制药工艺复习整理

制药工艺复习整理

第一章绪论

GLP(Good Laboratory Practice) 药物非临床研究质量管理规范

GCP (Good Clinical Practice) 药物临床试验质量管理规范

GMP(Good Manufacturing Practice )药物生产质量管理规范

1.研究对象

药物生产过程共性规律及应用,包括制备原理+工艺路线+质量控制

2.主要内容

a)实验室(小试)工艺

工艺路线设计与选择,反应与产物合成得动力学及其影响因素,质控标准与方

法学

b)中试放大工艺

工艺参数得影响因素,工业化工艺研究与优化

c)在车间生产若干批号后,制定生产工艺规程

制定或修订生产工艺规程,工艺验证,产品得安全有效生产

3.药物生产过程分类

化学制药、生物制药、中药制药、制剂工艺学

4.制药工艺要求

最安全、最经济、最便捷、绿色工艺(三废:废水、气、渣)

5.生物制药工艺

以生物体与生物酶反应过程为基础,生产制造出商品化药物得工艺。

上游工艺/生物加工过程:以生物材料为核心,目得在于获得药物,包括菌株与细胞系得建立、微生物发酵/细胞培养工艺等

下游工艺/生物分离过程:以药物后处理为核心,包括提取、分离、精制工艺、产品质量检测及保证等。

6.化学制药工艺学

全合成制药:磺胺嘧啶,阿司匹林,普鲁卡因

半合成制药:多烯紫杉醇,头孢类抗生素

手性制药:阿托伐她汀,阿奇霉素

7.传统生物制药技术

a)天然生物材料得提取

b)微生物发酵制药

c)动物细胞培养技术制药

8.现代生物技术制药

a)基因工程技术制药

b)抗体工程技术制药

c)合成生物技术制药

第十一章抗生素发酵生产工艺

11、1概述

一、定义与命名

1.定义

由微生物、植物与动物产生得(或化学合成获得得)能在低微浓度下选择性抑制或杀灭其她生物得有机物质。

2.命名原则

根据来源生物得属名。青霉素

根据化学结构得性质。四环素

一些习惯性俗名、发现得地名等。井岗霉素

二、分类

三、抗生素生产工艺技术得研究

●第一条途径:微生物发酵生产工艺。多数。成本低,周期长。

●第二条途径:全化学合成生产工艺。结构相对简单得抗生素。

●第三条途径:半合成生产工艺,利用化学方法修饰改良生物合成得抗生素,扩大抗菌

谱、提高疗效与降低毒副作用等,获得新抗生素。

●微生物合成抗生素包括上游发酵与下游提取两部分,对于剂型产品,还需经过相应

得制剂工艺

11、2 青霉素得生产工艺

一、概述

(1)作用机理

●细胞壁合成中肽多糖合成得第三阶段,肽多糖得D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽类似

物竞争性与转肽酶结合,使转肽酶不能催化多肽链之间得交联

●生长中得细胞有效,静止细胞无效

●高效、安全得抗细菌感染药

(2)应用

●临床抗感染治疗:多数革兰氏阳性菌与某些阴性菌及螺旋体等。毒性小,但需要

皮试。

●各种半合成抗生素得原料:氨苄青霉素,黄苄青霉素,乙氧萘青霉素,头孢菌素

母核。

(3)理化特性

●易溶于醇、酸、醚、酯等

●水中溶解度小,很快失去活性

●能与无机碱或有机碱形成盐

●Ph5-7较稳,ph6-6、5最稳

●青霉素盐易溶于水,不溶于乙醚、氯仿等,易溶于低级醇

●产品:钠、钾、普鲁卡因、二苄基二乙二胺盐

二、生产菌得生物特性

(1)产黄青霉

形态特征孢子:绿、黄。菌落:平坦/褶皱,圆形。青霉穗:分生孢子链状。深层培养菌丝:球状、丝状。

(2)细胞学变化

第1期:分生孢子萌发,具有小泡

第2期:菌丝繁殖,嗜碱性,类脂肪小颗粒

第3期:脂肪包涵体,贮藏物,嗜碱性强

第4期:空泡,嗜碱性减弱,开始产生抗生素

第5期:大空泡,中性染色大颗粒,脂肪包涵体消失,青霉素产量最高

第6期:个别细胞自溶,胞内无颗粒,释放氨,ph上升

第7期:菌丝完全自溶,仅有空细胞壁

(3)镜检控制

●规定时间取样,显微镜观察7个时期得形态变化,控制发酵

●1-4期为菌丝生长期,3期得菌体适宜为种子

●4-5期为生产期,生产能力最强,通过工程措施,延长此期,获得高产

●6期到来之前结束发酵

(4)流程框图

三、发酵工艺过程

1.孢子制备工艺

●斜面种子:砂土孢子用甘油、葡萄糖、蛋白胨组成得固体培养基培养

●米孢子:移植到小米或大米固体培养基上,生长7天,25℃

●注意:每批孢子必须进行严格摇瓶试验,测定效价及杂菌情况。

2.种子罐培养工艺

➢一级种子发酵:发芽罐,孢子萌发,形成菌丝

1)培养基:葡萄糖,玉米浆,碳酸钙,玉米油,消沫剂等

2)空气流量:体积比1:3, 300-350rpm,Ph自然,温度27+-1℃,40h

➢二级种子罐:繁殖罐,大量繁殖。接种量10%

a)培养基:葡萄糖,玉米浆,玉米油,消沫剂等

b)空气流量:1:1-1:1、5, 250-280rpm,ph自然,25+-1℃,10-14h

质量:菌丝致密,菌丝粗壮,Ⅲ期,倍增期6-8h

3.生产罐培养工艺

➢三级罐:生产罐,接种量20%

a)培养基:花生粉饼,葡萄糖,尿素,硝酸铵,硫代硫酸钠,苯乙酰胺,碳酸钙,玉米油,硅

油

b)通气量:1:0、8-1、2; 150-200rpm。

c)前60h:ph6、4-6、6,26℃, 60h后,ph6、7,24℃