质子泵抑制剂联用抗血小板药物研究进展

作者单位：同济大学附属上海市第十人民医院心内科，上海200072

通讯作者：徐亚伟，电子信箱：liuxiyi_0000@ 综述

质子泵抑制剂联用抗血小板药物研究进展

刘兴华综述，徐亚伟审校

文章编号：1005－2194（2011）07－0549－03中图分类号：R541.4文献标志码：A

提要：加用氯吡格雷的双联抗血小板治疗目前已成为冠心病的常规治疗，然而临床抗血小板治疗会增加胃肠道出血风险，因此临床上常加用质子泵抑制剂（PPIs）来减少胃肠道不良反应。PPIs和氯吡格雷经相同的肝酶代谢，因此两者联用会产生代谢竞争。近期的研究分别从基础和临床角度对此现象进行分析，但并未得出确切的结论，部分研究支持两类药物合用，认为PPIs并未影响氯吡格雷的抗血小板活性效价，未增加临床事件风险；而另一部分研究则持相反意见，还有研究认为只有部分种类的PPIs会影响其抗血小板活性和增加心血管再发事件风险。因此在两类药物的临床应用上应评估PPIs使用的必要性，对需要加用PPIs者首选药物相互影响较小的PPIs。

关键词：质子泵抑制剂；抗血小板治疗；氯吡格雷

Progress on combined of proton pump inhibitors and anti-platelet drugs．LIU Xing-hua，XU Ya-wei．De-partment of Cardiovascular，Tenth People's Hospital，Tongji University，Shanghai200072，China Summary：Dual anti-platelet treat including clopidogrel has been the routine in the CHD treatment，however anti-platelet treat can increase gastrointestinal bleeding risk，so usually we add proton pump inhibitors（PPIs）to re-duce this adverse reaction．PPIs and clopidogrel are metabolized through the same enzyme in liver，so combined use of the two can induce metabolic competition．Recent research have analyzed this phenomenon from basic and clinic point of view，but no exact conclusion were got，part research support combined use of two drugs that PPIs don't interact the anti-platelet effect of clopidogrel and don't increase risk of clinical events．But other research take the opposite point，there are also point that only a few kinds of PPIs can interact the anti-platelet effect of clopi-dogrel and increase the risk of recurrent cardiovascular events．So on the use of two drugs the necessarity of use for PPIs should be evaluated，the PPIs that have little interaction with clopidogrel should be the first choice．Keywords：proton pump inhibitors；anti-platelet therapy；clopidogrel

抗血小板治疗是心血管领域最常用的治疗策略。其中用于急性冠脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成临床常规，另外对无法应用华法林抗凝治疗的心房颤动者，抗血小板治疗可以安全替代。目前常规应用的抗血小板药物是阿司匹林和氯吡格雷。然而抗血小板治疗抑制血小板的聚集，最常见的副反应是消化道黏膜损伤出血，长期小剂量的阿司匹林可以使上消化道出血风险增加2 4倍［1］，加用氯吡格雷可以进一步增加出血风险。质子泵抑制剂（PPIs）特异性高，抑酸作用强、持久，是防治消化道出血并发症最常用的药物。2008年，美国心脏病学会（ACC）、美国胃肠病学会（ACG）、美国心脏病协会（AHA）专家共识推荐接受阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板治疗的患者同时需加用PPIs，以减少胃溃疡和胃出血的风险。但有研究指出加用PPIs可能会降低氯吡格雷的抗血小板疗效，增加心血管再发不良事件的风险。在此对两类药物联合应用的相互作用和临床研究进展做一综述。

1氯吡格雷代谢途径与相互作用

氯吡格雷是新型噻吩吡啶类抗血小板药物，代谢后通过抑制纤维蛋白原受体GpⅡb/Ⅲa的活化，进而抑制血小板聚集。该过程在肝脏内由细胞色素P450同工酶系统调控完成，其中CYP2C19是主要调控酶。研究发现PCI后服用氯吡格雷，CYP2C19功能缺失患者的心肌梗死和死亡风险比CYP2C19功能正常患者高300%以上，提示该酶的生物活性对氯吡格雷抗血小板活性作用重大。

然而部分患者存在对氯吡格雷的低反应性或无反应性，不能抑制二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板聚集，这种现象称为氯吡格雷抵抗（CR）。对于实验室检测血小板活性指标，有人认为给予600mg氯吡格雷4h后，对ADP诱导的血小板聚集抑制率与基线相比降低＜10%为CR；抑制率

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2011年7月第31卷第7期中国实用内科杂志

10% 30%为反应不完全；抑制率＞30%为药物反应良好。存在CR患者血小板反应性增高，是PCI后发生心血管不良事件的高危患者。CR为多因素引起的，氯吡格雷与其他药物之间的相互作用也是导致CR的原因之一。

PPIs的代谢过程也是由细胞色素P450同工酶参与的，不同的PPIs之间存在代谢途径和对同工酶亲和力的差异。在临床常用的PPIs比较中，泮托拉唑对P450同工酶的亲和力和抑制作用最小，药物之间相互作用最少，埃索美拉唑其次，而亲和力和抑制作用最强的是奥美拉唑和兰索拉唑。两药联用时会竞争CYP2C19酶同一位点，相互干预代谢过程，其影响程度取决于与CYP450同工酶的亲和力大小。

2双联抗血小板治疗联用PPI研究进展

2.1药物联用对血小板功能影响研究2006年有学者首次提出PPIs可降低氯吡格雷的抗血小板效价，并推测这种相互作用可能发生在对肝脏CYP2C19竞争性抑制。一项兰索拉唑对氯吡格雷抗血小板效价影响的研究发现，兰索拉唑没有影响氯吡格雷代谢初期无活性代谢产物的产生，但两者合用时血小板聚集抑制率明显低于氯吡格雷单独用药（39%对49%，P＜0.05）［2］。在2009年9月的欧洲心脏病学会（ESC）会议上，O'Donoghue等［3］公布了PRINCIPLE-TIMI44研究结果。研究将201例选择性PCI后患者随机分为普拉格雷组（102例）和氯吡格雷高剂量组（99例），结果提示长期应用PPIs患者的平均血小板聚集抑制率明显低于给予氯吡格雷负荷剂量600mg6h后再服用PPIs的患者［（2

3.2ʃ19.5）%对（35.2ʃ20.9）%，P=0.02］。

但其他研究却提出相反结果，认为PPIs并不会干预氯吡格雷的抗血小板生物活性。Siller-Matula等［4］纳入300例PCI后患者，采用血管扩张刺激磷蛋白磷酸化分析（VASP assay）评估血小板活性指数（PRI）和ADP诱导的血小板聚集度2个指标。结果平均PRI在接受PPIs患者（226例，PRI=51%）和不接受PPIs患者（74例，PRI= 49%）几近相同（P=0.724），血小板聚集度差异无统计学意义（45对41）。兰索拉唑、埃索美拉唑或不接受PPIs组别之间上述两个指标差异也没有统计学意义。

不同PPIs对氯吡格雷抗血小板生物活性的影响也不尽相同。Sibbing等［5］对1000例长期氯吡格雷小剂量维持治疗的患者进行血小板功能测定分析，26.8%（268例）患者服用不同种类的PPIs（泮托拉唑162例，奥美拉唑64例，埃索美拉唑42例），结果服用奥美拉唑患者的血小板聚集度［295.5（193.5 571.2）］明显高于不服用PPIs患者［220.0（143.8 388.8）］，而服用泮托拉唑［226.0（150.0 401.5）］或埃索美拉唑［209.0（134.8 384.8）］者血小板聚集度与不服用PPIs者差异无统计学意义，提示只有奥美拉唑明显减弱氯吡格雷抗血小板效价。

2.2药物联用与心血管事件

2.2.1药物联用增加心血管事件风险研究目前许多临床研究表明，因为某些PPIs会减弱氯吡格雷抗血小板生物活性，可能会增加复发心血管事件的概率，增加ACS患者再入院和死亡的风险。有学者对8205例入选者研究分析表明，ACS再入院或死亡事件发生率在不服用PPIs患者组为20.8%，服用PPIs组为29.8%，多因素分析提示氯吡格雷联用PPIs会增加ACS再入院和死亡风险（OR1.25，95% CI1.11 1.41）；出院随访中两药联用患者ACS复发再入院率（14.6%对6.9%；OR1.86，95%CI1.57 2.20）和再次血运重建术（15.5%对11.9%；OR1.49，95%CI1.30 1.71）的风险均升高，而全因病死率差异无统计学意义（19.9%对16.6%；OR0.91，95%CI0.80 1.05）。另外一项研究中，研究者对16690例PCI支架术后长期服用氯吡格雷的患者进行为期1年的随访研究，随访期内单独服用氯吡格雷组主要心血管事件发生率（17.9%）与氯吡格雷联用PPIs组比较（25.0%），差异有统计学意义（OR1.51，95%CI1.39 1.64，P＜0.01），而不同PPIs（泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑）组间的心血管事件风险差异无统计学意义，提示联合用药在PCI后1年内会增加心血管事件再发的风险。但也有研究认为只有部分PPIs（奥美拉唑、兰索拉唑）的使用会增加心血管不良事件的风险，而泮托拉唑与ACS再入院和心血管事件无必然联系。

2.2.2药物合用不增加心血管事件风险研究目前更多的研究结果认为，在双联抗血小板治疗的基础上加用PPIs 并不增加心血管事件的风险。TRITON-TIMI38研究将13 608例ACS患者随机分成普拉格雷组（6813例）和氯吡格雷组（6795例），其中33%患者（4529例）随机接受PPIs复合治疗，受试者主要心脏终点事件与PPIs应用无关，提示接受双联抗血小板治疗的患者如需要可以加用PPIs。Gas-par等［6］研究结果通过多变量分析，虽然联合用药组6个月病死率（6.5%对

3.9%）和复合终点事件风险率（12.9%对9.2%）相对增高，但差异无统计学意义。因此双联抗血小板基础上加用PPIs并没有增加心血管事件的风险。

有学者研究了不同PPIs与氯吡格雷联用在心血管事件风险的差异。有学者将入选者分为氯吡格雷联用PPIs （兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑）和单独氯吡格雷治疗组共4组，1年内主要不良心脏事件发生率在PPIs联合治疗组和非PPIs组间差异无统计学意义（7.5%对5.0%）。通过统计调整潜在的混杂因素，PPIs的应用没有增加1年内主要不良心脏事件风险（OR1.54，P=0.38）、死亡风险（OR0.97，P=0.961）和支架内血栓（OR1.01，P=0.998），3种PPIs组间差异也无统计学意义。

2.3药物联用与上消化道出血PPIs可以有效降低PCI 后联合抗血小板治疗患者上消化道出血的发生率和风险。已有研究表明，PPIs与抗血小板药物联用入选者在1年和2年随访期内并没有发生上消化道出血，而单纯抗血小板药物治疗1年和2年上消化道出血概率分别为4.5%和9.2%。Ray等［7］研究发现PPIs没有增加心血管风险情况下，经校正的上消化道出血住院风险PPIs应用组比非PPIs

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