mTOR与脑胶质瘤研究进展

mTOR与脑胶质瘤研究进展

摘要】脑胶质瘤恶性程度高，易复发。临床和基础研究证实，多种信号传导通

路与脑胶质瘤的恶性进展相关。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路是调控

细胞生长与增殖的一个关键通路，近年来，有关mTOR信号通道对脑胶质瘤发生

机制的研究日益增多。在脑胶质瘤的治疗中，以mTOR为靶点的抗肿瘤靶向治疗

可以通过控制mTOR的表达来抑制肿瘤生长，具有重要的临床意义。本文对mTOR和脑胶质瘤的研究进展进行综述。

【关键词】 mTOR；脑胶质瘤；治疗

【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）16-0376-02

脑胶质瘤是中枢神经系统最为常见的一种原发性恶性肿瘤，治疗一般采用手

术切除，手术后辅助化疗、放疗等综合治疗。新的治疗手段包括阻断细胞增殖信

号通路的靶向治疗，如血管内皮生长因子(VEGF)抗体贝伐单抗(bevacizumab)，肿

瘤干细胞治疗也正在研究[1]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路是调控细

胞生长与增殖的一个关键通路。近年来，有关mTOR信号通道对脑胶质瘤发生机

制作用的研究日益增多[1]。在脑胶质瘤的治疗中，以mTOR为靶点的抗肿瘤靶向

治疗可以通过控制mTOR的表达来抑制肿瘤生长，对肿瘤生长、浸润、转移、治

疗以及预后等方面都有重要意义。本文在此对mTOR和脑胶质瘤的研究进展做如

下综述。

1.脑胶质瘤的发病机制

脑胶质瘤的发病机制一般认为和多个调控基因异常过度表达或受抑制有关。

迄今为止，多种信号转导通路与脑胶质瘤的恶性进展密切相关，然而对脑胶质瘤

信号转导通路的具体作用及调节机制认识还不完全，多条信号转导通路与基因转

录调控复杂网络等尚需进一步研究证实[2]。mTOR信号通路是细胞增殖与遏制途

径上的关键信号通路之一，对细胞增殖起着重要的作用，其信号通路的过度激活

与多种肿瘤的发生发展密切相关，同时也是肿瘤治疗的一个重要的靶点，通过对mTOR信号通路的深入研究，探索其在人脑胶质瘤中的表达水平，为明确脑胶质

瘤发病机制及其未来靶向治疗提供依据。

2.mTOR与恶性肿瘤及脑胶质瘤

mTOR是1个保守的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，作为一种信号转导蛋白，调节

细胞生长与凋亡，是细胞有丝分裂周期中的重要信号途径，其信号转导通路失去

正常功能可诱发各种疾病及肿瘤的产生[3]。近年研究发现，在许多肿瘤中，特别

是恶性肿瘤中，常伴有mTOR的表达异常以及信号通路调节异常。研究发现，cyclin D等多种癌基因的表达在翻译水平上都不同程度的受mTOR调节[4]。mTOR

传导通路相关受体不同程度的激活、PI3K的催化亚基扩增、Akt扩增、PTEN功能

缺失、TSC1/TSC2突变缺失、elF4E和S6K扩增或过表达等现象在肿瘤中出现较频

繁[5]。其中PTEN基因失活或者缺失在多种肿瘤中存在，例如前列腺癌、胶质瘤、甲状腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫内膜癌及乳腺癌等肿瘤。mTOR亦能增强缺氧诱

导因子HIF-1α的表达，促进与肿瘤增殖、转移密切相关的VEGF的表达，VEGF可

以促进肿瘤新生血管的生成，促进肿瘤的发生、发展以及转移[6]。另有研究发现，对在高级别胶质瘤中，多数胶质瘤中可以发现mTOR信号通路被异常激活。除此

之外，有些学者发现约半数以上的胶质母细胞瘤中存在PTEN的异常表达和表皮

生长因子受体的活性增加，从而导致mTOR信号通路的表达被异常的激活。目前，

mTOR信号通路在人脑胶质瘤中的表达情况及相关机制尚无定论，多数学者认为

其过度表达可能对脑胶质瘤的发生发展起着重要作用。

3.mTOR与脑胶质瘤治疗

针对肿瘤细胞传导通路上的特异分子进行靶向治疗是目前胶质瘤研究的热点。对多个信号传导通路或者同一信号通路上的不同靶点进行联合治疗已有部分研究

取得效果。在各种肿瘤中，mTOR信号通路阻滞剂在机制研究比较成熟的恶性肿

瘤已经取得了一定的临床成果。雷帕霉素对于PTEN失活而导致

PTEN/PI3K/AKT/mTOR信号通路激活的肿瘤效果比较好，可抑制肿瘤的形成。前列腺癌、乳腺癌以及胃肠道间质的肿瘤治疗研究已进入I/II临床试验，肾癌的治疗

研究已进入II/Ⅲ临床试验。另外在非小细胞肺癌、子宫颈癌、肉瘤、间皮瘤、淋

巴瘤以及胶质瘤的治疗中，应用雷帕霉素衍生物以后，患者病情可以有所缓解。mTOR抑制剂等大多数靶向治疗恶性胶质瘤的药物都处于Ⅱ期临床试验阶段，但

在脑胶质瘤中的临床应用的研究却有相当多的难点和挑战，比如有些类型的胶质

瘤对雷帕霉素及其衍生物的敏感性较低，治疗中缺乏明确的敏感或者耐药的标志

物等。对于脑胶质瘤中mTOR信号通路尚需要进一步研究。

综上，mTOR调控通道可能参与脑胶质瘤的发生。随着对mTOR在脑胶质瘤

生长、浸润和转移、治疗以及预后等方面的进一步研究，以控制mTOR的表达来

抑制肿瘤生长为研究靶点，可为脑胶质瘤信号通路靶向治疗提供新的思路。

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