即使将这种细胞置于有氧条件下，红细胞仍保持镰状。镰变的红细胞僵硬，变形性差，可受血管的机制破坏和单核巨噬系统吞噬而发生溶血。镰变的红细胞还可使血液黏滞性增加，血流缓慢，加之变形性差，易堵塞毛细血管引起局部缺氧和炎症反应导致相应部位产生疼痛危象，多发生于肌肉、骨骼、四肢关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部为常见[2]。现就目前国外对SCA的发病机理及治疗研究的近况综述如下: 1 SCA的病理： 正常成人RBC中的血红蛋白主要是HbA(α2β2)，另有少量HbA2（α2β2一糖基)及微量的HbF(α2γ2)，而纯合子的SCA患者，HbS含量高达95 %，杂合子约占35 %，后者一般并不表现出临床症状。SCA的发病过程可分为三个阶段，即大量HbS脱氧聚合，并由此诱发细胞膜损伤、细胞失水变形。此外，SCA患者的红细胞(sRBC)与毛细血管内皮细胞粘连性增加，尤其是脱落到血液中的血管内皮细胞对粘附过程的促进作用，也加剧了血管阻塞及溶血反应[3]。 1.1HbS聚成束状纤维HbS的溶解性不及HbA等，而脱氧后的HbS溶解性又进一步 降低，易于通过疏水作用聚集成束的纤维状结构。在电镜下观察发现，束状纤维均沿变形的sRBC长轴方向排列，并指向变形后的sRBC突出部分。每条束状纤维约由14条链扭转而成，其中的每条链实际上是由两条HbS链借疏水作用并排交错组成。 HbS束状纤维的形成主要由sRBC中HbS的浓度、脱氧程度以及HbF浓度这三大因素决定的。当sRBC流经毛细血管发生脱氧作用时，脱氧后的HbS成为聚集作用的中心，并随着脱氧程度的加深，HbS束状纤维变粗变长，最终同sRBC的膜蛋白相互作用，影响细胞膜的通透性。但通常sRBC在微循环中的时间很短暂，不易形成束状纤维。从这也可以看出HbS愈多，愈易形成HbS束状纤维，自然SCA纯合子最易发病。HbF可增强1$S的溶解性。实验发现，将两者等量混合，HbS的溶解度将提高近一倍。显然HbF有阻止HbS的聚集作用的能力。研究表明，这主要是HbF
镰状细胞贫血 病情说明指导书
镰状细胞贫血病情说明指导书 一、镰状细胞贫血概述 镰状细胞贫血（sickle cell anemia），又称镰刀型细胞贫血病，是异常血红蛋白病中最严重的一种，由于β-肽链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代，使血红蛋白S（hemoglobin S，HbS）异常，以致红细胞呈镰刀状得名。本病主要见于非洲和非裔黑人，以常染色体显性方式遗传。临床表现为慢性溶血性贫血、慢性局部缺血导致器官组织损害、易感染和再发性疼痛危象。目前尚缺乏有效的治疗办法。对症治疗可以减轻患者症状与痛苦。本病病情较重，预后较差。 英文名称：sickle cell anemia。 其它名称：无。 相关中医疾病：暂无资料。 ICD疾病编码：暂无编码。 疾病分类：循环系统疾病。 是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。 遗传性：本病是遗传病，以常染色体显性方式遗传。 发病部位：全身。 常见症状：贫血、黄疸、脾大、血管阻塞危象、感染。 主要病因：常染色体显性遗传。 检查项目：血液检查、红细胞镰变试验、骨髓检查、血浆结合珠蛋白、血红蛋白电泳、红细胞渗透脆性、红细胞寿命检测、生化检查、心脏超声、B超、X线、CT、MRI、氨基酸分析、基因检测。 重要提醒：妊娠容易加速镰刀型细胞贫血病的恶化，且易发生流产和死胎，且镰刀型细胞贫血病是常染色体显性遗传病，女性患者如有生育打算，请与医生商讨应对方案。 临床分类：暂无资料。 二、镰状细胞贫血的发病特点
三、镰状细胞贫血的病因 病因总述：患者因链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，形成了异常HbS，取代了正常血红蛋白（HbA），在脱氧状态时HbS分子间相互作用，聚集成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）。 基本病因：反复的脱氧镰变终将造成红细胞膜损伤细胞的柔韧性和变形性降低，造成以下病理现象： 1、溶血因镰变及切变力诱发红细胞在循环中破坏，造成血管内溶血。镰状细胞被单核-巨噬细胞系统识别和捕获，造成血管外溶血。 2、血管阻塞由僵硬的镰状细胞在微循环内淤滞，造成血管阻塞所致。越来越多的证据表明，血管阻塞的发生还与血管内皮的炎性活化有关，表现为镰状细胞黏附于内皮、内皮黏附分子上调、内皮氧化物生成和白细胞募集等。 危险因素：暂无资料。 诱发因素：暂无资料。 四、镰状细胞贫血的症状 症状总述：患者因链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，形成了异常HbS，取代了正常血红蛋白（HbA），在脱氧状态时HbS分子间相互作用，聚集成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）。
镰刀细胞性贫血
1、血红蛋白的α链和β链的空间结构有何特点？维持血红蛋白四级空间结构的力量包括哪些化学键？答：（1）珠蛋白按四级结构与血红素形成血红蛋白。血红蛋白的每个哑基由一条珠蛋白肽链和一个血红素分子构成，肽链在生理条件下会盘绕折叠成球形，把血红素分子包在里面．这条肽链盘绕成的球形结构义被称为珠蛋白。血红蛋白是由四条多肽链组成的──二条α链(每条α链含141个氨基酸残基)和二条β链(每条β链含146个氨基酸残基)。每条多肽链的螺旋结构形成一个疏水性的空间，可保护血红素分子不与水接触，Fe2+不被氧化。Fe2+位于血红素卟啉环的中央，与卟啉环的4个吡咯基、O2及多肽链上的组氨酸形成六配位体。每个血红蛋白分子可逆结合4个氧分子，每克血红蛋白可结合1.34 mL氧气。（2）范德华力、氢键、离子键和疏水键作用还有亚基间的二硫键。 2、镰刀细胞性贫血的分子基础是什么（基因和蛋白质的改变）？用什么方法可以诊断？ 答：分子病理是β基因发生单一碱基突变，正常β基因第6个密码子为GAG，编译谷氨酸突变后变为GTG编译缬氨酸，这种单个氨基酸的替代即形成HbS。当血氧过低时，HbS互相聚集，形成纤维状多聚体。其排列方向与细胞膜平行，并与之紧密接触，当有足够的多聚体形成时，红细胞即由双面凹盘状变成镰刀形．此过程称“镰变”。镰变的红细胞僵硬、变形性差，在微循环中易破坏而发生溶血。镰变的红细胞也可使血液黏滞性增加，血流缓慢，引起微血管堵塞，加重组织缺氧、酸中毒，从而进一步诱发更多的红细胞发生镰变。 本病的诊断并不困难重要的是要考虑到本病的可能性而不遗漏本病。根据种族和家族史镰变试验阳性血红蛋白电泳显示主要成分为HbS，再结合临床表现，即可明确诊断。 实验室检查： 1）外周血血红蛋白为50～100g/L，危象时进一步降低。网织红细胞计数常在10%以上。红细胞大小不均，多染性、嗜碱性点彩细胞增多可见有核红细胞、靶形红细胞异形红细胞、Howell-Jolly小体。镰状红细胞并不多见，若发现则有助于诊断通常采用“镰变试验”检查有无镰状细胞。红细胞渗透脆性显著降低白细胞和血小板计数一般正常。 2）骨髓象示红系显著增生，但在再生障碍危象时增生低下，在巨幼细胞危象时有巨幼细胞变 3）血清胆红素轻～中度增高，溶血危象时显著增高。本病的溶血虽以血管外溶血为主，但也存在着血管内溶血。4）血浆结合珠蛋白降低，血浆游离血红蛋白可能增高。 5）红细胞半衰期测定显示红细胞生存时间明显缩短至5～15天[正常为(28±5)天] 6）血红蛋白电泳显示HbS占80%以上HbF增多至2%～15%，HbA2正常，而HbA缺如。 其它辅助检查： 根据病情、临床表现、症状、体征选择做心电图、X线、CTMRI、B超、生化等检查。 3、为什么患者的红细胞会变成镰刀状？ 答：因HbA的β链上第6个氨基酸谷氨酸被缬氨酸替代形成HbS，当血氧过低时，HbS互相聚集，形成纤维状多聚体。其排列方向与细胞膜平行，并与之紧密接触，当有足够的多聚体形成时，红细胞即由双面凹盘状变成镰刀形。 4、患者产生症状（贫血、疼痛）的病理生理学基础是什么? 答：在HbS中，由于带负电的极性亲水谷氨酸被不带电的非极性疏水缬氨酸所代替，致使血红蛋白的溶解度下降。在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状凝胶结构(如棒状结构)，导致红细胞扭曲成镰刀状(即镰变)。这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大，血流缓慢，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧、酸中毒和炎症反应，产生脾肿大、胸腹疼痛(又叫做“镰形细胞痛性危象”)等临床表现。多发生于肌肉、骨骼、四肢，关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部为常见。从而进一步诱发更多的红细胞发生镰变。这种恶性循环的结果，不仅加重溶血，还导致组织器官的损伤坏死，表现为轻重不等的小细胞或大细胞贫血。 5、镰刀细胞性贫血在世界范围内的分布有何特点？ 答：镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中,在非洲黑人中的发病率最高。人们在非洲疟疾流行的地区，发现镰刀型细胞杂合基因型个体对疟疾的感染率，比正常人低得多。这是因为镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症状，而对寄生在红血球里的疟原虫却是致死的，红血球内轻微缺氧就足以中断疟原虫形成分生孢子，终归于死亡。因此，在疟疾流行的地区，不利的镰刀型细胞基因突变可转变为有利于防止疟疾的流行。这一实例，也说明基因突变的有害性是相对的，在一定外界条件下，有害的突变基因可以转化为有利。此外，镰刀形细胞贫血症在意大利、希腊等地中海沿岸国家和印度等地,发病人数也不少,在我国的南方地区也发现有这类
【精品】2020高考生物一轮特训：23人类遗传病(含答案)
时间：45分钟 满分：100分 一、选择题(15小题，每小题3分，共45分) 1．关于人类“21三体综合征”“镰刀型细胞贫血症”和“唇裂”的叙述，正确的是() A．都是由基因突变引发的疾病 B．患者父母不一定患有该种遗传病 C．可通过观察血细胞的形态区分三种疾病 D．都可通过光学显微镜观察染色体形态和数目检测是否患病答案 B 解析三种病的病因与检测方法比较如下： A．先天性疾病是遗传病，后天性疾病不是遗传病 B．家族性疾病是遗传病，散发性疾病不是遗传病 C．遗传病发病的根本原因是遗传因素，但在不同程度上受环境因素影响 D．遗传病是经遗传因素发挥作用的传染病 答案 C 解析大多数遗传病是先天性疾病，但有些遗传病在个体生长发育到一定年龄才表现出来，后天性疾病不一定不是遗传病；家族性疾病可能是遗传物质改变引起，也可能与遗传物质无关，故家族性疾病
不一定是遗传病；遗传病是由遗传物质发生改变引起，但受环境的影响。 3．如图为某男性的一个精原细胞示意图(白化病基因为a、色盲基因为b)，该男性与正常女性结婚生了一个白化兼色盲的儿子。下列叙述错误的是() A．该男性的某些体细胞中可能含有4个染色体组 B．该夫妇所生儿子的色盲基因一定来自母亲 C．该夫妇再生一个正常儿子的概率是3/16 D．若再生一个女儿，患病的概率是1/16 答案 D 解析由精原细胞的示意图可知：细胞中含有两个染色体组，基因型是AaX b Y，在有丝分裂后期可以含有4个染色体组，A正确；儿子的色盲基因只能来自母亲，B正确；根据题意可知母亲的基因型为AaX B X b，正常儿子的概率＝不患白化病的概率×色觉正常儿子的概率＝(3/4)×(1/4)＝3/16，C正确；女儿患病的概率＝1－(不患白化病的概率×女儿中色觉正常的概率)＝1－[(3/4)×(1/2)]＝5/8，D错误。 4．下列关于人类遗传病的叙述，正确的是() A．基因突变可能导致患遗传病 B．人类遗传病就是指染色体变异或染色体上遗传物质改变而引起的疾病 C．产前羊水检查只能查出基因病，查不出染色体异常遗传病 D．体内不携带遗传病的致病基因就不会患遗传病 答案 A