(完整版)化药药物评价非临床安全性和有效性评价
细胞毒类抗肿瘤创新药非临床安全性评价的一般考虑
发布日期20070914栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题细胞毒类抗肿瘤创新药非临床安全性评价的一般考虑作者王海学部门正文内容审评五部王海学摘要：抗肿瘤药物的非临床安全性评价除常规的毒理学研究考虑外，更强调结合临床开发计划来进行试验项目选择和特殊毒理学设计。
设计毒性试验及一整套毒理学研究方案时，需要考虑到药物的类别、达到预期目标的给药方案、给药途径，以及临床试验中拟纳入研究的受试者等重要因素。
抗肿瘤药物的非临床试验有别于非肿瘤药物的非临床试验。
多数抗肿瘤药物常伴有严重的不良反应，通过谨慎用药和临床安全性监测，以及对毒性反应的及时处理，可使药物不良反应所致的危险性小于疾病自身的危险。
鉴于肿瘤药物治疗可为晚期肿瘤患者带来益处，即使这类药物存在严重的不良反应，这些风险也是可以接受的。
因此对于抗肿瘤药物创新药而言，无须在非临床试验中全面评价各项潜在风险，仅需要通过试验得到能够支持新药进入临床试验的基本数据即可。
但是，由于抗肿瘤药物所针对的受试患者的身体状况通常较差，并且受试前往往已接受了其他具有毒副反应的治疗方法，因此提供一项相关的非临床安全性评价方案的难度和重要性也相应增加。
当患者给予可能带来临床益处的药物剂量时，可能也会引起那些身体状况较差的患者出现毒性反应，因此抗肿瘤药物的非临床安全性试验应密切结合拟定临床开发计划来考虑和评价。
1. 非临床安全性试验研究和评价的基本认识细胞毒药物最初临床试验的给药方式多为单次剂量，即患者每隔周重复用药1次，以使其毒副反应（主要表现为骨髓抑制及胃肠道毒性）可以恢复。
较少给药周期的重复给药的非临床安全性试验通常足以支持其进入临床试验。
安全性评价包括啮齿类与非啮齿类动物的常规毒性试验，分别为：一项确定严重毒性剂量水平的啮齿类毒性试验，另一项是确保安全初始剂量水平的非啮齿类试验（通常为犬），上述试验中应进行毒性剂量水平下的组织病理学评价。
较少给药周期重复给药的非临床安全性试验中应对剂量-反应关系进行评价，同时也最好对毒物代谢动力学进行评价。
关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑
发布日期20111101栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑作者王海学郑杰民尹丽莉闫莉萍王庆利部门药理毒理学部正文内容新药批准上市后可能会因为工艺放大、临床应用存在某些局限性等问题而变更其制剂处方.或者变更为未批准的新给药途径。
国内《药品注册管理办法》附件2中的化学药品注册2类新药、某些注册5类特殊制剂就属于这种情况。
考虑到该类新药与原来处方制剂比较可能会带来药效学和毒理学特性的较大变化.通常需进行系统的临床前药理毒理研究和评价。
就非临床安全性研究而言.该类新药可能需首先关注新制剂与原处方制剂相比的药代动力学变化.然后再考虑开展合适的毒理学研究和评价。
本文主旨介绍了美国FDA起草的关于“改变制剂处方和变更药物给药途径新药的非临床安全性评价”的技术指导原则.以供国内研发者在进行该类新药的非临床安全性研究时参考。
1. 关于“改变制剂处方和变更药物给药途径”的新药适用范围FDA起草的该指导原则是为开发和审评“已批准的药品改变其制剂处方”和“现有处方提出新给药途径的建议”所涉及的个人或组织.以及食品药品监督管理局药品审评和研究中心的审评人员制定的。
该指导原则假定该制剂中的原料药已用于获得批准的药品。
该指导原则概括了用于支持开发含有已批准药品的新制剂.以及处方组成不变但变更给药途径的药物所推荐提供的非临床评价信息。
虽然该指导原则不代表新剂型药物.但采用该指导原则列举的考虑要点来评价国内的注册2类新药和注册5类特殊制剂也是合适的。
该指导原则并未排除申办者可免予提供药物产品完整的非临床信息.这些非临床信息可以直接提供.或者通过对非临床信息综述来提供.或是依据已收录药品的安全性和有效性数据和对已收录药品制定的临床桥接获取。
该指导原则仅适用于改变含有已批准原料药的制剂处方.并不适用于辅料的安全性评价。
2. 背景一般需要用非临床数据来支持药物用于某一特定的给药途径.并反映拟定用药期限。
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展
发布日期20110506栏目中药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展作者笪红远部门药理毒理学部正文内容非临床安全性名词源自1989年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。
中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。
中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。
通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。
一、中药新药管理的历史沿革中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。
几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重要组成部分。
新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。
中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。
二十一世纪初，2002年国家八部委联合制定的《中药现代化发展纲要》（2002~2010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007年十六部委联合发布的《中医药创新发展规划纲要》（2006~2020年），进一步将中药产业发展确定为后15年优先发展领域之一；2009年5月国务院下发《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。
药物毒理学：药物非临床安全性评价
7
2、药物非临床安全性评价的内容 药物 毒代动力学
Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
16
6、药物非临床安全性评价的局限性
❖ 实验动物和人对药物反应存在着种属差异 ❖ 实验动物的数量有限，发生率低的毒性反应难以发现 ❖ 临床病人可能对某种药物非常敏感而出现特异性反应 ❖ 实验所用的动物多是健康的，而临床病人则可能患有多
药物非临床安全性评价
1
药物的基本要求
安全、有效、质量可控
有效 药理学
Benefit / Risk
质量可控
安全
毒理学
2
药物毒理学的研究领域
发现和识别药 物 “潜在危害 （potential hazard）”的“
证据
(evident)”
毒性研究
毒理机制
毒理学资料
安全性评价（safety evaluation）和管理法 规（regulation）及措
（/cmsweb/webportal） 根据新药的类别，提供所要求的对应资料。
➢ 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 ➢ 化学药品新注册分类申报资料要求（试行,
2016-05-04） ➢ 生物制品注册分类及申报资料要求
12
B、遵循新药临床前毒理学研ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ指导原则
施的制订。
管理和控制
探讨作用原 理，为解毒 和安全使用 提供“理论基
评价药物安全性与有效性的主要指标、药理学依据及应用
判断用药方案可达到良好的效果。
药物安全性
俗话说，“是药三分毒”。 老百姓关心的不仅是基本药物有效性，更关注药品安全性。 药物安全性指标：
半数有效量（median effective dose, ED50）：能引起
50%的实验 动物出现阳性反应时的药物剂量
半数致死量（median lethal dose, LD50）：如果效应
统计处理 ：统计不良反应的总人数和因药物不良反应致死 的总人数
得出结论 ：得出结论主要报告本次系统性综述结果的一致 性，估计总体药物治疗风险。
历史ⅱ岳麓版第13课交通与通讯 的变化资料
精品课件欢迎使用
[自读教材·填要点]
一、铁路，更多的铁路 1．地位 铁路是 交通建运设输的重点，便于国计民生，成为国民经济 发展的动脉。 2．出现 1881年，中国自建的第一条铁路——唐山 至开胥平各庄铁 路建成通车。 1888年，宫廷专用铁路落成。
药物安全性的应用
药物有效性的资料一般通过临床试验获得，由 于试验条件严格，设计科学严谨，由多中心临 床试验获得的有效率资料可靠性强，可以外推 至其它医疗机构和一般的用药情况。但药物安 全性资料却不同，临床试验过程中只能观察到 常见的药物不良反应（ADRs ) ，对于一些发生 率较低、暴露期长、严重的药物不良反应，临 床试验囿于自身的局限性，难以统计出可靠的 药物安全性资料。 因此需加强对药物不良反应 的检测。
(2)特点：进程曲折，发展缓慢，直到20世纪30年代情况才发生变 化。
3．交通通讯变化的影响 (1)新式交通促进了经济发展，改变了人们的通讯手段和 ，出行 方式转变了人们的思想观念。
(2)交通近代化使中国同世界的联系大大增强，使异地传输更为便 捷。
(3)促进了中国的经济与社会发展，也使人们的生活 多。姿多彩
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路(一)
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（一）发布日期栏目标题作者部门正文内容20210819化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（一）药理毒理组浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（一）药理毒理组一、概述任何一个药品研发的课题组都会非常关注如何综合设计一个新药的非临床安全性研究计划，以便可以充分说明药品非临床安全性问题。
具体来讲就是进行哪些项目的研究、何时进行研究，如何进行合理设计，如何对试验结果进行评价，以及上述考虑的科学和管理背景如何。
为了回答这个问题，本文拟以“非临床安全性评价在新药研发中的地位→非临床安全性评价的一般要求→法规附件的要求→技术指导原则的价值→具体问题具体分析→总结和建议”这样一个层次来为众多从事药品研发的课题组提供策划药物非临床安全性研究和评价的基本思路。
二、创新药开发过程中非临床安全性研究的地位创新药的研发是一个耗资大、周期长、高风险性的系统工程，呈阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。
国外研究报告显示（1999年）， 100个进入临床研究的创新药，只有10～20个（10-20%）的成为药品获准上市，随后还有相当的比例从市场撤出，仅有很少几个获准上市的药品可获得经济利益以支持进一步的药物研究。
据估计，开发一个新化合物药品的费用在发达国家为6亿～12亿美元（近年又有明显的增加），从候选化合物的发现到上市的开发周期为6～12年。
非临床和临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容，也是决定一个药物能否进入临床研究和批准上市、是否确能给患者带来利益的关键因素之一，也是新药的安全性问题是新药淘汰率很高的关键原因。
新药非临床安全性研究的最终目的就是为了降低临床研究安全性方面的风险性。
在创新药开发过程中，非临床安全性研究的地位和价值也就是通过支持临床研究这一最终目的来得以实现，具体包括下述三个方面：首先，非临床安全性研究在支持创新药的临床研究时并不是在进入临床研究（I期）前完成所有相关研究，而是分阶段来分别支持I、II、III期临床研究，并为如何进行临床研究提供重要参考，具体体现在临床研究方案中的给药剂量（尤其是I期临床研究的起始剂量）、安全性检查/监测指标和检测时机的确定，危险性的预测和救治措施的实施等方面。
药学专业药物疗效与药物安全性评价的研究方法探讨
药学专业药物疗效与药物安全性评价的研究方法探讨在药学专业中，药物疗效与药物安全性评价是非常重要的研究领域。
药物疗效评价旨在评估药物治疗的效果和效能，而药物安全性评价则关注药物在使用过程中可能产生的风险和不良反应。
本文将探讨药物疗效与药物安全性评价的研究方法。
一、药物疗效评价的研究方法1.临床试验：临床试验是评价药物疗效的最重要方法之一。
通过将药物与安慰剂或其他治疗方法进行比较，可以得出药物的疗效和效果。
临床试验通常分为随机对照试验和非随机对照试验，具有科学性和可比性。
2.药物代谢动力学研究：药物代谢动力学研究可以评估药物在人体内的代谢和消除过程，了解药物在体内的药代动力学特征。
这对于确定药物的有效浓度范围、给药途径和用药剂量等方面具有重要意义。
3.药物药效学研究：药物药效学研究是评价药物疗效的一种方法，通过研究药物在分子或细胞水平对靶点的作用，揭示药物的作用机制以及与疾病相关的关键信号通路。
二、药物安全性评价的研究方法1.非临床安全性评价：非临床安全性评价主要包括体外研究和动物实验。
体外研究通过采用细胞培养或体外试验方法，评估药物对细胞、组织或器官的毒性和安全性。
动物实验则通过在动物体内研究药物对器官系统的影响，揭示其潜在的毒性和副作用。
2.临床安全性评价：临床安全性评价是在药物经过临床试验并上市后进行的，通过监测患者在使用药物过程中可能出现的不良反应，评估药物的安全性和耐受性。
临床安全性评价通常采用随机对照试验、观察研究和回顾性研究等方法。
3.药物药代动力学和药效学研究：药物药代动力学研究可以了解药物在体内的分布、转化和排泄情况，提供药物安全性评价的依据。
药物药效学研究则可以揭示药物对人体的作用特点和剂量-效应关系，为评估药物安全性提供重要信息。
三、综合评价与风险管理药物疗效与药物安全性评价的研究方法是相互关联的，在评价药物的疗效时也需要充分考虑其安全性。
综合评价可通过对药物在临床应用过程中的疗效和安全性进行系统性的评估，从而为临床医生提供决策依据。
CDE相关解读
发布日期20071120栏目中药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题中药缓、控释制剂研究的有关问题与思考作者阳长明朱家谷马秀景金芳部门正文内容审评一部阳长明朱家谷马秀景金芳近20年来，基于药物释放新技术研制的缓释、控释制剂得到了很大的发展。
对于以化学药物为原料药物的缓释、控释制剂，在设计原理、辅料及成型工艺、生物药剂学特性（包括药物体内外释药规律及影响因素）等方面进行了大量的研究，现在已有许多成熟的品种在临床上广泛应用。
中药缓、控释制剂的思想在祖国医学典籍中早有记载，如丸剂“丸者缓也,舒缓而治之……”；糊丸“取其迟化”；蜡丸“取其难化而旋旋取效或毒药而不伤脾胃”等生动地描述了中药丸剂释药和缓而持久的特点。
但中药的糊丸、蜡丸只是缓、控释制剂的雏形，虽具有前人用药思维中的缓控释理念，却不是现代真正意义上的缓控释制剂。
中药缓控释制剂的研究基础较为薄弱，与化学药物缓控释制剂的研究相比较为滞后。
近年来，虽然在中药有效成分及其体内药代动力学研究等方面取得了一定的进展，为开展中药缓控释制剂的研究积累了一定的基础，但由于中药复方有效成分复杂（即使一味药也是一个小复方），要研制缓控释制剂面临的问题依然很多：其一，中药复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的作用，其中各成分的性质与体内行为可能各异，目前绝大多数中药复方产生药效作用的物质基础尚未清楚，提取分离的对象不明确，很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般是由许多成分组成的混合物，无法获得缓控释制剂设计所需的药动学参数，从理论上难以指导中药缓控释制剂的设计；其混合物的理化性质比较复杂，给缓控释制剂辅料的筛选及制剂的处方设计、成型工艺也增加了困难。
因此，由于中医药应用的理论体系和中药固有的特性，以血药浓度为基础和指征的化学药物缓控释理论及技术往往并不完全适用于中药。
中药缓控释给药系统的理论及评价体系尚需进一步研究与完善。
其二，目前中药复方制剂（普通制剂）的研究基础薄弱，其体内吸收利用研究基本是空白。
新药的非临床安全性评价PPT课件
表观分布容积（Vd）
清除率（CL） 生物利用度（F）
2018/10/27 13
药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
2018/10/27
14
药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品
新药的非临床安全性评价
新药的安全性及有效性
药理学研究
主要药效学
一般药理学
药代动力学
毒理学研究
2018/10/27
2
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
2018/10/27 3
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时
2018/10/27 5
毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价”
何谓具体问题具体分析？
CASE（要素）
产品的设计思路 分子结构 作用机制、活性特点 安全性担忧 相关动物 免疫原性 临床适应症、用药人群 临床用药周期 已有相关安全性信息 技术、经济可行性等等
吸入给药
豚鼠吸入诱导 刺激试验
皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照
2018/10/27 25
溶血性
体外试管法（肉眼观察） 分光光度法 阴性对照 阳性对照（视情况）
2018/10/27
26
免疫毒性研究
评价潜在的免疫原性
检测血清抗体滴度 免疫复合物形成
间接引起生物活性分子释放
病理毒性（结合在长毒中观察）
药的非临床安全性评价ppt课件
2019/3/6 27
药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
2019/3/6
14
药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品
2019/3/6 15
毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
2019/3/6
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2019/3/6
8
一般药理学（General Pharmacology） 研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
2019/3/6
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC）
半衰期（t1/2）
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax）
表观分布容积（Vd）
清除率（CL） 生物利用度（F）
2019/3/6 13
溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2019/3/6 23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性射给药
对新药非临床安全性研究评价的一些考虑20110408
您现在的位置：电子刊物 >> 电子刊物列表 >> 电子刊物详细发布日期20110408栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题对新药非临床安全性研究评价的一些考虑作者王庆利部门药理毒理学部正文内容CDE机构改革正式成立了药理毒理学部，体现出药理毒理专业在新药技术评价中的重要性，对于建立良好的审评制度、科学的审评模式和合理的新药风险控制机制都具有重要意义。
药理毒理学部集中了原来分散的从事中药、化药、生物制品药理毒理专业技术评价的审评人员，对于统一专业认识、协调审评进度、交流审评经验展现了积极作用，方便了专业交流和国内外沟通的统筹。
经过充分讨论，对于当前新药非临床安全性评价形成了一些基本考虑。
1、中药、化药非临床安全性评价从安全性研究评价技术方面看，除在受试物上存在不同外，中药、化药没有实质性差异，研究评价的基本思路和技术要求应统一。
在研究技术指导原则方面也没有必要分别制定，如生殖毒性、遗传毒性和致癌性研究技术指导原则，对中药和化药均适用。
对于前期分别制定的指导原则，如一般药理学、急性毒性试验、长期毒性试验、刺激性试验等，将适时启动修订合并工作。
2、毒代动力学研究毒代动力学研究是安全性试验不可分隔的组成部分，在发达国家早已成为安全性评价的常规项目，是新药毒理研究的重要手段之一。
对于创新药而言，毒代动力学研究具有以下几个方面的价值： 1）描述毒性试验中药物全身暴露量和剂量与时间的关系。
2）描述重复给药的暴露延长对代谢过程的影响，包括对代谢酶的影响，如药物代谢酶的诱导或抑制等。
3）解释药物在毒性试验中的毒理学发现或改变。
4）评价药物在不同种属、性别、年龄、身体状态如疾病或怀孕的毒性反应，支持非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案。
5）分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，如药物蓄积引起的肝毒性或肾脏损害，可为后续安全性评价提供信息。
当前，我国已经具备进行毒代动力学研究的条件。
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路(二)
发布日期20040819栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（二）作者药理毒理组部门正文内容浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（二）药理毒理组四、相关法规要求的科学和管理背景鉴于我国目前新药研发能力和水平还较差，特别需要管理部门给予指导和规范，正是在这种背景下，我国的药品注册管理办法的附件二中根据科学背景的不同对化学药品进行了注册分类，列出了各类品种药理毒理申报资料项目的一般要求，并在注释中对一些共性问题（如某些毒理研究项目和改盐、拆分、复方、缓控释制剂等等）提出了一些原则性的技术要求和简单的说明。
也就是说，从研究总体思路的角度考虑，通过这些阐述，可以从中了解某类品种具体研究的重点和主要内容。
但是切莫将其当成“作业”去完成，因为每一个新药都是独一无二的，都有其特点，都可能需根据品种特点来进行具体考虑，为此，我们应该从满足安全性评价要求角度来理解各项要求的科学和管理背景，以便结合具体品种的特点来合理设计其研究内容和试验方案。
新药非临床安全性研究的根本目的不是为了满足新药审批的需要，而是为了满足临床研究受试者和临床应用的患者的安全性和有效性评价的需要。
新药审批管理者的职责是从管理的角度来规范和满足这种需要。
因此，从本质上讲，只要是与受试者和患者安全性、有效性相关的问题都值得新药的研究和申报者关注，作为技术审评机构都有可能因此提出相关的要求，无论在具体的法规、技术要求或指导原则是否具体提到或要求。
同样，若有充分的理由/证据说明不需要进行某些非临床安全性试验时，也可相应地减少要求。
从本质上讲，相关法规技术要求的制定就是以新药研发的客观规律和我国国情为科学和客观的依据。
五、技术指导原则在非临床安全性评价中的作用技术指导原则是原则性指导，并非强制性要求，往往只反映在某一阶段管理机构对某些共性问题的基本认识和建议。
新药的情况复杂多样，每一个受试药又都有其特点，因此具体研究中应根据其特点进行个案处理。
评价药物安全性与有效性的主要指标、药理学依据及应用
物 dC dt
keC
单位时间消除药量与浓
度成正比
• 零级动力学消除的药
物 dC dt
K
单位时间消除药量不变
整理版ppt
3
一级速率消除药物的半衰期
dC dt
keC
积分得：
C C 0 e ket
C0
2
C e ket1 / 2 0
e 1
2
ket1 / 2
0.693
t
1/ 2
k
e
ln 1 2
整理版ppt
16
• 停药反应(withdrawal reaction)：突然停药后原
有疾病的加重。也称反跳 (Rebound reaction)
• 特异质反应（idiosyncratic reaction）：少数患者 由于遗传因素对某些药物的反应性发生改变，如 G6PD缺乏者服用伯氨喹发生严重的溶血性贫血
ke
t1 / 2
即：ke t1 / 2 ln 2
t 整理版ppt 1 / 2
பைடு நூலகம்
ln 2
ke
0.693
ke 4
• 从上式 t 0.693 可见按一级动力学消除的药
1/ 2
k
e
物，t1/2是一个常数，不受药物初始浓度和给药剂量 的影响仅取决于Ke 的大小。
整理版ppt
5
零级速率消除药物的半衰期
长t1/2会明显延长，随着用药时间的延长，老年 人对低浓度有一定耐受性。但对过高的浓度又比 较敏感。易出现中毒，也就是治疗窗变窄。 • 影响t1/2其次的因素为种族差异，不同种族的人 群其药物代谢酶活性不同。T1/2亦不同，就是同 一种族，药物代谢酶也分快代谢与慢代谢，慢代 谢比快代谢t1/2延长数倍或更多。就必须引起重 视，且其有家族遗传性。
关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑
发布日期栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑作者王海学郑杰民尹丽莉闫莉萍王庆利部门药理毒理学部正文内容????? 新药批准上市后可能会因为工艺放大、临床应用存在某些局限性等问题而变更其制剂处方，或者变更为未批准的新给药途径。
国内《药品注册管理办法》附件2中的化学药品注册2类新药、某些注册5类特殊制剂就属于这种情况。
考虑到该类新药与原来处方制剂比较可能会带来药效学和毒理学特性的较大变化，通常需进行系统的临床前药理毒理研究和评价。
就非临床安全性研究而言，该类新药可能需首先关注新制剂与原处方制剂相比的药代动力学变化，然后再考虑开展合适的毒理学研究和评价。
????? 本文主旨介绍了美国FDA起草的关于“改变制剂处方和变更药物给药途径新药的非临床安全性评价”的技术指导原则，以供国内研发者在进行该类新药的非临床安全性研究时参考。
1. 关于“改变制剂处方和变更药物给药途径”的新药适用范围????? FDA起草的该指导原则是为开发和审评“已批准的药品改变其制剂处方”和“现有处方提出新给药途径的建议”所涉及的个人或组织，以及食品药品监督管理局药品审评和研究中心的审评人员制定的。
????? 该指导原则假定该制剂中的原料药已用于获得批准的药品。
该指导原则概括了用于支持开发含有已批准药品的新制剂，以及处方组成不变但变更给药途径的药物所推荐提供的非临床评价信息。
虽然该指导原则不代表新剂型药物，但采用该指导原则列举的考虑要点来评价国内的注册2类新药和注册5类特殊制剂也是合适的。
????? 该指导原则并未排除申办者可免予提供药物产品完整的非临床信息，这些非临床信息可以直接提供，或者通过对非临床信息综述来提供，或是依据已收录药品的安全性和有效性数据和对已收录药品制定的临床桥接获取。
该指导原则仅适用于改变含有已批准原料药的制剂处方，并不适用于辅料的安全性评价。
生物药非临床安全性和有效性评价
摘要：本文对生物制品特别是治疗用生物制品非临床安全性评价中“具体问题具体分析”的原则进行阐述毒理学研究者、安全性评价人员和制药企业都希望制定出关于生物制品安全性评价的研究技术手册。
国外曾制定出一些相关指导原则，但时间已相对较早。
我国由药审中心起草的生物制品研究的一般原则已开始上网征求意见。
其中包括“预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则”、“治疗用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则”两个指导原则。
由于生物制品的复杂性和多样性，它与常规传统药物的毒理学评价方法不完全相同，因此其安全性研究和评价更多强调CASE by CASE （具体品种具体分析）的原则，下面就谈谈自己对CASE by CASE的理解和认识。
对于生物制品的可能潜在毒性反应，每一品种可能有各自的特别考虑。
这表现在以下几个方面：1. 生物制品特点决定其研究的CASE by CASE原则生物制品具有如下特点：确证其三级或四级结构的工作较难；一般具有较强的种属特异性；具有免疫原性和多重活性等。
这决定了其非临床安全性评价较化学药具有较强复杂性和多样性，在涉及具体品种时，应结合生物制品自身的药学和生物学特点，从科学、合理的角度进行要求，具体问题具体分析。
尤其是要结合生物制品的上游和中试研究、评价的具体情况（如安全性担忧的来源、临床适应证性质及用药特点）来进行非临床药理毒理要求。
《治疗用生物制品非临床安全性评价技术审评一般原则》对该特点有较详细的介绍，如从生物制品的性质、来源和质量控制对其特点给予了说明。
2. 相关动物种属/模型选择需采用CASE by CASE 原则许多生物技术药物的生物活性与种属和/或组织特异性相关，安全性评价常常不能按标准毒性试验设计方案采用常规动物(如大鼠和犬),而应使用相关种属的动物。
所谓相关种属,是指受试物在此类动物上,由于受体或抗原表位(对单抗而言)的表达,能够产生药理活性。
也就是说，作为相关动物种属，其对药物的生物学反应应能模拟人体的反应。
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化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
光红梅王庆利
审评四部光红梅王庆利
一、总则
由于组成复方中单方的不同特点，单方或联合用药现有非临床、临床应用信息及临床用途的不同，不同类型复方制剂研发的非临床研究方案侧重点会有所不同。
如果无联合用药经验，即使是已知的单方成分，原则上需要进行有关阐明预期的和潜在非预期的药效学和毒理学相互作用的桥接研究。
对于联合给药的非临床研究，剂量选择应考虑种属间在药代动力学及药效学方面的差异。
非临床联合给药研究的目的应尽可能模拟临床状况，包括单个成分的动物全身暴露量情况以及与药效学的关系方面。
二、前言
通常情况下，联合治疗和复方制剂的合理性在于，与单方比较，组方后由于药理学和药代学的相互作用，带来有效性或安全性方面的改善。
用于支持复方制剂临床开发的非临床研究主要目的是阐明化合物合用时潜在的相加、协同、增强或拮抗作用以及复方的药效学、药代动力学、毒理学特点。
三、适用范围
此文件为研发具有不同背景资料复方制剂的非临床研究策略提供指导，以便为人体安全用药提供支持，同时避免不必要的重复动物试验。
四、主要内容
1．一般考虑
用于支持复方研发的非临床研究内容和设计，取决于组方中化合物的现有资料及拟用临床用途。
分为以下几种可能的组方类型：
（1）复方制剂由已上市化合物组成，且联合用药信息已经得到充分认可。
（2）复方制剂由已上市化合物组成，但联合用药未经许可。
（3）复方制剂由一个/多个新化学实体（NCE）与一个/多个已上市/已有充分用药信息的化合物组成。
（4）由两个或多个NCE组成的复方制剂。
2．复方制剂的研究设计
一般而言，如果复方中的单方及其联合用药已经有足够的人体用药经验，则不再进一步要求进行动物的安全性研究。
但是，在某些情况下，如对于混合型上市申请的医用产品，其非临床研究资料不能满足相关指导原则的要求时，仍需要进行开展一些非临床试验。
对于由已上市化合物组成而未批准联合用药的复方制剂，虽然单个化合物已具有满足上市许可的安全性和有效性资料，仍需要关注单方间预期的以及潜在非预期的药物相互作用。
如果药效学相互作用是组方合理性的基础，应提供相应的资料说明，相关的非临床研究应作为证实其合理性的组成部分，有时需要证实复方的药效学合理性，以便于评估非预期的/不期望出现药物间相互作用。
一般而言，如果组方中单个成分的动物药代动力学特点得到适当的阐明，可能不再需要提供另外的非临床药代动力学相互作用资料。
为了评价复方的安全性，应该考虑进行安全药理学和毒理学研究，是否需要进行研究将根据单方间可能相互作用的类型，根据现有资料得到的各单方作用浓度和暴露量的范围而定。
如果根据现有资料，未能达到复方用药全身暴露量的预测值，应进行附加的研究。
如果组方化合物作用于相同的靶器官/系统或属于与某种毒性相关的同类化合物，也应进行附加试验以证实其组方的合理性。
组
方的毒理学特点应通过设计非临床搭桥试验进行研究，以用于支持其人体用药的安全性和发现单方间潜在的相互作用。
在搭桥研究中，除了常规的毒理学评价外，应该关注考虑包括基于单方的药理学特点、毒理学特点等特定指标的设定。
如能得到充分的全身暴露量，也应包括认为需要研究的安全药理学相关指标。
此外，有时也需要进行一些特殊和/或机制研究，如根据单方的特点，进行免疫毒理学或药物依赖性研究。
对于组成复方或联合用药的NCE，可能有不同的非临床研究思路。
一种方法是对NCE 进行全面的非临床研究，同时考虑此指导原则的要求进行附加的非临床搭桥研究。
另一种方法是对组方进行更为扩大的非临床研究，同时对NCE本身开展较为保守的非临床研究组合。
总之，无论采取哪种方法，都应参考相关指导原则。
2.1 剂量选择
理想的非临床研究设计是通过评价化合物在动物的暴露情况，能够反映在人体的预期用药情况。
如果药物的药代动力学或药效学存在明显的种属间差异，有必要对临床用药剂量比例作适当调整，以得到合适的暴露量，并可避免动物不相关的药效学作用掩盖了与评定人体安全性相关作用的现象发生。
2.2 一般毒理学研究
一般而言，对于由已上市化合物组成的复方，如果在临床长期应用，由于缺少联合用药的经验，建议选择一种由毒代动力学数据支持的相关动物，进行期限为3个月的重复给药毒性试验。
是否需要进行更为长期的研究、以及是否增加其他动物的研究，将根据复方与单方的比较试验结果，根据预期的药代动力学和/或药效学相互作用情况而定。
如果复方中任何一个成分具有复杂的药效学和/或安全性特点，或临床应用信息有限，应该作相应的进一步研究。
如果复方临床拟用时间较短，应证明相应的较为短期非临床试验的合理性。
根据单方的药理学和毒理学特点，建议在标准监测参数以外，也应考虑包括其他特定指标的监测。
在搭桥研究中，建议根据单方现有资料情况，设计与单方研发尽可能相近的试验方案，并设置单方平行对照组。
2.3 遗传毒性研究
对于由无遗传毒性物质组成的复方，不需要进行复方的遗传毒性研究。
如果组方中某一物质具有遗传毒性的担忧，则需要对如已知作用是否有增强的可能性作进一步评价。
应考虑单方的现有信息，在具体问题具体分析基础上，对含有以上关注问题的组方合理性进行评价。
2.4 致癌性研究
应在单方现有信息基础上关注复方的潜在致癌性。
如果复方中含有的化合物经评价为无致癌性，则不需要进行复方的致癌性研究。
如果其中的组分有任何致癌性相关的担忧，应对其与另一组分相互作用后的致癌性增加风险作全面评价。
如果有可能且认为有意义，建议在重复给药毒性搭桥研究中设置相关指标如细胞增殖相关指标等，用以阐明发现的安全性相关担忧，同时，应重点强调设置单方平行对照。
如果组方中含有NCE，理想情况下，在研究NCE致癌性的同时，应包括设置进行附加的复方致癌性试验，对于得到的试验结果，应在具体问题具体分析的基础上作分析评价。
2.5 生殖毒性研究
如果单方已经得到适当的生殖毒性研究，且所有化合物的生殖毒性特点得以充分阐明，则不需要进行附加的复方生殖毒性试验，但是，应同时根据单方的性质和特点及单方间潜在的相互作用而定。