第五章 (1) 药用合成高分子

(3)力学性质 含有丙烯酸丁酯结构单元的胃崩型树脂和肠溶型I号树脂，有较 好的柔性，能够制备成具有一定拉伸强度及柔性的独立薄膜。其 他树脂脆性大，很难形成具有一定力学强度的薄膜。
(4)溶解性 丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和氯仿等极性有 机溶剂，在水中的溶解性取决于树脂结构中的侧链基团和水溶液 pH值。 (5)渗透性 含季铵基团的渗透型树脂的渗透性取决于季铵盐基的亲水性， 使水渗透进入而使树脂溶胀。季铵基团比例越高，渗透性越大。 胃崩型树脂结构中的酯链侧基，具有一定疏水性，渗透性很小， 单独应用在胃肠液中既不溶也不崩，必须添加适量的亲水性物质， 如糖粉、淀粉等，使树脂成膜时形成孔隙，利于水分渗入。 肠溶型树脂在纯水和稀酸溶液中不溶解且对水分子的渗透有一 定的抵抗作用，适合用作隔离层以阻滞水分或潮湿空气的渗透。
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四、卡波沫 1. 结构和制备方法
美国 Goodrich 化学公司最早生产此产品 ， 商品名是卡波普 (Carbopol)，有卡波普940、卡波普934、卡波普941等多种品种 。 卡波沫900系列是丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇 (pentaerythritol)的共聚物，是在苯、醋酸乙酯或醋酸乙酯与环己 烷混合液中交联聚合而成，结构如下：
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(3)化学反应性 PAA 可以被氢氧化钠中和。在较高温度下， PAA 可以与乙二 醇、甘油、环氧烷烃等发生酯键结合并形成交联型水溶性聚合 物。在150℃以上干燥 PAA可导致分子内脱水，而聚丙烯酸钠则 有较好的耐热性。 (4)毒性 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠对人体无毒，即使摄入也不消化吸收， 聚丙烯酸钠小鼠口服的LD50>10g/kg，皮肤贴敷试验亦未见刺激 性。实际生产中应控制残余单体在1%以下，低聚物的含量在5% 以下，且无游离碱存在。
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(6)生物相容性 丙烯酸树脂是一类安全、无毒的药用高分子材料。聚合物制 备中使用的各种单体的毒性很低，但容易口服吸收，故树脂中 残留单体总量仍应控制在0.1％以下，最大不得超过0.3％ 。 3. 应用
(1)包衣材料 丙烯酸树脂主要用作片剂、微丸、缓释颗粒等的薄膜包衣材料。 (2)用作缓释、控释制剂的辅料 丙烯酸树脂广泛用于药物缓释、控释制剂中，作为骨架材料、 微囊囊材及包衣膜。
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国外报道了制备一种用芳香偶氮类化合物交联的PAA水凝胶， 作为结肠靶向给药系统。结构如下：
这种水凝胶在pH=1-3时收缩，pH=4.8-8.4时溶胀，在结肠环境 (pH=7-8)偶氮键被结肠内微生物降解，交联网络被破坏。因此该 种水凝胶负载药物后，在胃里有很少的药物释放，在结肠部位由 于交联网络的破坏而使药物快速释放。
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高吸水性树脂的离子网络 增加交联聚丙烯酸钠外部溶液中的盐离子浓度，可以降低渗透 压差和抑制大分子羧酸基团的解离，使树脂吸水量和吸水速度均 减弱。
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3. 应用 本品主要用作外用软膏或乳膏的水性基质，也是巴布剂的基 质的主要材料，交联聚丙烯酸钠具有保湿、增稠、皮肤浸润、 胶凝等作用。在软膏中用量为1％-4％(水溶液或乳液量)，在巴 布剂中常用量为6％左右。
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五、丙烯酸树脂
1. 化学结构和制备方法 通常，把在药剂领域中常用的甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸 酯共聚物统称为丙烯酸树脂(acrylic acid resin)，是甲基丙烯酸酯、 丙烯酸酯、甲基丙烯酸等单体按不同比例共聚而成的一大类聚合 物，这类材料主要作为制剂的薄膜包衣材料。
甲基丙烯酸共聚物结构式
(3)乳化剂、增稠剂和助悬剂 卡波沫具有交联的网状结构，中等分wenku.baidu.com量的卡波沫特别适合用 作助悬剂(常用量0.5％-1％)及辅助乳化剂(常用量0.1％～0.5％) 。 低分子量的卡波沫则可用于内服或外用液体药剂的增黏。
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(4)缓释控释材料 利用卡波沫形成凝胶及溶胀性质，可制备亲水性凝胶骨架型控 释制剂，卡波沫与碱性药物形成内盐并形成可溶性凝胶，具有缓 释、控释作用，适合于制备缓释液体制剂，如滴眼剂、滴鼻剂等， 同时还可发挥掩味作用。
第五章 药用合成高分子
第一节 丙烯酸类均聚物和共聚物 一、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠 1. 化学结构和制备方法 聚丙烯酸(polyacrylic acid，PAA)是由丙烯酸单体加成聚合生 成的高分子；用氢氧化钠中和后即得到聚丙烯酸钠(sodium polyacrylate，PAA-Na) 。
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PAA是由丙烯酸单体的自由基聚合制备的，一般在50-100℃的 水溶液中进行，以过硫酸钾、过硫酸铵或过氧化氢为引发剂，以 异丙醇、次磷酸钠或颈基琥珀酸钠等为链转移剂进行分子量的调 节。在水中聚合得到的聚丙烯酸水溶液蒸干水分后即得固态块状 聚丙烯酸。 如果以苯为溶剂，用过氧化苯甲酰(BPO)引发丙烯酸聚合，生 成的聚丙烯酸在苯中不溶而析出，过滤和干燥后即得聚丙烯酸固 体粉末。 聚丙烯酸钠常采用氢氧化钠中和聚丙烯酸的水溶液方法制备， 也可以用丙烯酸钠水溶液聚合制得。少量的聚丙烯酸钠还可以利 用聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺或聚丙烯腈的碱水解反应制备。
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(3)稳定性 固态卡波沫较稳定。在长时间贮放后，黏性略有增加，但光照 下黏性会有很大损失，加入抗氧剂可使反应减缓。苯甲酸及其钠 盐、苯扎氯铵会使凝胶黏度下降，并产生沉淀。 (4)生物相容性 卡波沫毒性很低，卡波沫934P大鼠口服LD50为2.5g/kg，卡波沫 910的LD50为10.25g/kg(大鼠，口服)，对皮肤无刺激性，但残存 溶剂对人体有害。只有标有“P”的产品才能用于口服及黏膜用制 剂。卡波沫干粉对黏膜、耳朵及呼吸道有刺激性，但合适浓度和 pH值的水溶液或凝胶对眼、鼻均无刺激。
(2)乳化及稳定作用 卡波沫在乳剂系统中具有乳化和稳定双重作用。一方面由于其 分子中存在亲水与疏水部分，因而具有乳化作用；另一方面通过 水溶性无机碱、油溶性(长链)有机胺分步中和卡波沫，形成可溶 于水相的钠盐和可溶于油相的胺盐，它们在乳剂系统的水相和油 相之间发挥桥梁作用，从而形成了化学及物理稳定性极佳的乳剂。
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2. 性质
(1)溶解、溶胀及其凝胶特性 卡波沫与聚丙烯酸水凝胶有相似的物理性质和化学性质，可分 散于水中，迅速溶胀，但不溶解。卡波沫的羧基较容易与碱反应， 当其水分散液被碱中和时，沿着聚合物主链产生负电荷，同性电 荷之间的排斥作用使分子链伸展，其在水、醇和甘油中逐渐溶解， 黏度很快增大，分子体积增加1000倍以上；在低浓度时形成澄明 溶液，在浓度较大时形成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。 利用氢键结合也可实现卡波沫的溶胀与凝胶化作用。
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2. 性质 室温下，PAA是透明片状固体或白色粉末，硬而脆。聚丙烯酸 遇水易溶胀和软化，在空气中易潮解。 (1)溶解性 PAA易溶于水、乙醇、甲醇和乙二醇等极性溶剂，在饱和烷烃 及芳香烃等非极性溶剂中不溶；而聚丙烯酸钠仅溶于水，不溶于 有机溶剂。 (2)黏度和流变性 聚合物稀溶液的黏度与聚合物大分子的构象形态有关，分子链 越舒展，黏度越大。与其他水溶性聚电解质相类似，PAA水溶液 的流变性表现出明显的聚电解质效应。
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3. 应用 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠主要用于软膏、乳膏、搽剂、巴布剂 等外用药剂及化妆品中，作为基质、增稠剂、分散剂、增黏剂 使用。
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二、交联聚丙烯酸钠 1. 化学结构和制备方法 交联聚丙烯酸钠是以丙烯酸钠为单体，在水溶性氧化还原引发 剂和交联剂存在下经沉淀聚合形成的水不溶性聚合物。 常用的聚合引发剂为过硫酸盐，交联剂为二乙烯基类化合物。 聚合物是呈胶胨状或透明的弹性体。用甲醇萃取出未反应单体和 低聚物，干燥后粉碎得到白色或微黄色的颗粒状粉末。 2．性质 交联聚丙烯酸钠是一种高吸水性树脂材料。在水中不溶，但能 迅速吸收是自重数百倍的水分而溶胀。交联聚丙烯酸钠的吸水机 理是羧酸基团的亲水性，使其可吸引与之配对的可动离子和水分 子，产生很高的渗透压，结构内外渗透压差和聚电解质对水的亲 和力，促使大量水迅速进入树脂内，如下图所示。
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三、聚丙烯酸水凝胶 聚丙烯酸水凝胶具有pH敏感性，广泛用于药物控制释放体系 的研究。PAA水凝胶网络结构与交联聚丙烯酸钠相类似，不同的 是PAA水凝胶中的-COOH基团在较高pH值介质中解离成-COO-， 如下式所示。
-COOH的解离，增加了凝胶的水合程度，导致凝胶体积的突 然膨胀，呈现pH敏感性。
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3. 应用 (1)黏合剂与包衣材料 卡波沫具有的较好的黏滞性，使其成为颗粒剂、片剂和丸剂 的较好的黏合剂。利用其成膜性和与碱性药物生成内盐的性能， 用作片剂、丸剂、胶囊剂的包衣材料及涂膜剂、膜剂的成膜材 料，具有膜层坚固、细腻和滑润感好等特点。 (2)局部外用制剂基质 高分子量的卡波沫适于用作软膏、洗剂、乳膏剂、栓剂或亲 水性凝胶剂的基质，具有优良的流变性质与增湿、润滑能力，搽 于皮肤表面具有特别的细腻滑爽感，在皮肤上铺展性良好。
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六、聚α-氰基丙烯酸烷基酯 聚α-氰基丙烯酸烷基酯(PACA)是氰基丙烯酸酯(ACA)单体 在亲核试剂如OH-，CH3O-或CH3COO-等引发下进行阴离子 聚合反应制备的，结构及反应机理如下所示。
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聚氰基丙烯酸酯具有优异的生物相容性及生物降解性，长期用 作人体骨骼的修复剂。PACA包括聚氰基丙烯酸甲酯、乙酯、丁 酯、异丁酯和己酯，其中，甲酯、乙酯有一定的毒性，丁酯由于 具有降解速率慢、毒性小和体内耐受性好等优点而受到重视。
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PAA水凝胶的制备通常采用丙烯酸单体的水溶液自由基聚 合制备。 采用双烯或多烯类单体为交联剂，如N,N一亚甲基双丙烯酰 胺(BIS)，一缩乙二醇二丙烯酸酯(DAE)和三羟甲基丙烷三丙 烯酸酯(TAE)等；引发剂采用过硫酸铵或其与亚硫酸氢钠的混 合溶液。 步骤：预先配制一定浓度的单体溶液，并通纯氮气除氧510 min，然后加入引发剂的水溶液，再通氮气数分钟后封管， 并于30℃下恒温聚合24h。成凝胶后，取出，切片，用双蒸水 浸泡。之后在50℃脱水12h，再在50℃进行真空干燥。
甲基丙烯酸酯共聚物结构式
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肠溶型Ⅱ号、肠溶型Ⅲ号树脂和胃溶型Ⅳ号树脂是用溶液聚合 方法制备的。 将共聚单体及引发剂溶解在适宜有机溶剂(如低毒性的乙醇或 乙醇-水溶液)，在60-70℃反应即有聚合物生成。在低浓度醇溶液 中，树脂不断沉淀析出；或者在高浓度醇溶液中，在反应终止后 向反应体系加入足量水稀释使树脂折出。经过滤分离和水充分浸 泡，除去残余单体和引发剂，烘干粉碎即得。 所生产的树脂是白色或浅黄色条状或颗粒状固体，具有很好的 贮存稳定性，适合用有机溶剂溶解使用。 各种丙烯酸树脂胶乳液(1atex)均可采用乳液聚合方法制备。 渗透型树脂Eudragil RL 100和RSl00是采用本体聚合方法制 备的。
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2. 性质 (1)玻璃化转变温度(Tg) 甲基丙烯酸及其甲酯结构单元上的α-位上的甲基及刚性的甲 酯基团使C-C单键的内旋转受阻，大分子链段运动困难，因此 完全由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚的产物如肠溶型Ⅱ、 Ⅲ号树脂的Tg较高，在160℃以上。 丙烯酸酯结构单元的C-C单键的内旋转较容易，而且随着酯 侧基碳链长度的增大，内旋转越容易，所以胃崩型丙烯酸树脂 的Tg可低达-8℃，有较好的柔性和流动性。 渗透型丙烯酸树脂的Tg则介于二者之间，约在55℃左右。 (2)最低成膜温度 最低成膜温度 (MFT)是指树脂胶乳液在梯度加热干燥条件下 形成连续性、均匀而无裂纹的薄膜所需的最低温度。在MFT以 下，聚合物粒子不能发生熔合而变形成膜。Tg越高，MFT就越 高。加入增塑剂和与低Tg的树脂混合使用均可有效降低MFT。 一般而言，包衣树脂的MFT在15～25℃范围对薄膜衣形成较 为有利。 19
20世纪70年代后期，聚氰基丙烯酸酯首次被用作纳米药物载体， 目前，PACA纳米控释系统的研究已取得长足进步。其单体在温 和条件下乳液聚合即可得微球，工艺过程如图所示。
聚-α-氰基丙烯酸烷基酯的载药纳米微球制备的工艺示意
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PACA用于药物的微米或纳米粒载体，用于非胃肠道给药、口 服用药、眼用药等多种领域。所负载药物包括抗癌药物类(如放 射菌素D、阿霉素、米拖蒽醌、去甲斑蝥素、氟尿嘧啶、阿克拉 霉素A)、抗生素类(如氨苄西林、庆大霉素)、口服类药物(如长 春胺、胰岛素)和眼用药物如毛果芸香碱等。