结构生物学2大分子模拟

a-helices
b-sheets Turns Random coil (its neither!)
酰胺平面
肽键的键长介于单键和双键之间，具有部分双键的性质， 不能自由旋转。
a螺旋
α－螺旋结构 最常见、含量最丰富的二级结构
a-螺旋
a-helix
在a-螺旋中肽平面的键长和键角一定； 肽键的原子排列呈反式构型； 相邻的肽平面构成两面角；
蛋白质三维结构的模建 核酸结构的模拟
蛋白质三维结构的模建
模建（modeling） 蛋白质结构的基本概念 蛋白质结构预测的从头计算 同源和比较模建方法 蛋白质折叠类型识别法 蛋白质二级结构预测 蛋白质结构预测方法准确性的评估 应用实例
模建（modeling）
蛋白质的三维结构模建是从氨基酸序列出发 理论预测蛋白质的三维结构
特点：可以搜索很大的构象空间，模拟时间 在纳秒级
应用
– 分子模型的动力学变化研究 – 大分子体系低能构象的模建 – X射线晶体学和NMR中的结构优化
第一节 生物大分子的计算机模拟
生物大分子的计算机模拟方法 – 比较建模(comparative moddeling method); 反向折叠法 (inverse folding or threading); 从头预测法 (ab initio prediction method)
蛋白质结构的基本概念
蛋白质的二级结构单元 – a螺旋 – b折叠股（b-strand）和b折叠片（b-sheet） – 环（loop） – b-转角（b-turn）
蛋白质的结构可以通过旋转键的扭角来确定 – 主链扭角：f, y, w – 侧链扭角：c1, c2, …
蛋白质分子的二级结构
(Secondary Structure)
第二章 结构生物学的研究方法
生物大分子的计算机模拟
第一节 生物大分子的计算机模拟
生物大分子的计算机模拟方法 蛋白质三维结构的模建 核酸结构的模拟
生物大分子的计算机模拟方法
量子力学 分子力学 分子动力学 概率统计＋热力学统计物理
量子力学
量子力学是微观世界物质运动的普遍规律 一个分子体系的状态可以用Schrodinger方程
蛋白质的三维结构
构1 ． 蛋 白 质 的 二 级 结
蛋白质的二级(Secondary)结构是 指肽链的主链在空间的排列,或规则 的几何走向、旋转及折叠。它只涉 及肽链主链的构象及链内或链间形 成的氢键。（即多肽链本身的折叠 和盘绕方式）
主要有a-螺旋、b-折叠、b-转角
Secondary Structural Elements
a螺旋
除了脯氨酸外，a-螺旋中的所有氨基酸残基的侧链均处于螺旋 的外侧。由于脯氨酸主链的环状结构，往往引起a-螺旋的有意义 的弯曲。当然，并非所有的a-螺旋的弯曲都是由于脯氨酸残基的 存在。
不同的氨基酸残基对于a-螺旋有着倾向性的偏好和厌恶： Ala, Glu, Lue, Met等对a-螺旋有着倾向性的偏好，Pro, Gly, Ser等倾向于不参加a-螺旋。
– 函数形式和参数 – 力场是经验的 – “原子”的定义 特点：
针对局域能量极小，不是整个系统 能够计算含有大量原子的体系 简单有效，目前应用得最广泛
分子动力学
分子动力学是建立在牛顿力学基础上的一种 分子模拟方法 – 将分子体系的运动看作是在势能面中质点 的运动，求解运动方程可得到体系中所有 原子的轨迹，从轨迹中可计算得到各种性 质
蛋白质分子为右手a-螺旋。
a-螺旋
a螺旋
■a-螺旋的末端是极性的，通常位于蛋白质分子的表面。 a-螺旋在蛋白质分子中的长度变化很大，可以从4个到 40个不等。
■在蛋白质分子结构中观察到a-螺旋几乎都是右手螺旋， 短的左手螺旋偶尔也会出现。
■a-螺旋中的氢键均指向相同的方向。总体效应是产生 一个有意义的净偶极。a-螺旋的氨基端可提供部分正电 荷，羧基端可以提供部分负电荷。
■不同的氨基酸残基对于a-螺旋有着倾向性的偏好和厌 恶。
■a-螺旋在蛋白质分子中的分布是有倾向性的。
a螺旋
a-螺旋中的氢键均指向相同的方向，即肽单位沿螺旋轴处于相 同的取向。由于肽单位有来自不同的NH和C＝O基团的偶极运动， 这些偶极运动也是沿着螺旋轴的方向，总体效应是产生一个有意 义的净偶极。a-螺旋的氨基端可提供部分正电荷，羧基端可以提 供部分负电荷，这些电荷可以攻击反电荷的配基。 带负电荷的配基尤其当它们包含磷酸基团时，通常结合到a-螺旋 的氨基端。这样的配基相互作用在蛋白质结构中是比较常见的。
来表示，通过求解Schrodinger方程可以得到 分子体系的结构和性质 量子力学的计算方法： 从头计算； 密度泛函理论； 半经验计算方法
量子力学方法的特点：
– 计算结果精确度高，限于计算机的计算能 力，能够计算的体系小
– 从头计算方法：100个原子；半经验计算： 1000-10,000个
– 目前，生物大分子体系还不能只用量子力 学方法模拟，但与分子力学和分子动力学 结合后发展了一些新的方法
分子力学
分子力学是一种近似处理方法 – 忽略电子的运动，将体系的势能看作是原 子核位置的函数
力场：分子体系的势能函数 – 分子的势能 = 键伸缩能 + 键角扭曲能 + 扭转势能 + 非键相互作用项
ห้องสมุดไป่ตู้
O CN
OC N+
O C
C
C N
H
多肽链中的各个肽平面围绕同一 轴旋转，形成螺旋结构，螺旋一 周，沿轴上升的距离即螺距为 0.54nm,含3.6个氨基酸残基； 两个氨基酸之间的距离为 0.15nm;
肽链内形成氢键，氢键的取向几 乎与轴平行，第一个氨基酸残基 的酰胺基团的-CO基与第四个氨 基酸残基酰胺基团的-NH基形成 氢键。
模建研究的意义 – 中心法则的延伸—第二遗传密码 – 蛋白质结构测定的速度远远落后于序列测 定的速度，使理论预测的方法成为一种迫 切的需要 – 蛋白设计、药物开发
到2007年3月，已知的蛋白质序列超过 60万条，而测定了三维结构的蛋白质仅 为4万多个
蛋白质三维结构的测定已经成为生命科 学发展的“瓶颈”