制药工艺复习整理
制药工艺学复习
制药工艺学复习1.制药工艺学是研究药物的工业生产过程的共性规律及其应用，包括制备原理、工艺路线、质量控制。
2.制药工艺研究的分类：实验室工艺研究（小试）(工艺路线选择与设计反应与产物合成的动力学及影响因素；质量控制标准与方法学)、中试放大研究(放大技术及其影响因素；工业化生产工艺研究与优化)和工业生产工艺研究(制定或修订生产工艺规程；工艺验证药品的安全有效生产制造)三个相互联系的阶段。
3.药物种类（按照制造技术）：化学合成药物（synthetic drug)；生物合成药物（biosynthetic drug)；中药（traditional Chinese medicine)。
4.制药工艺过程分类（根据典型的药物生产过程）：化学制药工艺（生产小分子量的化学合成药物为主，连续多步化学合成反应，然后分离纯化。
）；生物技术制药工艺（生产分子量较大的蛋白质、核酸等及化学难以合成的或高成本的小分子量等生物合成药物，一步生物合成反应生成产物，随后生物分离纯化。
）；中药制药工艺（生产中药，以提取、化工分离纯化多步单元操作组合为主。
）；制剂工艺（生产最终的临床使用剂型，制剂专用设备（制剂工程技术）使原料药剂型化。
）。
5.化学药物合成可以分为全合成（由简单的化工原料经过一系列的化学合成和物理处理过程制得）和半合成（由已知的具有一定基本结构的天然产物经过化学结构改造和物理处理过程制得）两种。
6.化学制药工艺路线的设计方法：类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法。
追溯求源法中常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。
在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用，是合成反应容易进行。
7.药物合成工艺路线的评价标准：理想工艺路线的特点：①化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短；②所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；③中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；④反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；⑤设备条件要求不苛刻；⑥“三废”少且易于治理；⑦操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。
制药工艺学复习
制药工艺学复习一、名词解释1.工艺路线：一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。
具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
2.半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
例：紫杉醇、头孢类抗生素。
3.全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
例：磺胺嘧啶、阿司匹林。
4.类型反应法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成与转化的单元反应，人名反应等。
5.追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。
6.分子对称法：有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。
7.模拟类推法：对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。
通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。
可模拟类似化合物的合成方法。
故也称文献归纳法。
（注意:与文献中已有的路线对比,比较其差异。
）8.“一勺烩”工艺：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应罐中进行，习称“一勺烩”或“一锅合成”。
（one pot preparation）9.溶剂化效应：溶剂化效应指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象。
（这是溶质离子和溶剂偶极分子间相互作用的结果。
该过程形成离子与溶剂分子的络合物，并放出大量的热而降低位能。
溶剂化作用改变了溶剂和离子的结构。
）10.催化剂的活性：就是催化剂的催化能力，是评价催化剂好坏的重要指标。
在工业上，催化剂的活性常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得的产品量来表示。
（催化剂的性能：催化剂的活性、选择性、稳定性）11.催化剂的选择性：就是催化剂对复杂反应有选择地发生催化作用的性能。
制药工艺学复习重点
一、选择1、在合成药的工艺研究中，哪项不是中试放大为了进行物料衡算所采用的基准（B）A、每批操作B、每公斤原料C、单位时间2、下列选项中，哪些不是化学制药工业的清洁技术（C）A、原料的绿色化B、催化剂或溶剂的绝色化C、工厂环境的清洁卫生3、下列选项中，哪项不是外消旋体化合物的拆分（B）A、结晶拆分B、提取拆分C、动力学拆分D、色谱拆分4、（A）是非质子性溶剂A、醚类B、酸类C、水D、胺类5、反应冷却剂-10℃的介质是（B）A、冰/水B、冰/盐C、液氨D、冰/丙酮6、下列选项哪项不是GMP中规定药品生产管理文件包括（B）A、生产工艺过程B、原料采购过程C、岗位操作法D、标准操作规程7、乙酰基胺与氯磺酸发生磺化反应，乙酰基胺与氯磺酸的配料比（B）A、1.0：2.0B、1.0：4.0C、1.0：6.0D、1.0：0.58、下列选项中哪项不是微生物生长所需要的营养物质（C）A、氮原B、碳源C、酸碱D、无机盐9、在均匀试验因素表示法中，符号U6（64）中4表示（C）A、试验次数B、因素数C、水平数D、以上都不对10、氢化可的松铵在三个C位置接上羟基，（A）不是接上羟基位置A、C-3B、C-11C、C-17D、C-2111、氯霉素生产工艺中，对硝基苯乙酮的溴化属于（A）A、离子型反应B、自由基反应C、两者都是12、下列选项中，哪项不是保存生物材料的常用方法（C）A、速冻法B、冻干法C、生物法D、有机溶剂法13、下列选项中，哪项参数不是表示溶剂的极性（B）A、偶极距B、密度C、介电常数D、溶剂极性参数14、下列选项中，哪项是工艺过程（A）A、后处理方法B、动力供应C、包装D、储运15、制药厂废水处理最多有（C）级A、一B、二C、三D、四16、新药的临床研究共分（D）A、ⅠB、ⅡC、ⅢD、Ⅳ17、微生物发酵培养中常用的PH控制手段是（A）A、缓冲液B、直接加酸或碱C、通入CO2D、加营养物质18、在相转移催化过程中，与水互溶的溶剂（D）A、苯B、二氯甲烷C、氯仿D、乙腈19、（D）是质子性溶剂A、醚类B、卤烷化合物C、酮类D、醇类20、在生产过程中，（C）是辅助过程A、配料比B、反应时间C、动力供应D、后处理方法21、（A）是生产技术经营指标A、劳动生产率B、工艺操作C、后处理方法D、原料比22、外消旋体具有（C）种类型A、1B、2C、3D、423、下列选项中哪项不是化学制药工艺水平的影响因素（C）A、温度B、配料比C、投料量D、溶剂E、压力24、复杂反映不包括（A）A、基元反应B、可逆反应C、平行反映D、连续反应25、下列选项中，哪些不是过渡金属配合物催化的基本步骤（C）A、配体解溶或整合B、氢化加成C、自由基引发D、插移插入E、还原消除26、氯霉素的光学异构体有（D）种A、1B、2C、3D、427、下列生物大分子分离方法中，是根据分子大小不同分离方法是（B）A、电泳法B、凝胶过滤法C、重结晶D、溶剂萃取法E、分级沉淀法28、下列选项中，哪项不是废水处理常用方法（E）A、物理法B、化学法C、生物法D、物理化学法E、吸附法29、氢化可的松合成工艺中，氧化是指将（A）羟基化为酮基A、C-3B、C-11C、C-17D、C-2130、按酰化试剂的分类，下列哪项不是氨基乙酰化的常用方法（D）A、羧酸化B、酰氯化C、酸酐法D、醇解法二、填空1、制药工艺学是研究药的（工业生产过程的共性规律）及其（应用 )的一本学科。
制药工艺学复习资料
第一章生物药物概述1、我国药物的三大药源指的是化学药物、生物药物、中草药。
2、现代生物药物已形成四大类型，包括基因工程药物、基因药物、天然生物药物、医学生物制品。
一、药物、生物药物、生物制品、药物：用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质，有4大类：预防药、治疗药、诊断药和康复保健药。
生物药物：是利用生物体、生物组织、细胞或其成分，综合应用生物与医学、生物化学与分子生物学、微生物学与免疫学、物理化学与工程学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗和康复保健的制品。
生物制品：是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。
生化药物：指从生物体（动物、植物、和微生物中获得的天然存在的生化活性物质（或者合成、半合成的天然物质类似物）。
基因重组药物与基因药物有什么区别？基因重组药物：应用基因工程和蛋白质工程技术制造的重组活性多肽、蛋白质及其修饰物。
基因药物：以基因物质（RNA或DNA及其衍生物）作为治疗的物质基础，包括基因治疗用的重组目的DNA片段、重组疫苗、反义药物和核酶等。
生物药物有那些作用特点？药理学特性：1、活性强: 体内存在的天然活性物质。
2、治疗针对性强,基于生理生化机制。
3、毒副作用一般较少，营养价值高。
第二章生物制药工艺技术基础1、生化活性物质浓缩可采用的方法有盐析浓缩、有机溶剂沉淀浓缩、葡聚糖凝聚浓缩、聚乙二醇浓缩、超滤浓缩2、生化活性物质常用的干燥方法有喷雾干燥、冷冻干燥、、减压干燥等3、冷冻干燥是在低温、低压条件下，利用水的化学性能而进行的一种干燥方法。
4、固定化酶常采用的方法可分为吸附法、包埋法、共价结合法和交联法四大类1、由于目的蛋白质和杂蛋白分子量差别较大，拟根据分子量大小分离纯化并获得目的蛋白质，可采用（C ）A、SDS凝胶电泳B、盐析法C、凝胶过滤D、吸附层析2、分离纯化早期，由于提取液中成分复杂，目的物浓度稀，因而易采用（A ）A、分离量大分辨率低的方法B、分离量小分辨率低的方法C、分离量小分辨率高的方法D、各种方法都试验一下，根据试验结果确定（重点）简述生物活性物质分离纯化的主要原理。
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制药工艺学复习资料名词解释1发酵制药：利用制药微生物的生长繁殖，通过发酵，代谢合成药物，然后从中分离提取，精制纯化，获得药品的过程。
2 干扰素：机体受到病毒感染时避免细胞产生的一组机构类似物，功能接近的细胞因子。
3 CHO：中国仓鼠、卵巢上皮样细胞系。
4 EPO：红细胞生成素。
5 前体：加入到发酵培养基中的某些化合物，被直接结合到目标产物分子中，而自身的结构无多大的变化。
6促进剂：促进产物生成的物质，但不是营养物，也不是前提的一类化合物。
7培养基：供微生物生长繁殖和代谢产物所需要的按一定比例配置的多种营养物的混合物。
8生长因子：维持微生物生长所必须的微量有机物质，不起碳源和氮源作用。
9消泡剂：降低泡沫的液膜强度和表面黏度，是泡沫破裂的化合物。
10 泡沫：气体分散在少量液体中，气体与液体之间被一层液膜隔开就形成了泡沫。
11发酵终点：最低成本获得最大生产能力的时间。
12 分批灭菌操作：配置好培养基输入发酵罐内，直接蒸汽加热，达到灭菌要求的温度和压力后持续一段时间，再冷却至佛教要求温度。
13 连续灭菌操作：培养基在发酵罐外经过一套灭菌设备连续的加热灭菌，冷却后送入已灭菌的发酵罐内的工艺过程。
14基因工程菌：微生物为操作对象，通过基因工程技术获得的表达的外源基因或过量或抑制表达自身基因的工程生物体。
15天然培养基：直接取自于动物组织提取液或体液作为培养基。
16 合成培养基：用化学成分明确的试剂配制的培养基。
17 无血清培养基：全部用已知成份组配，不加血清的合成培养基。
18生长基质：改变生长表面特性，促进细胞贴附的物质。
19 接触抑制：细胞在生长基质上分裂增殖，逐渐汇集成片，当每个细胞与其周围的细胞相。
互接触时，细胞就停止增殖。
20贴壁依赖性细胞：需要有适量带电荷固体或半固体支持表面才能生长的细胞。
21非贴壁依赖性细胞：不依赖固体支持物表面生长的细胞，可在培养液中悬浮生长。
22兼性贴壁依赖性细胞：对支持无的依赖性不严格，即可贴壁生长，也可悬浮生长。
制药工艺学重点归纳总结含典型习题
制药工艺学重点归纳总结含典型习题------------------------------------------作者xxxx------------------------------------------日期xxxx制药工艺学重点归纳总结含典型习题一、名词解释：1. 类型反应法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。
（主要包括功能基形成的单元反应和特殊反应，以及各类物质的通用合成方法。
有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。
）2. 分批灭菌：指将配置好的培养基放在发酵罐或其他装置中，通入蒸气将培养基和所用设备一起进行灭菌的操作过程。
连续灭菌：指培养基在发酵罐外经过一套灭菌设备连续的加热灭菌，冷却后送入已灭菌的发酵罐的工艺过程。
3. 清污分流：指将清水（间接冷却水、雨水、生活用水等）、污水（包括药物生产过程中排放的各种废水）分别经过各自的管道进行排泄或储留，以利于清水的套用和污水的处理。
4. 质量作用定律：当温度不变时，化学反应的瞬间反应速率与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。
5. 转化率：对于某一组分来说，反应所消耗的物料量与投入反应物料之比称为该组分的转化率。
收（产）率：某主要产物实际产量与投入原料计算的理论产量的比值。
选择性：各种产物、副产物中，主产物所占比率或者百分率。
【收率＝转化率×选择性】6. 清洁生产：指将整体预防的环境策略持续应用于生产过程的产品中，以减少对人类和环境的风险的一种生产模式。
7. 第一类污染物：指能在环境或生物体内蓄积，对人体健康产生长远不良影响者。
（《国家污水综合排放标准》中规定的此类污染物有13种：总汞，烷基汞，总镉，总铬，六价铬，总砷，总铅，总镍，苯并（a）芘，总铍，总银，总α放射性，总β放射性）8. 对映体过量：指在两个对映体的混合物中，其中一个对映体相对于另一个而过量的百分数，表征对映体的光学纯度。
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绪论1、化学合成制药技术发展三种方法：全合成制药半合成制药手性制药P42、重磅炸弹药物是指年销售收入达到一定标准，对医药产业具有特殊贡献的人一类药物。
P11第二章1、药物工艺路线设计的基本内容P22主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。
药物工艺路线设计的意义：1）满足需求：具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。
2）站住先机：根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。
3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。
2、药物结构的剖析方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。
键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。
3、药物工艺路线设计的主要方法有：利用类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法P224、抗霉菌药益康唑采用追溯求源法，还有比较两处断位：a法优于b法（具体P25）5、工艺路线的评价标准P261）化学合成途径简捷，即原辅材料转化为药物的路线要简短2）所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作4）反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒5）设备条件要求不苛刻6)“三废”少且易于治理7)操作简便，经分离、纯化易达到药用标准8）收率最佳、成本最低、经济效益最好。
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名词解释：一．①半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
②全合成：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
二．①基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生物分子的反应。
②非基元反应：反应物分子经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应。
三．①简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。
②复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应，又可分为可逆反应、平行反应和连续反应。
四．①生化需氧量（BOD）：是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量。
②化学需氧量（COD）：是指在一定条件下用强氧化剂使污染物氧化所消耗的氧量，单位mg/L. 五．①临界菌体浓度：是氧传递速率随菌体浓度变化曲线和摄氧速率随菌体浓度变化曲线的交叉点处的菌体浓度。
②临界氧浓度：是不影响呼吸或产物合成的最低溶解氧浓度。
一般在0.02到0.005m mol/L之间，发酵液的溶解氧浓度大于比浓度。
可能的简答题：一．反应浓度与配料比的确定：①可逆反应可采取增加反应物之一的浓度，或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率；②当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。
最适合的配料比应是收率较高，同时又是单耗较低的某一范围内；③若反应中，有一反应不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应；④当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应的用量，以增加主反应的竞争力。
二．温度对速率的影响：①反应速度随温度的升高而逐渐加快，他们之间是指数关系，这类反应最常见；②有爆炸极限的化学反应，反应开始时温度影响小，当达到一定温度极限时，反应即以爆炸速度进行；③温度不高时k随T的增高而加速，但达到某一高温以后，再生高温度，反应速度反而下降。
④温度升高，反应速度反而下降。
三．影响催化剂活性的因素:①温度：温度对催化剂活性影响较大，温度太低，催化剂的活性很小，反应速度很慢；②助催化剂：是一类能改善活性组分的催化性能的物质；③载体：在多数情况下，常常把催化剂负载于某种惰性物质上，这种惰性物质称为载体；④催化剂中毒：催化剂在使用过程中，因某些物理和化学作用破坏了催化剂原有的组织和构造，催化剂会降低或丧失活性，这种现象称为催化剂衰退或催化剂失活。
制药工艺期末复习资料整理
制药工艺期末复习知识点总结第一章绪论“三废”：废气、废水、废渣第二章药物制备工艺路线的设计和选择1.药物制备工艺路线的设计方法：类型法反应法、分子对称法、逆合成法、模拟类推法、光学异构体拆分法。
2.全合成（概念）：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法。
3.半合成（概念）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法。
4.逆合成法（概念）：从药物本身出发，一步步倒推出合成此药物的各种合成路线和起始原料，也就是我们通常所说的逆合成法。
5.逆合成转化的一般顺序（简答）：①由目标分子结构和反应性决定逆合成顺序。
②从合成角度考虑合成转化顺序。
③从合成反应优化合成转化顺序。
6.分子对称法（概念）：具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来，这就是分子对称法。
7. 药物制备工艺路线的考察、选择①化学反应的选择平顶型——易于控制尖顶型直线型装配方式汇聚型装配方式——一般多选汇聚型，此类型收率较高。
③原辅料供应基本要求是价廉易得，利用率高。
第三章药物工艺路线反应条件研究1.内因（概念）：主要指参与反应的分子中原子的结合状态、键的性质、立体构型和构象、功能基的活性、各种原子和功能基之间的相互影响及其物理性质等，它们都是设计和选择合成路线的理论依据。
2.外因（概念）：主要指反应时的配料比、温度、溶剂、pH值、压强、反应时间、反应终点控制、产品后处理和设备状况等。
3 .简单反应（概念）：由一个基元反应组成的化学反应。
4.复杂反应（概念）：由两个或两个以上基元反应构成的化学反应。
如可逆反应、平行反应和连续反应等。
5.双分子反应（概念）：即二级反应，是分子碰撞时相互作用产生的反应，其反应速率与反应物浓度的乘积成正比。
6. 平行反应：又称竞争反应，是一种复杂反应，即在同一个反应物系统中同时进行着几种不同的化学反应，生成不同的产物。
制药工艺复习整理
制药工艺复习整理第一章绪论GLP（Good Laboratory Practice）药物非临床研究质量管理规范GCP (Good Clinical Practice) 药物临床试验质量管理规范GMP（Good Manufacturing Practice ）药物生产质量管理规范1.研究对象药物生产过程共性规律及应用，包括制备原理+工艺路线+质量控制2.主要内容a)实验室(小试)工艺工艺路线设计与选择，反应与产物合成的动力学及其影响因素，质控标准与方法学b）中试放大工艺工艺参数的影响因素，工业化工艺研究与优化c）在车间生产若干批号后，制定生产工艺规程制定或修订生产工艺规程，工艺验证，产品的安全有效生产3.药物生产过程分类化学制药、生物制药、中药制药、制剂工艺学4.制药工艺要求最安全、最经济、最便捷、绿色工艺（三废：废水、气、渣）5.生物制药工艺以生物体和生物酶反应过程为基础，生产制造出商品化药物的工艺。
上游工艺/生物加工过程:以生物材料为核心，目的在于获得药物，包括菌株与细胞系的建立、微生物发酵/细胞培养工艺等下游工艺/生物分离过程:以药物后处理为核心，包括提取、分离、精制工艺、产品质量检测及保证等。
6.化学制药工艺学全合成制药：磺胺嘧啶，阿司匹林，普鲁卡因半合成制药：多烯紫杉醇，头孢类抗生素手性制药：阿托伐他汀，阿奇霉素7.传统生物制药技术a)天然生物材料的提取b)微生物发酵制药c)动物细胞培养技术制药8.现代生物技术制药a)基因工程技术制药b)抗体工程技术制药c)合成生物技术制药第十一章抗生素发酵生产工艺11.1概述一、定义与命名1.定义由微生物、植物和动物产生的（或化学合成获得的）能在低微浓度下选择性抑制或杀灭其他生物的有机物质。
2.命名原则根据来源生物的属名。
青霉素根据化学结构的性质。
四环素一些习惯性俗名、发现的地名等。
井岗霉素二、分类三、抗生素生产工艺技术的研究●第一条途径：微生物发酵生产工艺。
制药工艺学复习重点
制药工艺学重点名解：先导化合物：即原型物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。
它具有确定的药理活性，因存在某些缺陷，无法直接药用，但却作为线索物质为进一步的优化提供前提。
制药工业：以药物的研究与开发为基础，以药物的生产和销售为核心的制造业，包括原料药和制剂的生产。
药物的工艺路线：一个化学药物往往具有多种不同的制备途径，通常将具有工业生产价值的制备途径称为该药物的工艺路线。
类型反应法：利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。
即包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成，转换或保护等合成方法。
分子对称法：具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分子经化学反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部位同时构建起来。
追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法。
模拟类推法：对化学结构复杂，合成路线设计困难的药物，模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计的方法。
倒推法：就是从最终产品的化学结构出发，将其合成过程一步一步地逆向推导进行寻源的思考方法。
该法又称追溯求源法。
一锅合成：若一个反应所用的溶剂和产生的产物对下一步反应影响不大时，可将几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行，习称“一勺烩”或“一锅合成”。
基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。
非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。
简单反应：只有一个基元反应（反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应）的化学反应。
复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应。
又可分为可逆反应，平行反应和连续反应。
配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）。
通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。
溶剂化效应：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同的包围着。
制药工艺复习题带答案
制药工艺复习题带答案一、单项选择题1. 制药工艺中，下列哪项不是原料药的制备方法？A. 化学合成法B. 提取法C. 基因工程法D. 物理混合法答案：D2. 在制剂过程中，下列哪项不是影响药物稳定性的因素？A. 温度B. pH值C. 光线D. 药物的剂量答案：D3. 制药工艺中，下列哪项不是药物制剂的类型？A. 固体制剂B. 液体制剂C. 气体制剂D. 半固体制剂答案：C二、多项选择题1. 制药工艺中，下列哪些因素会影响药物的生物利用度？A. 药物的溶解度B. 药物的分子量C. 药物的脂溶性D. 药物的给药途径答案：A, C, D2. 在制药工艺中，下列哪些是药物制剂的辅料？A. 填充剂B. 稳定剂C. 着色剂D. 防腐剂答案：A, B, C, D三、判断题1. 制药工艺中，药物的纯度越高，其药效一定越好。
（）答案：错误2. 制药工艺中，药物的颗粒大小不影响其溶解速率。
（）答案：错误3. 制药工艺中，药物的稳定性是指药物在储存和使用过程中保持其原有性质的能力。
（）答案：正确四、填空题1. 制药工艺中，药物的______是指药物在体内达到有效浓度的能力。
答案：生物利用度2. 在制剂过程中，药物的______是指药物在制剂过程中或制剂后保持其原有性质的能力。
答案：稳定性3. 制药工艺中，药物的______是指药物在制剂过程中或制剂后保持其原有性质的能力。
答案：稳定性五、简答题1. 简述制药工艺中药物制剂的辅料有哪些作用？答案：药物制剂的辅料在制剂中起到多种作用，包括增加药物的稳定性、改善药物的溶解性和生物利用度、控制药物的释放速率、提供适宜的形态和体积、以及提高制剂的安全性和患者依从性等。
2. 制药工艺中，如何提高药物的生物利用度？答案：提高药物的生物利用度可以通过多种方式实现，包括增加药物的溶解度、改善药物的脂溶性、选择合适的给药途径、使用适当的辅料和制剂技术等。
此外，还可以通过药物的化学修饰、制备成纳米粒子或脂质体等新型制剂来提高其生物利用度。
制药工艺学复习资料DOC
制药工艺学一命名题1扑热息痛（对乙酰氨基酚）化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺药理作用：解热镇痛抗炎药2磺胺甲基异噁唑简称SMZ（化学名：3-（对氨基苯磺酰胺基）-5-甲基异噁唑）药理作用：抗菌药3甲氧苄氨嘧啶简称TMP（化学名：2，4-二氨基-5-（3，4，5-三甲氧基苄基）嘧啶）药理作用：抗菌剂4氢化可的松（化学名：11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮）药理作用：抗炎作用二、填空1、生物药物的分类1)氨基酸类：①个别氨基酸：【胱氨酸(抗过敏、肝炎、白细胞减少症)、谷氨酸、蛋氨酸(防治肝炎、肝坏死、脂肪肝)、赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸和色氨酸等】②复方氨基酸：水解蛋白注射液、复方氨基酸注射液、要素膳(营养液)及其衍生物：N－乙酰半胱氨酸(全新粘液溶解剂)、L－多巴(帕金森病）、S－甲基半胱氨酸(降血脂)、S－氨基甲酰半胱氨酸(抗癌)2)酶类药物:①助消化酶类:胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶等②消炎酶类:溶菌酶、胰蛋白酶、菠萝蛋白酶等(消炎、消肿、清疮、排脓等)③)心血管疾病治疗酶:弹性蛋白酶(降低血脂，用于防治动脉粥样硬化)、尿激酶、链激酶、纤溶酶及蛇毒溶栓酶④抗肿瘤酶类：L－门冬酰胺酶(治疗淋巴肉瘤和白血病)⑤其它酶类：超氧化物歧化酶(SOD)(治疗类风湿性关节炎)⑥辅酶类药:NAD、NADP、FMN、辅酶Q10（亚急性肝坏死及高血压）(增强疗效)3)多糖类药物:①肝素(抗凝作用)②硫酸软骨素A(降血脂、防治冠心病)③透明质酸(健肤、抗皱、美容)④壳聚糖(降血脂)⑤真菌多糖（抗肿瘤），如香菇多糖、蘑菇多糖、灵芝多糖、灰树花多糖等。
4)脂类药物: ①胆酸类：去氧胆酸、猪去氧胆酸，鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸②卟啉类：血红素、胆红素、血卟啉(和激光联合应用，能杀伤癌细胞)(红桃K)③多价不饱和脂肪酸类：亚油酸、亚麻酸、前列腺素[PGE1 、PGE2、PGF2α、PGI2](兴奋平滑肌)、二十碳五烯酸(EPA)(降低胆固醇)、二十二碳六烯酸、花生四烯酸)④磷脂类：脑磷脂、卵磷脂(肝病、冠心病、神经(AA)(降血脂合成前列腺素E2衰弱)⑤固醇类：胆固醇、麦角固醇、β－谷甾醇⑥其他脂类药物：辅酶Q10、人工牛黄、人工熊胆5）多肽和蛋白质类药物：①多肽类：催产素（9肽）（加强子宫收缩），加压素（9肽），ACTH（39肽）、胰高血糖素（29肽），降钙素（32肽），胸腺五肽、下丘脑激素、消化道激素、舒缓激肽、松果肽②蛋白质类药：a.单纯蛋白类药物（人白蛋白、丙种球蛋白、血纤维蛋白、胰岛素、催乳素、明胶等）b.糖蛋白类药物：干扰素（提高免疫力）、催黄体激素、胃膜素、植物凝集素等6）核酸及其降解物和衍生物：①核酸类：免疫RNA(iRNA)(肿瘤免疫治疗)②多聚核苷酸：多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸、双链聚肌胞（抗病毒、抗肿瘤）③核苷、核苷酸及衍生物：混合核苷酸、混合脱氧核苷酸、ATP、CTP、cATP。
(整理)制药工艺考试重点
制药工艺学复习材料一、名词解释发酵：通过微生物、动物细胞和植物细胞的培养，大量生成和积累特定的代谢产物或菌体的过程。
发酵工程：发酵工程又称微生物工程，是利用微生物（天然微生物、基因重组微生物）、各种来源的动植物细胞制造工业原料与产品并提供服务的技术。
初级代谢产物：是菌体对数生长期产生的产物，如氨基酸、蛋白质、核苷酸、核酸、维生素、糖类等，这类代谢产物对菌体生长、分化和繁殖都是必需的，也是重要的医药产品。
次级代谢产物：一般在菌体生长的稳定期合成，与菌体生长繁殖无明显关系，具有较大的经济价值，如抗生素、生物碱、色素、酶的抑制剂、细胞毒素等。
微生物转化：微生物代谢过程中的某一种酶或酶系将一种化合物转化为含有特殊功能基团产物的生物化学反应称为微生物转化。
自然选育：不经人工处理，利用微生物的自然突变进行菌种选育的过程称为自然选育。
诱变育种：用各种物理、化学的因素人工诱发基因突变进行的筛选，称为诱变育种。
诱变剂：能够提高生物体突变频率的物质称为诱变剂，诱变剂可分为物理、化学和生物三大类。
培养基：供微生物生长繁殖和合成目标产物所需要的，按一定比例人工配制的多种营养物质的混合物。
（广义上讲，培养基是指一切可供微生物生长、繁殖所需的一组营养物质和原料。
）前体：加入到发酵培养基中的某些化合物，能直接参与产物的生物合成，组成产物分子的一部分，而自身的结构没有发生多大的变化。
前体明显提高产品产量和质量，一定条件下还能控制菌体合成代谢产物的方向。
前体不仅有毒性，而且被菌体分解，因此采用多次少量流加工艺。
种子：将保存在砂土管、冷冻干燥管中处休眠状态的生产菌种接入试管斜面活化后，再经过扁瓶或摇瓶及种子罐逐级扩大培养而获得一定数量和质量的纯种过程称为种子扩大培养。
这些纯种培养物称为种子。
生物热：微生物在生长繁殖过程中产生的热能。
搅拌热：搅拌器转动引起的液体之间和液体与设备之间的摩擦所产生的热量。
蒸发热：空气进入发酵罐与发酵液广泛接触后，排出引起水分蒸发所需的热能。
制药工艺学复习资料
制药工艺学复习资料选择题1、（）是利用生物机体、组织、细胞，生产制造或从中分离得到的具有预防、诊断、和治疗功能的药物。
a生物技术药物b生物技术产品c生物技术制品d生物药物2、以下不是制药行业具备的特征的就是（）。
a新药研究的类型为针对主要皮肤和呼吸道疾病b研发资金投入的不断加强，研发的费用不断下降c企业并购和不断重组，强强联合优势互补，制药集中度不断提高d重磅炸弹药物数量不断增加，生物技术药物发展迅速3、化学药物制备工艺路线设计，需从剖析药物（）著手。
a化学性质b物理性质c化学结构d生产成本4、以下反应过程的总收率为：（）a47.8%b72.9%c59%d53.1%5、以下反应过程的总收率为：a47.8%b72.9%c59%d53.1%6、凡反应物分子在相撞中一步转变为生成物分子的反应称作（）a简单反应b复杂反应c零级反应d基元反应7、以下不属于直观反应的为（）a单分子反应b平行反应c双分子反应d零级反应8、在某些反应过程中，反应产物本身即为具备快速反应的促进作用，称作（）a正催化作用b负催化作用c自动催化作用d助催化剂9、种子罐的促进作用是并使孢子瓶中非常有限数量的孢子幼苗，生长并产卵构成一定数量和质量的菌体，生长快速的细菌适合于（）。
a一级蒸煮b二级蒸煮c三级蒸煮d四级蒸煮10、全挡板条件是达到消除液面漩涡的最低条件，此条件挡板数z，挡板宽度w和罐径d有关，必须符合下面关系式：（）a0.15b0.3c0.45d0.611、中试压缩的规模通常比实验室压缩（）。
a10倍b100倍c200倍d500倍12、以下不属于第二类污染物的为（）。
a烷基汞b总铅c苯并芘d氰化物13、以下不能影响蒸煮种子质量的就是（）。
a培养基原料b培养条件c接种量d灭菌工艺14、以下（）不是制药工艺学在小试阶段的主要研究内容。
a设计合理的工艺路线b优化生产工艺条件c研究成品、半成品的检验分析与质量控制方法d制定标准操作规范15、巴比妥中间体丙二酸二乙酯的合成如下，正确的加料次序是（）。
制药工艺学复习重点
一、名词解释1、全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
2、半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
3、不对称合成：手征性分子或前手征性分子在形成新的手征性中心的反应过程中，占优势地生成某一立体构型产物，而其非对映异构体的生成量却很少。
可利用手性试剂、手性催化剂、微生物、等来进行不对称合成。
4、相转移催化剂：在水—有机相两相反应中加入少量季铵盐，季嶙盐成冠醚等试剂能使反应顺利进行。
5、基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应。
6、物料衡算：研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。
所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。
7、生化需氧量（BOD）：在一定条件下微生物氧化分解水中有机物时所需的溶解氧的量，单位 mg/L。
反映了水中可被微生物分解的有机物总量，其值越高，表示水体被污染程度越高。
常用BOD5,即5日生化需氧量，表示在20 ℃下培养5日，1L水中溶解氧的减少量，单位 mg/L。
8、化学需氧量（COD）：在一定条件下用强氧化剂（我国为重铬酸钾）氧化废水中的有机物所需的氧的量，单位 mg/L。
COD与BOD之差，表示未能被微生物降解的污染物含量。
9、中药净制：净制是中药炮制的第一道工序，是将原药材加工成净药材的处理过程。
10、药用部位：植物体中有效成分含量较高、药用效果较强的某一完整或其中一部分植物器官。
如根、茎、果实、果皮、种子、心、肉等二、简答1.GLP、GCP、GMP、GSPGMP（Good Manufacturing Practice）：药品生产质量管理规范——生产GLP（Good Laboratory Practice）：实验室试验规范——研究GCP（Good Clinical Practice）：临床试用规范——临床GSP（Good Supply Practice）：医药商品质量管理规范——流通GAP（Good Agricultural Practice）：中药材种植管理规范2.类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法（1）类型反应法：利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。
制药工艺学整理（化学制药）
制药⼯艺学整理（化学制药）第⼀章绪论1.化学合成制药：全合成制药，半合成制药，⼿性制药 p5第⼆章化学制药⼯艺路线的设计和选择1.化学制药⼯艺路线的基本内容：针对已经上市的药物或临床研究申请的药物，研究如何应⽤有机化学合成的理论和⽅法，设计出适合⼯业⽣产的合成⼯艺路线。
意义：满⾜需要，占住先机，改进⾰新。
p21药物⼯艺路线设计的主要⽅法：类型反应法，分⼦对称法，追溯求源法，模拟类推法，光学异构拆分法 p222.追溯求源法：益康唑先拆分C-O键（a），后拆分C-N键（b） p253.⼯艺路线的评价标准：1)化学合成途径简捷；2）所需的原辅材料品种少且易得，有⾜够数量的供应；3）中间体容易提纯，质量符合要求，多步反应连续操作；4）反应在易于控制的条件下进⾏，安全⽆毒；5）设备条件要求不苛刻；6）三废少且易于治理；7）操作简便，经分离提纯易达到药⽤标准；8）效率最佳，成本最低，经济效益最好 p264.化学反应类型的选择：⼯业⽣产倾向采⽤“平顶型”反应5.合成步骤：直线⽅式，汇聚⽅式第三章化学制药的⼯艺研究1.合成⼯艺研究的主要内容：配料⽐，溶剂，温度和压⼒，催化剂，反应时间及其监控，后处理，产品的纯化和检验 p292.化学反应的内因：反应物和反应试剂分⼦中原⼦的结合状态、键的性质、⽴体结构、官能团的活性，各种原⼦核官能团之间的相互影响及物化性质等。
化学反应的外因：配料⽐，反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压⼒、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应重点控制，产物分离精制，质量控制等。
p293.双分⼦反应：反应速率和反应物浓度成正⽐ p314.可逆反应：正反应速度随时间逐渐减⼩，逆反应速度随时间逐渐增⼤，直到两个反应速度相等，反应物和⽣成物浓度不再随时间⽽发⽣变化。
5.反应物浓度和配料⽐的确定p321）可逆反应：增加反应物之⼀的浓度，或除去⽣成物之⼀2）⽣成物取决于某⼀反应物：增加该反应物浓度3）⼀反应物不稳定：增加该反应物浓度，保证⾜够量的反应物参与主反应4）主副反应物不同:增加主反应⽤量，抑制副反应5）存在连续反应或副反应：反应的配料⽐⼩于理论配⽐，反应到⼀定程度后停⽌反应6.催化剂活性：催化能⼒，反映催化剂转化反应物能⼒的⼤⼩影响因素：温度，助催化剂，载体，催化毒物 p387.三氯化铝，三氟化硼（Lewis酸催化剂） p398.相转移催化反应影响因素：催化剂，搅拌速度，溶剂，含⽔量 p41第四章⼿性制药技术1.化学法制备⼿性药物：化学拆分，化学合成 p492.⽣成⾮对应异构体后的拆分⽅法：柱⾊谱法，结晶法 p50第五章氯霉素⽣产⼯艺1.氯霉素结构式O2Cl O2.结构性质：2个相连的⼿性中⼼，4个光学异构体，D-苏型有效 p583.合成路线：苯甲基为起始原料：苯甲醛，对硝基苯甲醛苯⼄基为起始原料：苯⼄酮，对硝基苯⼄酮，苯⼄烯，对硝基苯⼄烯4.对硝基苯⼄酮制备：对硝基⼄苯在催化剂硬脂酸钴和⼄酸锰作⽤下与氧化剂进⾏的游离基反应。
(附答案)制药工艺学复习提纲
制药工艺学复习提纲(附答案)绪论1、制药工艺学的定义：制药工艺学是药物研究、开发和生产中的重要组成部分，它是研究、设计和选择最安全、最经济、最简便和先进的药物工业生产途径和方法的一门学科，也是研究、选择适宜的原料、中间体和辅料，确定优质、高产的制备路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药工业生产过程最优化的一门学科。
2、现代制药工业的基本特点：知识密集高技术产业；生产细分工与高质量要求；生产的比例性连续性；技术复杂，多品种多剂型；高投入、高风险、高回报；药物研发创新改进及生产工艺优化是生存发展的基本条件。
3、化学合成药物生产的特点（六方面内容）：1、品种多、更新快、生产工艺复杂；2、需要原辅材料繁多，而产量一般不太大；3、产品质量要求严格；4、基本采用间歇生产方式；5、其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；6、“三废”多，且成分复杂，严重危害环境。
4、制药工艺学所包含的研究内容（四个方向），各方向重点内容有哪些。
答：1、研究药物的合成路线。
2、研究药物的合成原理3、研究药物的工业生产过程4、实现生产最优化的一般途径和方法。
5、新药研发程序：临床前研究与临床研究两个阶段；其研究的内容、对象、重点和目的各不相同。
临床前研究（1）药学研究—新药物的定性与定量分析鉴定，原料药质量规格与标准，剂型及制剂工艺研究，标准的制定，稳定性实验，放大样试验等。
（2）药理毒理研究---药效学研究，药物作用机理研究，药物代谢动力学和药物代谢研究，一般药理学研究，毒理研究包括急性毒性、长期（慢性）毒性及特殊毒性（如致畸、致癌、致突变）研究。
第一阶段遵循药品非临床研究质量管理规范（GLP）,（1）侧重于药物化学和药剂学、制药工艺学，药物分析检测等内容。
（2）则主要是药理学生物学实验及现代药理学实验内容等研究内容涉及动物药理实验及生化实验多是其特点，实验规范管理更为重要。
此阶段解决对拟选新药系统研究评估考核，以确定其符合计入人体临床试验要求问题。
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制药工艺复习整理第一章绪论GLP(Good Laboratory Practice) 药物非临床研究质量管理规范GCP (Good Clinical Practice) 药物临床试验质量管理规范GMP(Good Manufacturing Practice )药物生产质量管理规范1.研究对象药物生产过程共性规律及应用,包括制备原理+工艺路线+质量控制2.主要内容a)实验室(小试)工艺工艺路线设计与选择,反应与产物合成得动力学及其影响因素,质控标准与方法学b)中试放大工艺工艺参数得影响因素,工业化工艺研究与优化c)在车间生产若干批号后,制定生产工艺规程制定或修订生产工艺规程,工艺验证,产品得安全有效生产3.药物生产过程分类化学制药、生物制药、中药制药、制剂工艺学4.制药工艺要求最安全、最经济、最便捷、绿色工艺(三废:废水、气、渣)5.生物制药工艺以生物体与生物酶反应过程为基础,生产制造出商品化药物得工艺。
上游工艺/生物加工过程:以生物材料为核心,目得在于获得药物,包括菌株与细胞系得建立、微生物发酵/细胞培养工艺等下游工艺/生物分离过程:以药物后处理为核心,包括提取、分离、精制工艺、产品质量检测及保证等。
6.化学制药工艺学全合成制药:磺胺嘧啶,阿司匹林,普鲁卡因半合成制药:多烯紫杉醇,头孢类抗生素手性制药:阿托伐她汀,阿奇霉素7.传统生物制药技术a)天然生物材料得提取b)微生物发酵制药c)动物细胞培养技术制药8.现代生物技术制药a)基因工程技术制药b)抗体工程技术制药c)合成生物技术制药第十一章抗生素发酵生产工艺11、1概述一、定义与命名1.定义由微生物、植物与动物产生得(或化学合成获得得)能在低微浓度下选择性抑制或杀灭其她生物得有机物质。
2.命名原则根据来源生物得属名。
青霉素根据化学结构得性质。
四环素一些习惯性俗名、发现得地名等。
井岗霉素二、分类三、抗生素生产工艺技术得研究●第一条途径:微生物发酵生产工艺。
多数。
成本低,周期长。
●第二条途径:全化学合成生产工艺。
结构相对简单得抗生素。
●第三条途径:半合成生产工艺,利用化学方法修饰改良生物合成得抗生素,扩大抗菌谱、提高疗效与降低毒副作用等,获得新抗生素。
●微生物合成抗生素包括上游发酵与下游提取两部分,对于剂型产品,还需经过相应得制剂工艺11、2 青霉素得生产工艺一、概述(1)作用机理●细胞壁合成中肽多糖合成得第三阶段,肽多糖得D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽类似物竞争性与转肽酶结合,使转肽酶不能催化多肽链之间得交联●生长中得细胞有效,静止细胞无效●高效、安全得抗细菌感染药(2)应用●临床抗感染治疗:多数革兰氏阳性菌与某些阴性菌及螺旋体等。
毒性小,但需要皮试。
●各种半合成抗生素得原料:氨苄青霉素,黄苄青霉素,乙氧萘青霉素,头孢菌素母核。
(3)理化特性●易溶于醇、酸、醚、酯等●水中溶解度小,很快失去活性●能与无机碱或有机碱形成盐●Ph5-7较稳,ph6-6、5最稳●青霉素盐易溶于水,不溶于乙醚、氯仿等,易溶于低级醇●产品:钠、钾、普鲁卡因、二苄基二乙二胺盐二、生产菌得生物特性(1)产黄青霉形态特征孢子:绿、黄。
菌落:平坦/褶皱,圆形。
青霉穗:分生孢子链状。
深层培养菌丝:球状、丝状。
(2)细胞学变化第1期:分生孢子萌发,具有小泡第2期:菌丝繁殖,嗜碱性,类脂肪小颗粒第3期:脂肪包涵体,贮藏物,嗜碱性强第4期:空泡,嗜碱性减弱,开始产生抗生素第5期:大空泡,中性染色大颗粒,脂肪包涵体消失,青霉素产量最高第6期:个别细胞自溶,胞内无颗粒,释放氨,ph上升第7期:菌丝完全自溶,仅有空细胞壁(3)镜检控制●规定时间取样,显微镜观察7个时期得形态变化,控制发酵●1-4期为菌丝生长期,3期得菌体适宜为种子●4-5期为生产期,生产能力最强,通过工程措施,延长此期,获得高产●6期到来之前结束发酵(4)流程框图三、发酵工艺过程1.孢子制备工艺●斜面种子:砂土孢子用甘油、葡萄糖、蛋白胨组成得固体培养基培养●米孢子:移植到小米或大米固体培养基上,生长7天,25℃●注意:每批孢子必须进行严格摇瓶试验,测定效价及杂菌情况。
2.种子罐培养工艺➢一级种子发酵:发芽罐,孢子萌发,形成菌丝1)培养基:葡萄糖,玉米浆,碳酸钙,玉米油,消沫剂等2)空气流量:体积比1:3, 300-350rpm,Ph自然,温度27+-1℃,40h➢二级种子罐:繁殖罐,大量繁殖。
接种量10%a)培养基:葡萄糖,玉米浆,玉米油,消沫剂等b)空气流量:1:1-1:1、5, 250-280rpm,ph自然,25+-1℃,10-14h质量:菌丝致密,菌丝粗壮,Ⅲ期,倍增期6-8h3.生产罐培养工艺➢三级罐:生产罐,接种量20%a)培养基:花生粉饼,葡萄糖,尿素,硝酸铵,硫代硫酸钠,苯乙酰胺,碳酸钙,玉米油,硅油b)通气量:1:0、8-1、2; 150-200rpm。
c)前60h:ph6、4-6、6,26℃, 60h后,ph6、7,24℃4.发酵培养与过程控制1)发酵培养①. 操作方式:反复分批发酵②. 发酵罐:100M3,装料80M3③. 带放:6-19次,带放量10%,间隔24h④. 发酵周期:180-220h2)过程控制——补料分批操作控制基质浓度●概述①40h:培养基中得主要营养物②40h后,低速连续补加葡萄糖、氮源、苯乙酸等,维持一定得最适浓度③半饥饿状态:延长合成期,提高产量④碳源占成本12%以上,采用糖化液流加,降低成本⑤糖与6-氨基青霉烷酸结合形成糖基-6-氨基青霉烷酸,影响青霉素产量●流加碳源控制①根据残糖、ph、尾气中CO2与O2含量②葡萄糖得波动范围窄,浓度低使抗生素合成速度减慢或停止,高导致呼吸活性下降甚至引起自溶③残糖0、3-0、6%左右,ph开始升高时流加糖④浓度:500kg/M3,流速1、0-2、5kg/M3·h●流加氮源控制①玉米浆:最好,含多种氨基酸及其前体苯乙酸与衍生物。
玉米浆质量不稳定,可用花生饼粉或棉籽饼粉取代②补加无机氮源:硫酸铵,氨水,尿素③氨基氮浓度:0、01-0、05％●盐离子控制①无机盐:硫磷镁钾等②铁对青霉素合成有毒,30-40ug/ml一下③罐壁涂环氧树脂保护层3)添加青霉素侧链前体①. 时期:合成阶段②. 种类:苯乙酸及其衍生物,苯乙酰胺、苯乙胺、本乙酰甘氨酸③. 毒性:抑制细胞生长与青霉素合成④. 策略:低浓度流加⑤. 浓度:苯乙酸0、1%,苯乙酰胺0、05-0、08%⑥. 控制:保持供应速率略大于生物合成需要提高产量得其她物质流加①. 表面活性剂:新洁尔灭、聚氧乙烯、山梨糖醇酐、单油酸酯、单月桂酸酯、三油酸酯②. 可溶性高分子化合物:聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、聚乙二胺、聚乙烯吡咯烷醇③. 其她:剪切保护剂、分散剂4)温度控制①. 适宜菌丝生长温度30℃,分泌青霉素20℃(青霉破坏少,周期长)②. 变温控制,不同阶段不同温度●生长阶段:温度较高,缩短生长时间●生产阶段:适当降低,利于青霉素合成前期控制26℃左右,后期降温控制24℃5)Ph控制①. 合成适宜ph6、4-6、6左右,避免超过7、0②. 直接加酸或碱:自动控制③. 流加葡萄糖:恒速变速依赖于ph变化得快慢④. Ph下降补加碳酸钙、通氨、尿素或提高通气量⑤. Ph下降补加糖、生理酸性物质(硫酸铵、油脂)6)溶氧控制①. <30%饱与度,产率急剧下降;<10%,造成不可逆损害②. 临界溶氧浓度:30%③. 通气比:1:0、8-1、5④. 适宜得搅拌速度:保证气液混合,提高溶氧⑤. 调整搅拌转速:各阶段得生长与耗氧量不同7)消沫①. 天然油脂:玉米油②. 化学消沫剂:泡敌③. 策略:少量多次④. 注意:前期不宜多加,影响呼吸代谢四、提炼工艺1.性质1)青霉素不稳定,遇酸碱热分解失活2)水溶液中不稳定,非极性溶剂中稳定。
易溶于有机溶剂,水中溶解度很小3)青霉素盐很稳定,降解产物具有致敏性4)防止降解,条件温与、快速2.工艺1)预处理①青霉素存在部位:发酵液②浓度较低:10-30kg/M3③含有大量杂质:菌体细胞、核酸、杂蛋白质、细胞壁多糖等、残留得培养基、色素、盐离子、代谢产物等④目得:浓缩目得产物,去除大部分杂质,改变发酵液得流变学特征,利于后续得分离纯化过程⑤预处理:发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白2)过滤①鼓式真空过滤机过滤:一次滤液——ph6、2-7、2,略浑,棕黄或棕色,蛋白质含量0、5-2、0%(菌丝体粗长10um,用鼓式真空过滤机过滤,滤渣形成紧密饼状,容易从滤布上刮下,需要进一步出去蛋白质)②板框式过滤机过滤:硫酸调节ph4、5-5、0,加入0、07%溴代十五烷吡啶(PPB),0、07%硅藻土为助滤剂③二次滤液——澄清透明,用于提取(收率90%)3)溶剂萃取①原理:青霉素就是游离酸,易溶于有机溶剂,而青霉素盐易溶于水②萃取剂:青霉素分配系数高得有机溶剂,工业上通常用:醋酸丁酯与醋酸戊酯。
③除去蛋白质:加0、05-0、1%乳化剂PPB④萃取2-3次逆流萃取过程⑤正相萃取:酸化ph1、8-2、0,加0、05-0、1%乳化剂PPB滤液:醋酸丁酯=1:0、3,碟片式离心机分离(浓缩1、5-2、1)⑥反相萃取:ph6、8-、7、4(磷酸盐、碳酸盐缓冲液)。
把青霉素从丁酯中提取到缓冲液中。
有机相:水相=3-4:1萃取2-3次,达到结晶要求萃取条件:10℃以下,萃取罐冷冻盐水冷却4)脱色萃取液中添加活性炭除去色素\热源→过滤,除去活性炭5)结晶——直接结晶原理:青霉素钾盐在醋酸丁酯中溶解度很低。
在2次丁酯萃取液中:加醋酸钠-乙醇溶液:得到青霉素钠盐加醋酸钾-乙醇溶液:得到青霉素钾盐6)结晶——共沸蒸馏结晶①萃取液,再用0、5M NaOH溶液萃取②Ph6、4-6、8下得到钠盐水浓缩液③加3-4倍体积丁醇,16-26℃,真空0、67-1、3KPa下蒸馏④水与丁醇形成共沸物而蒸出,钠盐结晶析出⑤结晶经过洗涤、干燥(60℃真空16h),磨粉,装桶,得到青霉素产品第十一章氨基酸发酵生产工艺12、1概述一、氨基酸得种类与命名a)羧酸中α碳上得一个原子被氨基取代而成得一类化合物,属于氨基取代羧酸b)R为其她基团,不同氨基酸在于R不同c)手性碳原子,旋光性与D、L两种异构体d)氨基酸常用其英文三字母或单字母简写e)组成蛋白质得氨基酸有20种,L-型右旋性。
其她有D型氨基酸f)氨基酸就是初级代谢产物g)应用于药品、食品、饲料与化工等领域二、分类氨基酸与羧基数目中性:甘氨酸、丙氨酸等酸性:谷氨酸、天冬氨酸碱性:赖氨酸、精氨酸、组氨酸氨基酸得极性非极性氨基酸:甘氨酸、丙氨酸等极性氨基酸:谷氨酸、天冬氨酸亲水性疏水性亲水性:丝氨酸、苏氨酸等疏水性:缬氨酸、亮氨酸等三、功能1.构成人体基本物质,就是生命得物质基础a)合成组织蛋白质b)变成酸、激素、抗体、肌酸等含氨物质c)转变为碳水化合物与脂肪d)氧化成CO2与水及尿素,产生能量2.在食物营养中得地位与作用蛋白质在机体内得消化吸收通过氨基酸完成;氮平衡;转变为糖或脂肪;参与构成酶、激素、部分维生素;成人必需氨基酸得需要量约为蛋白质需要量得20%-37%3.在医疗中得作用四、氨基酸得FDA相关法规1、主要成分(非牛来源)口服制剂,全输液注射营养品,大体积输液用药2.辅料缓冲液(Gly,His),稳定剂(Gly),抗氧化剂(Met,Cys)3.试剂缓冲液得成分,多肽合成得成分,细胞培养基成分4.不同用途对氨基酸得来源与生产方法有法规得制约5.纯度与安全性至关重要12、2谷氨酸发酵生产工艺一、氨基酸生产工艺分类a)微生物发酵生产工艺:成本低,周期长b)酶法转化工艺:手性制药,占总量得10%。