盐酸头孢吡肟的合成
注射用盐酸头孢吡肟用高效液相色谱法测定精氨酸含量
引言： 头孢吡肟具有独特的抗菌、 杀菌作用， Ｉ 临床上使用的注射用盐酸头孢 吡肟是 每克 头孢 吡肟加 入７ ２ ５ ｍＫ ￣ 氨酸制成 ， 精氨 酸对于 伤 口的恢 复和 愈合 、 促进 细胞 的生长 ， 预 防伤 口的感 染、 提 高系统 免疫功能 等方 面都有很 好的作 用 。 中国药 典 ２ ０ １ ０ 年版 二 部 中 ， 采用Ｌ ａ ｂ Ａ ｌ ｌ ｉ － ａ ｎ ｃ ｅ Ｓ Ｓ Ｉ ２ ０ ０ ０ 和 ＨＰ １ １ ０ ０ 高效 液 相 色 谱仪对 注射 用盐酸 头孢 吡肟 中精氨酸 的含 量进行 测定 ， 其 结果 准确可 靠 。 高效 液 相色谱 法是 色谱 法的一 个重要 分支 ， 它 是将 单一溶 剂或 混合溶 剂 、 缓冲 液等 液 体作为 流动相 ， 将其泵 人色谱 柱 ， 柱 内的 固定相和流 动相 的成分被分 离后 ， 通 过检测 器进 行检 测 ， 对 样 品进 行分 析 。 试验 前准 备 １ 、 仪器 与材 料 高效 液 相色 谱 仪 （ 美 国Ｌ ａ ｂ Ａ ｌ ｌ ｉ ａ ｌ Ａ ｃ ｅ Ｓ Ｓ Ｉ ２ ０ ０ ０ ） 、 Ｍｏ ｄ ｅ ｌ ２ ０ １ 紫外检 测 器 、 电 子天 平 。 精 氨 酸对 பைடு நூலகம் 品 （ 批号 ： １ ４ ０ ６ ８ ５ －２ ０ １ １ ０ ４） ， 头 孢 吡肟 对 照 品 （ 批号 ： ０ ３ ０ ６ ０ １ ） ， 注射 用盐 酸 头孢 吡肟样 品 （ 批号： ０ ３ ０ ６ ０ １ ，０ ３ ０ ６ ０ ２ ，０ ３ ０ ６ ０ ３ ） ， 甲醇 为 色谱纯 ， 剩余试 剂作 为分 析 纯使用 。 ２ 、 色 谱条件 Ａｇ ｉ ｌ ｅ ｎ ｔ Ｅ ｘ ｔ ｅ ｎ ｄ － Ｃｌ ８ 柱（ ５ ｍ， ４ ． ６× ２ ５ ０ ａｍ） ｒ ； 流动 相 ： 含０ ． ０ １ ５ ｏｏ ｔ ｌ － Ｌ— ｌ 辛烷磺酸钠的０ ． １ ｍｏ ｌ ・ Ｌ －ｌ 的磷酸二氢钠（ 用氢氧化钠试液调节ｐ Ｈ 值至５ ． Ｏ 卜 一 甲醇 （ ９ ４ ： ６ ） ， 流速 ： １ ． ０ ｍＬ ・ ａｉ ｒ ｎ 一１ ， 检测 波长２ ０ ６ ｎ ｍ， 柱温 ４ ０ ＂ Ｃ， 进样 体积 １ ０ Ｌ 。 在此条件下， 头孢吡肟峰和精氨酸峰的分离度应符合规定， 理论板数按精氨 酸峰计 算 应不 低于 ｌ ５ ｏ ０ 。 ３ 、 溶 液制备
注射用盐酸头孢吡肟的说明书
注射用盐酸头孢吡肟的说明书【药品名称】通用名：注射用盐酸头孢吡肟英文名：Cefepime Hydrochloride for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Toubaobiwo 本品主要成份及其化学名称为：本品主要成份为盐酸头孢吡肟，其化学名称为：1-[[（6R ，7R）-7-[2- （2-氨基-4- 噻唑基）- 乙醛酰氨基]-2- 羧基-8- 氧代-5- 硫杂-1- 氮杂双环[4.2.0] 辛-2- 烯-3- 基] 甲基]-1- 甲基吡咯烷氯，72-（Z）-（O- 甲基肟），盐酸，一水化合物。
分子式：C19H25CIN6O5S2HCI • H20分子量：571.5【性状】本品为白色或微黄色粉末，为盐酸头孢吡肟和L- 精氨酸的无菌混合物，配制后的注射液的pH值维持于4.0〜6.0。
【药理作用】本品抗菌谱广，对大多数革兰阳性和革兰阴性菌，包括多数耐氨基甙类或第三代头孢菌素（如头孢他啶）菌株均有效。
本品高度耐受多数B -内酰胺酶的水解，对染色体编码的B -内酰胺酶亲和力低。
本品能快速渗入革兰氏阴性菌胞体内。
本品对各种细菌均呈杀菌作用。
80%以上的革兰阳性和革兰阴性试验菌株，头孢吡肟的MBC/MICt匕值W 2。
体外试验表明头孢吡肟与氨基甙类抗生素有协同作用。
体外试验表明，本品对下述细菌有抗菌作用：革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌（包括产B -内酰胺酶株），表皮葡萄球菌（包括产B -内酰胺酶株）和其他葡萄球菌，包括溶血性葡萄球菌及腐生葡萄球菌；化脓性链球菌（A组链球菌），无乳链球菌（B 组链球菌），肺炎链球菌（包括青霉素MIC为0.1〜1.0卩g/ml的耐青霉素株）及其他溶血性链球菌（C G F组链球菌），牛链球菌（D组链球菌），草绿色链球菌。
（多数肠球菌，如粪肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌对多数包括头孢吡肟在内的头孢菌素耐药。
）革兰阴性需氧菌：假单胞菌（包括绿脓杆菌，恶臭假单胞菌和施氏假单胞菌），埃希氏大肠杆菌，克雷白菌（包括肺炎克雷白菌，奥克西托克克雷白菌，鼻臭克雷白菌），肠杆菌（包括阴沟肠杆菌，产气肠杆菌，聚团肠杆菌，Sakazakii 肠杆菌），变形杆菌（包括奇异变形杆菌，普通变形杆菌），乙酸钙不动杆菌（无硝和鲁氏亚种），嗜水气单胞菌，嗜二氧化碳噬细胞菌，枸椽酸菌（包括吲哚枸椽酸菌，费氏枸椽酸菌），空肠弯曲杆菌，阴道加德诺菌，杜氏嗜血杆菌，流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，蜂房哈夫尼菌，Legionella 菌，摩氏摩根菌，卡他莫拉菌，淋病奈瑟球菌，脑膜炎奈瑟球菌，普罗威登斯菌（包括雷氏普罗威登斯菌，斯氏普罗威登斯菌），沙门菌，沙雷菌（包括粘质沙雷菌，鸟氨酸脱羧酶阳性沙雷菌），志贺菌，小肠结肠炎耶尔森菌。
一种新的头孢吡肟合成工艺
一种新的头孢吡肟合成工艺【摘要】以GCLE为原料，先卤代活化C-3位后进行亲核取代反应，“一锅法”脱去C-7位、C-2位保护，再进行C-7位缩合得到头孢吡肟。
该工艺所得目标化合物质量好，总收率为36%，且简捷、易于产业化。
【关键词】头孢吡肟； GCLE；一锅法；合成ABSTRACT Cefepime was synthesized from GCLE via nucleophilic substitution on C-3 position， one-pot cleavage of C-7 and C-2 protecting group and condensation on C-7 position. A good quality product was obtained with the total yield 36%. This method was simple，rapid and easy to scale up industrially.KEY WORDS Cefepime; GCLE; One-pot reaction; Synthesis头孢菌素类抗菌药物已由第一代产品发展至第四代，甚至出现了第五代研究开发之势。
已上市的第四代头孢菌素对革兰阴性菌，特别是肠杆菌、铜绿假单胞菌有良好的活性，同时保持了对革兰阳性菌的作用，具有前三代不可相比的抗菌特点。
头孢吡肟为第四代头孢菌素，最早由Bristol-Myers Squibb公司研制开发，1993年首先在瑞典上市，其结构独特，具有高效、广谱、低毒、耐细菌β-内酰胺酶等特点，且具有良好的药代动力学性质，临床上主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、外科感染、脑膜炎、阑尾炎以及脓毒症等细菌感染的治疗。
1983年9月首次发表了头孢吡肟的合成方法［1］，方法以7-苯乙酰氨基头孢菌素为起始原料制备而成。
该文献描述了两条制备途径：第一条是先上7位侧链，后将3位活化，再接上3位侧链；第二条是先活化3位，上侧链，再转变7位侧链。
盐酸头孢吡肟
盐酸头孢吡肟【主要性状，理化常数，主要性质】本品为白色、类白色或微黄色粉末；无臭或微有特臭。
本品在水或甲醇中易溶，乙醇中极微溶解，乙醚中几乎不溶。
吸收系数取本品，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中含20ug的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录IV A），在259nm的波长处测定吸收度，吸收系数（E1%1cm）为310~340。
比旋度取本品，精密称定，加水溶液并稀释制成每1ml含3mg的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录VI E）,比旋度为+39~+47°。
【鉴别】羟肟酸铁反应在碱性中与羟胺作用，-内酰胺基环破裂生成羟肟酸，在稀酸中与高铁离子呈色。
取本品20mg，加水2ml溶解，加盐酸羟胺溶液（1→10）1ml，氢氧化钠试液2ml，放置5分钟后，加1mol/L的盐酸试液3ml和氯化亚铁试液3滴,溶液呈红褐色。
本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（中国药典2000年版二部附录III）。
吸光度法取本品，加水制成每1ml中含0.02mg的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录IV A）测定，在234~238nm及257-261nm处有最大吸收。
本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。
色谱鉴别。
在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与盐酸头孢吡肟对照品主峰的保留时间一致。
薄层色谱鉴别法采用同浓度的对照品盐酸头孢吡肟溶液，在同一块薄层上点样、展开与检视，供试品溶液所显示斑点与颜色的深浅与位置（Rf值）应与对照品溶液的主斑点一致，而且主斑点的颜色和大小也应大致相同质谱鉴别法在高真空状态下将被测物质盐酸头孢吡肟离子化，按离子的质荷比大小分离而实现物质成分与结构分析，将样品的质谱图与盐酸头孢吡肟的质谱图作比照，判断主峰是否相同【检查】酸度取本品，加水制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录VI H），PH应为1.6~2.1。
溶液的澄清度与颜色取本品5份，各0.6g，分别加水5ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（中国药典2000年版二部附录IX B）比较，均不得更浓；如显色，与黄色10号标准比色液（中国药典2000年版二部附录IX A第一法）比较，均不得更深。
离子色谱法测定盐酸头孢吡肟／L-精氨酸中N-甲基吡咯烷
法检测 盐酸 头孢 吡肟 中 的 Ｎ 甲基吡 咯 一 烷 ，但未 检索 到测 定盐 酸头 孢吡肟 ／一 Ｌ 精氨 酸混粉 的方 法 。本方 法利 用 Ｎ 一甲
纯乙腈购 自Ｍｅｃ ｒｋ公司， 自制超纯水 。 一 Ｎ
甲基 吡咯烷 共 作参照 品 ， 四平市 精细 化
离子 色 谱 法测 定 盐 酸头孢吡肟 ／ －精氨酸 中 Ｎ一甲基吡咯烷 Ｌ
杨 伟 ， 春 ， 云 华 ， 革辉 （ 珠 集 团丽 珠 医药研 究所 ， 东 珠 海 ５９ ２ ） 杨 王 王 丽 广 １ ０ ０
摘要 ：目的 建立 离子 色谱法 测定盐 酸头孢 吡肟／Ｊ精氨酸 中 Ｎ一 Ｉ 一 甲基 吡咯烷 残 留量 。 法 色 谱柱 为 ＭｅｒｓｐＣ — ０ 方 ｔ ｅ ２ １０阳离子交 ｏ 换柱 （０ｃ ４ｍ ７ｔ ， １ ｍｘ ｍｘ ｍ） 流动 相为 ３ｍ ｌ ＮＯ 溶 液一 ｘ ｍｏ ＬＨ ／ 乙腈 （０： ０ ， ３ ７ ） 流速 为 １ ｌ ｎ 电导检 测器 。结果 Ｎ 甲基吡 咯烷 ．ｍ／ ， ０ ｍｉ 一 在 １ ０ ３ ． ｇｍ 时线性 关系 良好 ， 关系数 ｒ０９ ９ ５ 检测 限为 ０１ ｇｍ ； ． ～ ００ ｔ ／ ｌ ０ ４ｘ 相 ＝． ９ ： ９ ．９￣ ／ ｌ平均加 样回 收率 为 ９ ．％， Ｓ ４Ｏ Ｒ Ｄ为 １８ 结论 ． ％。 本法简 便 、 准确 、 敏度 高。 灵 关键 词 ： 盐酸 头孢 吡肟 ； － Ｌ 精氨 酸 ； 一 Ｎ 甲基 吡咯烷 ； 离子色 谱法
注射用盐酸头孢吡肟
注射用盐酸头孢吡肟Zhusheyong Yansuan ToubaobiwoCefepime Hydrochloride for Injection本品为头孢吡肟加适量助溶剂精氨酸制成的无菌粉末。
按无水和无精氨酸物计算，含头孢吡肟（C19H24N6O5S2）应为82.5%～91.1%；按平均装量计算，含头孢吡肟（C19H24N6O5S2）应为标示量的90.0%～115.0%。
【性状】本品为白色至微黄色粉末。
【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液头孢吡肟和精氨酸两主峰的保留时间应分别与相应对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】酸度取本品，加水制成每1ml中含头孢吡肟0.1g的溶液，依法测定（附录Ⅵ H），pH值应为4.0～6.0。
溶液的澄清度与颜色取本品5瓶，分别按标示量加水制成每1ml中含头孢吡肟0.1g 的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录ⅨB）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色或橙黄色9号标准比色液（附录ⅨA第一法）比较，均不得更深。
N-甲基吡咯烷照毛细管电泳法（附录Ⅴ G）或高效液相色谱法（附录V D）测定。
毛细管电泳法照盐酸头孢吡肟项下的方法测定。
取本品1瓶，按标示量加内标溶液制成每1ml 中含头孢吡肟20mg的溶液，作为供试品溶液。
取供试品溶液4份和N-甲基吡咯烷对照品储备溶液1份，摇匀，立即进样，迁移顺序依次为：乙胺、N-甲基吡咯烷和精氨酸，N-甲基吡咯烷峰与乙胺峰和精氨酸峰的分离度均应不小于2.0（必要时可适当增加毛细管有效长度或减少进样体积）。
取临用新制的供试品溶液进样测定，含N-甲基吡咯烷的量不得过头孢吡肟标示量的1.0%。
高效液相色谱法取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于头孢吡肟100mg），置20ml量瓶中，加0.01mol/L硝酸溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（20分钟内进样）。
照盐酸头孢吡肟项下的方法测定，含N-甲基吡咯烷不得过头孢吡肟标示量的1.0%。
注射用头孢吡肟
头孢吡肟百科名片注射用头孢吡肟注射用盐酸头孢吡肟头孢吡肟，化学名：1-［［(6R，7R)-7-［2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰胺基］-2-羧基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环［4.2.0］辛-2-烯-3-基］甲基］-1-甲基吡咯鎓内盐。
72(Z)-(O-甲氧肟基)，HCl，H2O。
英文名：Cefepime，中文别名：头孢泊姆、头孢匹姆，西医药物。
本品为盐酸头孢吡肟加适量L-精氨酸制成的无菌混合物，为白色至淡黄色粉末，几乎无臭，有引湿性。
目录简介1. 【分子式成分】2. 【制剂规格】3. 【作用与用途】药理作用毒理研究动力学适应症用法用量不良反应禁忌头孢吡肟-注射用药物头孢吡肟注射制品-动力学头孢吡肟注射液-适应症头孢吡肟注射液-用法用量头孢吡肟注射液-不良反应头孢吡肟注射液-注意事项妊娠期给药头孢吡肟注射液-老年用药头孢吡肟注射液-相互作用头孢吡肟注射液-药物过量前景应用简介1. 【分子式成分】2. 【制剂规格】3. 【作用与用途】药理作用毒理研究动力学适应症用法用量不良反应禁忌●头孢吡肟-注射用药物●头孢吡肟注射制品-动力学●头孢吡肟注射液-适应症●头孢吡肟注射液-用法用量●头孢吡肟注射液-不良反应●头孢吡肟注射液-注意事项●妊娠期给药●头孢吡肟注射液-老年用药●头孢吡肟注射液-相互作用●头孢吡肟注射液-药物过量●前景应用展开编辑本段简介本药是盐酸头孢吡肟和L-精氨酸的无菌混合物。
其中L-精氨酸的浓度约为725mg/g，使配制后注射液的pH值维持于4.0-6.0。
头孢吡肟【分子式成分】化学名：1-［［(6R，7R)-7-［2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰胺基］-2-羧基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环［4.2.0］辛-2-烯-3-基］甲基］-1-甲基吡咯鎓内盐。
72(Z)-(O-甲氧肟基)，HCl，H2O。
本药是盐酸头孢吡肟和L-精氨酸的无菌混合物。
其中L-精氨酸的浓度约为725 mg/g，使配制后注射液的pH值维持于4.0-6.0。
盐酸头孢吡肟说明书
盐酸头孢吡肟说明书【通用名】：盐酸头孢吡肟【英文名】：Cefepime Dihydrochloride【汉语拼音】：Yansuan Toubaobiwo【化学名】：盐酸头孢吡肟，其化学名称为：1-［［(6R,7R)-7-［2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基］-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-3-基］甲基］-1-甲基吡咯烷氯化物,72-(Z)-(O-甲基肟),盐酸盐一水化合物。
理化性质：本品为类白色至淡黄色粉末，几乎无臭，有引湿性。
头孢吡肟的分子中3位上有一个四价氮正电荷，可形成两性离子。
国外研究了5种β-内酰胺药物对阴沟肠杆菌膜的穿透力，发现头孢吡肟比头孢曲松、头孢噻肟的穿透率大5～2O倍。
研究者们总结出头孢吡肟的3位侧链上的阳电荷增加了膜透过力，7位侧链上有2一氨基噻唑基一乙酰胺基集团及一个a一氧代亚氨基，在头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶中也具有这样的特点，由此可以防止酶对母核的作用而提高对β-内酰胺酶的稳定性。
阴沟肠杆菌的β-内酰胺酶对头孢吡肟的水解率是头孢噻肟的1／8000。
【药理毒性】：（1）药理：头孢吡肟为广谱第四代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。
体外试验表明，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。
本品对细菌染色体编码的β-内酰胺酶的亲和力低，可高度耐受多数β-内酰胺酶的水解，并可迅速渗入革兰阴性菌的细胞内。
在菌体细胞内，其靶分子为青霉素结合蛋白(PBP)。
体外和临床感染研究证实本品对以下大多数微生物有活性。
革兰氏阴性需氧微生物：肠杆菌属、肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、绿脓杆菌。
革兰氏阳性需氧微生物：金黄色葡萄菌（仅对甲氧西林敏感的菌株）、化脓性链球菌（A族链球菌）、肺炎链球菌。
本品体外对以下大多微生物有活性，但是尚无充分和严格的临床感染性疾病治疗支持。
革兰氏阴性需氧微生物：醋酸钙不动杆菌、弗氏枸椽酸菌、异型枸椽酸菌、聚团肠杆菌属、流感嗜血杆菌（包括产β-内酰胺酶菌株）、蜂房哈夫尼菌、奥克西托克雷伯杆菌、莫拉卡他菌（包括产β-内酰胺酶菌株）、普通变形杆菌、雷氏变形杆菌、斯氏普罗维登斯菌、粘质沙雷菌。
毛细管电泳法分析盐酸头孢吡肟中N-甲基吡咯烷含量
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关键词 ：毛细管电泳 ； 间接紫外检测 ； 一 Ｎ 甲基吡咯烷 ； 盐酸头孢吡肟
中图分类号： ６ ７８ 文献标识码 ： 文章编号 ：０ ９ ８ ４ （０ ）１ ００ — ５ ０ ５． Ａ １０ — １３ ２ １ ０ —０ ５ ０ １
Ａｎａ ｙ ｉ ｆＮ－ｍ ｅ ｈ ｉ ｒ ｏ ｉ ｉ ｅ ｆ ｏ Ｃｅ ｅ ｍ ｅ Ｈｙ ｏ ｈ ｏ ｉ ｅ ｂｙ Ｃａ ｉｌ ｒ ｌ ｓｓｏ ｔ ｙ ｐｙ ｒ ｌｄ ｎ ｒ ｍ ｆ ｐｉ ｄｒ ｃ ｌ ｒ ｄ ｐ ｌ ｙ ａ Ｅｌ ｃ ｒ ｐ ｒ ｓｓ ｅ ｔ ｏ ｈｏ ｅ ｉ
盐酸头孢吡肟合成路线图解
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乙酰 甲氧基 一 头孢 一 一 一 一 酸 （一 Ａ） ３烯 ４ 羧 ７ ＡＣ 为起 始原料 有 ２条合 成路 线 ， 种方 法各 有优 势 ， 生产 中可根 据实 际情 两 在 况 来选择适 合 的路线 。
【 关键 词】盐酸 头孢吡 肟 ； 合成路 线 ； 图解 【 中图分类 号】 ９ ８１ Ｒ７． 【 文献标 识码】Ａ
盐 酸 头 孢 吡 肟 （ｅ ｐｎ ｙ ｒｃｌｒ ｅ １ ， 学 名 为 １ ｅｆ ｉｅｈ ｄｏｈｏｉ ， ） 化 ｅ ｄ 一 ｛ ６ ７ 一 一 （Ｚ 一 ２ 氨 基 一 一 唑 基 ） 甲 氧 亚 氨 基 ） 酰 【 Ｒ，Ｒ） ７ ［２ ） （ － （ ４噻 （ 乙
（ ＨＭＤ ） Ｓ 做硅 烷化试剂 在不 同的溶 剂中保护 羧基 和氨基 ， 引入
（ ） 图３ 。
的抗 菌活性 Ｉ 】 Ｉ 文综 述 了盐酸 头孢 吡 肟（ ） 。本 １ 的合 成路线 ， 按
起 始 原 料 不 同有 两 条 路 线 ：
１合成路 线 图解
１１以 ３ 氯 代 甲基 头 孢 茵 素 为起 始 原 料 的 合 成 路 线 ． 一
１ ． 护 了羧 基 和 氨 基 的 ７ Ａ Ａ在 Ｐ １ ． ３保 ２ －Ｃ Ｃ 中氯 化 得 ２ ２ ５，５ 与 Ｎ Ｉ 置 换 反 应 后 得 ２ ．６与 Ｎ ａ经 ６２ ＭＰ经 烷 基 化 反 应 后 得
注射用盐酸头孢吡肟说明书--卡洛欣
注射用盐酸头孢吡肟说明书【药品名称】通用名：注射用盐酸头孢吡肟商品名：卡洛欣英文名：Cefepime Dihydrochloride for Injection汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Toubaobiwo【成份】本品主要成份：盐酸头孢吡肟化学名称：1-[(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷氯化物-72-（Z）-（O-甲氧肟基）盐酸盐一水合物化学结构式：分子式：C19H25ClN6O5S2·HCl·H2O分子量：571.50本品所含的辅料：精氨酸Cas No：88040-23-7【性状】本品为白色至微黄色粉末。
【适应症】本品可用于治疗成人和2月龄至16岁儿童上述敏感细菌引起的中重度感染，包括下呼吸道感染（肺炎和支气管炎），单纯性下尿道感染和复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎），非复杂性皮肤及皮肤软组织感染，复杂性腹腔内感染（包括腹膜炎及胆道感染），妇产科感染，败血症，以及中性粒细胞减少伴发热患者的经验治疗。
也可用于儿童细菌性脑脊髓膜炎。
怀疑有细菌感染时应进行细菌培养和药敏试验，但是因为头孢吡肟是-革兰阳性和革兰阴性菌的广谱杀菌剂，故在药敏试验结果揭晓前可开始头孢吡肟单药治疗。
对疑有厌氧菌混合感染时，建议合用其他抗厌氧菌药物，如甲硝唑进行初始治疗，一旦细菌培养和药敏试验结果揭晓，应及时调整治疗方案。
【规格】以C19H24N6O5S2计：0.5g。
【用法与用量】本品可用静脉注射或深部肌肉注射给药。
成人和16岁以上儿童或体重为40公斤或40公斤以上儿童患者，可根据病情，每次1～2克，每12小时一次，静脉滴注，疗程7～10天；轻中度尿路感染，每次0.5～１克，每12小时一次，静脉滴注或深部肌肉注射，疗程7～10天；重度尿路感染，每次2克，每12小时一次，静脉滴注，疗程10天；对于严重感染并危及生命时，可以每8小时2克静脉滴注；用于中性粒细胞减少伴发热的经验治疗。
注射用盐酸头孢吡肟的说明书
注射用盐酸头孢吡肟的说明书This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020注射用盐酸头孢吡肟的说明书【药品名称】通用名：注射用盐酸头孢吡肟英文名：Cefepime Hydrochloride for Injection汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Toubaobiwo本品主要成份及其化学名称为：本品主要成份为盐酸头孢吡肟，其化学名称为：1-[[(6R，7R)-7-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷氯，72-(Z)-(O-甲基肟)，盐酸，一水化合物。
分子式：C19H25ClN6O5S2·HCl·H2O分子量：571.5【性状】本品为白色或微黄色粉末，为盐酸头孢吡肟和L-精氨酸的无菌混合物，配制后的注射液的pH值维持于4.0～6.0。
【药理作用】本品抗菌谱广，对大多数革兰阳性和革兰阴性菌，包括多数耐氨基甙类或第三代头孢菌素（如头孢他啶）菌株均有效。
本品高度耐受多数β-内酰胺酶的水解，对染色体编码的β-内酰胺酶亲和力低。
本品能快速渗入革兰氏阴性菌胞体内。
本品对各种细菌均呈杀菌作用。
80%以上的革兰阳性和革兰阴性试验菌株，头孢吡肟的MBC/MIC比值≤2。
体外试验表明头孢吡肟与氨基甙类抗生素有协同作用。
体外试验表明，本品对下述细菌有抗菌作用：革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌（包括产β-内酰胺酶株），表皮葡萄球菌（包括产β-内酰胺酶株）和其他葡萄球菌，包括溶血性葡萄球菌及腐生葡萄球菌；化脓性链球菌（A组链球菌），无乳链球菌（B组链球菌），肺炎链球菌（包括青霉素MIC为0.1～1.0μg/ml的耐青霉素株）及其他溶血性链球菌（C、G、F组链球菌），牛链球菌（D组链球菌），草绿色链球菌。
盐酸头孢吡肟合成工艺资料
头孢吡肟的合成一、中间体的合成1、投料量名称投料量毫摩尔数规格来源7-ACA 30g 96 97.2% 山东鲁抗六甲基双硅胺(HMDS)30ml 141 98% 宜兴市锦程化工厂三甲基碘硅烷(TMSI) 20ml 144 98% Topfer Fine ChemicalCo.LtdN-甲基吡咯烷(NMP) 15ml 140 97% Aldrich ChemicalCompany,Inc.甲醇15ml 99.9% 上海化学试剂厂1,1,2三氟三氯乙烷(CFC113)200ml 95% 江苏常熟化工厂2、操作2.1 三甲基硅甲基化反应500ml干燥的四颈烧瓶和蛇形冷凝管、导气管、温度计和搅拌，加入200ml 干燥的CFCll3。
在氮气保护下加入30g 7-ACA和30mlHMDS和1m1TMSI，搅拌下加热回流16小时，冷至室温。
2.2 碘代反应向上述反应体系中加入19mlTMSI，在氮气保护下，搅拌3小时，冷浴冷却至0-5℃，反应滤倒入不锈钢滤槽压滤，滤渣用CFC113 100ml洗涤。
2.3 季铵盐化、脱三甲基硅甲基与成盐反应500ml干燥四颈瓶中，加入上步反应滤液，冰浴冷却至0—5℃，滴加干燥的NMP15ml，加毕，于0-5℃搅拌30min ，冷却至-5-0℃，滴加15ml甲醇，加毕，0-5℃保温30min，撤去冷盐浴，搅拌下加入100ml 18%HCl，升温至20-25℃，保温30min。
2.4 后处理将上述反应物加入分液漏斗分相，有机相用水20ml×3洗涤，合并水相，加入4g活性炭，搅拌1hr，抽滤，用水20ml×3洗涤，合并水相。
在2000ml 烧瓶中，加入1000ml丙酮，冷至0-5℃，搅拌下，滴加滤液，加毕，0-5℃搅拌1hr。
抽滤，滤饼用丙酮30ml×3洗涤，得淡黄色结晶粉末8.5g，用乙醇重结晶得微黄色结晶6.1g。
Mp：152-155℃,HPLC分析纯度>98%。
高纯度头孢吡肟二盐酸盐一水合物的精制方法[发明专利]
![高纯度头孢吡肟二盐酸盐一水合物的精制方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/66132cea4a7302768f9939ce.png)
专利名称：高纯度头孢吡肟二盐酸盐一水合物的精制方法 专利类型：发明专利 发明人：周浩,张立明 申请号：CN201310628717.6 申请日：20131128 公开号：CN103665003A 公开日：2014 0326
摘要：本发明属于医药领域，具体涉及一种高纯度头孢吡肟二盐酸盐一水合物的精制方法。包括 以下步骤：将头孢吡肟内盐、浓盐酸、亚硫酸氢钠和EDT A-Na加入到甲醇中溶解，加入活性炭搅 拌，过滤；滤液中加入丙酮析晶，然后再次过滤，洗涤滤饼，得到头孢吡肟二盐酸盐一水合物。本发 明条件温和，对头孢吡肟影响较小，过程容易操作。反应过程中头孢吡肟的损失低，且该方法得到的 为头孢吡肟二盐酸盐一水合物，避免了头孢吡肟二盐酸盐二水合物的形成，提高了头孢吡肟的纯度， 使得头孢吡肟的质量得以大大提升。
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头孢吡肟的合成-头孢吡肟的合成的合成百度进展盐酸头孢吡肟的合成《中国医药工业杂志》∙头孢吡肟中间体7-MPCA合成的研究孙建强2010 河南化工维普资讯网∙【付费下载】盐酸头孢吡肟合成方法的改进孟红2005 中国抗生素杂志万方数据∙【付费下载】抗菌药研究的新进展张致平2000 中国临床药理学杂志万方数据文简要介绍了头孢类抗生素的作用机制及其研究进展，并详细介绍了第四代头孢菌素盐酸头孢吡肟的药理学特征与临床应用。
重点研究了盐酸头孢吡肟的合成方法，通过实验考查，确定了合成路线；以降低成本，简化操作，提高收率，节能环保为目标，对合成工艺进行研究。
以7-ACA为起始原料，经硅烷化保护氨基和羧基、碘代、置换、脱保护、成盐、缩合、成盐等六步反应，合成了目标化合物，总收率为21％(以7-ACA计)。
产品结构经<'1>H-NMR、MS确证。
本文以环己烷作为溶剂，一锅法制备了关键中间体7-氨基-3-[1-(1-甲基四氢吡咯烷)甲基]头孢烷酸盐酸盐，并对其合成工艺进行优化，优化后的工艺具有操作方便，条件温和，安全环保等特点。
选择丙酮和水作为缩合反应的溶剂，通过对反应条件的考查，得出了最佳反应条件，产品收率高，色泽浅，纯度高。
文中自行设计了一条盐酸头孢吡肟的合成路线并进行了详细工艺考察，得到的头孢吡肟盐酸盐，虽然收率较高，但是产品颜色较深，工艺还有待改进。
对盐酸头孢吡肟△<'3>异构体的产生机理以及影响因素进行了初步研究，发现通过控制反应的温度和时间，能够大大避免该异构体的产生。
对产品的二级质谱学特征进行了分析、讨论。
一种新的头孢吡肟合成工艺来源：中国论文下载中心 [ 09-08-27 10:41:00 ] 作者：于沛白梅编辑：studa20【摘要】以GCLE为原料，先卤代活化C-3位后进行亲核取代反应，“一锅法”脱去C-7位、C-2位保护，再进行C-7位缩合得到头孢吡肟。
该工艺所得目标化合物质量好，总收率为36%，且简捷、易于产业化。
【关键词】头孢吡肟；GCLE；一锅法；合成ABSTRACT Cefepime was synthesized from GCLE via nucleophilic substitution on C-3 position, one-pot cleavage of C-7 and C-2 protecting group and condensation on C-7 position. A good quality product was obtained with the total yield 36%. This method was simple, rapid and easy to scale up industrially.KEY WORDS Cefepime; GCLE; One-pot reaction; Synthesis头孢菌素类抗菌药物已由第一代产品发展至第四代，甚至出现了第五代研究开发之势。
已上市的第四代头孢菌素对革兰阴性菌，特别是肠杆菌、铜绿假单胞菌有良好的活性，同时保持了对革兰阳性菌的作用，具有前三代不可相比的抗菌特点。
头孢吡肟为第四代头孢菌素，最早由Bristol-Myers Squibb公司研制开发，1993年首先在瑞典上市，其结构独特，具有高效、广谱、低毒、耐细菌β-内酰胺酶等特点，且具有良好的药代动力学性质，临床上主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、外科感染、脑膜炎、阑尾炎以及脓毒症等细菌感染的治疗。
1983年9月首次发表了头孢吡肟的合成方法［1］，方法以7-苯乙酰氨基头孢菌素为起始原料制备而成。
该文献描述了两条制备途径：第一条是先上7位侧链，后将3位活化，再接上3位侧链；第二条是先活化3位，上侧链，再转变7位侧链。
两者的反应物和产物均需使用保护和脱保护步骤，其中第一条是首选反应，它的产物需过柱纯化来分离△2和△3异构体，所以产物是以在室温和高温中不稳定的两性离子形式存在。
后来有文献发表了比两性离子形式对温度更稳定的结晶性头孢吡肟盐［2］。
另有一些文献描述了制备头孢吡肟工艺过程的全部或一部分，按文献［1］的反应途径分类：第一类先上7位侧链，再接3位侧链文献［3］详细描述了以7-苯乙酰氨基-3-羟甲基头孢烷酸二苯甲酯为原料，经脱7位保护、3位氯甲基化，用带保护基的氨噻肟乙酸酰化7位氨基，再进一步活化3位甲基后接上3位侧链，最后脱保护制得产物。
文献［4，5］主要描述了7-ACA的7位氨基被带苯乙酰基或苯氧乙酰基的氨噻肟乙酸酰化的一个方法。
最后简单地提及继续3位反应可制备几种头孢菌素，其中包括头孢吡肟。
第二类先上3位侧链，后上7位侧链文献［6～8］报道了使用氨噻肟乙酰氯或氨噻肟乙酸的硫酯及含硫磷酯做酰化剂合成头孢吡肟，收率54%～73%。
文献［9，10］描述了以7-氨基-3-氯甲基头孢烷酸二苯甲酯为原料，通过保护7位，活化3位，上3位侧链，再脱除7位和2位的保护基，得到头孢吡肟重要的中间体7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-头孢烷酸盐酸盐。
文献［11～13］描述了以7-ACA为起始原料，用Freon TF为溶剂，通过使用HMDS，将7-ACA上的活性基团保护，然后用TMSI活化3位，用N-甲基吡咯烷进行亲核取代反应，通过醇解脱除保护基，再酸化制得无△3的中间体7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-头孢烷酸盐酸盐，同时描述了继续酰化制备头孢吡肟的工艺。
文献［14］报道了以7-ACA为起始原料，以C5～8环烷烃做溶剂，通过硅基化保护及脱保护制备无△3的、稳定的、结晶性7-氨基-3-(1甲基吡咯烷基)甲基-头孢烷酸盐酸盐，再转化成头孢吡肟。
纵观以上文献，我们发现均存在各种各样的缺陷。
有的所述步骤繁多，有的使用溶剂不符合环保要求，有的反应条件苛刻(如低温、时间长、无水等)。
我们探索的头孢吡肟合成工艺，以具有活性C-3功能的新型头孢菌素中间体GCLE(7-Phenylace-tamido-3-chloromethyl-cephalosporanic acid p-meth-oxybenzylester，中文名：7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-头孢烷酸对甲氧基苄酯)为起始原料，在参考上述及其它相关文献［9，15～17］的基础上进行试制，先加入碘化物进一步活化3位，再加入N-甲基吡咯烷进行3位亲核取代反应，“一锅法”脱7-位和2-位保护基制得7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-头孢烷酸盐酸盐；然后采用活性酯法进行7位缩合，制得头孢吡肟(Scheme 1)。
1 实验部分主要试剂和仪器有美国V arianUNITY INOV A500超导脉冲付里叶变换核磁共振谱仪，FT-IR EQUINOX-55，Agilent 1100 Series(美国Agilent公司)；Alltima C-18色谱柱，电热恒温干燥箱(上海实验仪器总厂)；万分之一天平(日本AND)；头孢吡肟对照品( 中国药品生物制品检定所提供)；GCLE(日本大冢化学株式会社)，外观为类白色结晶性粉末，含量HPLC ≥94%，水分<0.5%；氨噻肟侧链活性酯(山东淄博金城化工有限公司)含量≥98%；其它均为化学纯试剂。
论文联盟编辑。
(1)7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-头孢烷酸对甲氧基苄酯卤化物(I)的制备将GCLE(10g)和KI(3.75g)加至丙酮中，于室温下搅拌反应3h(TLC监控反应)，减压抽去溶剂，剩余物中加入二氯甲烷和水搅拌，分相，有机相用10%亚硫酸氢钠洗涤，分除水相，干燥，抽滤，滤液转至另一反应瓶，-10℃下滴加N-甲基吡咯烷2.35ml/二氯甲烷混合液，搅拌反应1h，滴加异丙醚，析出固体，抽滤，洗涤，真空干燥，得到化合物I，12.60g，收率92%，HPLC检测纯度(≥80%)。
进一步纯化后检验结果显示，IR υKBrmax cm-1 3440，1775，1515，1248，1175。
1H-NMR(500Hz，CDCl3)，δ2.15～2.4(m，4H，pyrrolidine-H)，3.13(S，3H，N+CH3)，3.58～3.62(m，4H，pyrrolidine-H)，3.70，3.79(d，J=7.5Hz，2H，SCH2)，3.80(S，3H，OCH3)，4.2(ABq，J=13.5Hz，1H，N+CH2)，4.57(ABq，J=14.0Hz，1H，N+CH2)，5.12(S，1H，C-6，β-lactam)，5.15(S，2H，COCH2)，5.41(dd，J=4.0Hz，J=8.5Hz，1H，C-7，β-lactam)，6.88(m，2H，COOCH2)，7.21～7.32(m，9H，Ar)，7.84(d，J=8.0Hz，1H，NH)。
13C-NMR(500 Hz，CDCl3)δ20.82，21.34，22.07，23.59，25.30，42.70，48.06，51.88，53.91，55.30，61.20，64.35，65.13，68.49，96.06，112.80，114.20，126.39，127.10，129.51，130.47，131.25，134.68，134.93，160.06，165.59，166.23，171.86。
Scheme 1 Synthetic route of cefepime(2)7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-头孢烷酸卤化物(II)的制备将化合物I(10g，未精制)加至二氯甲烷(50ml)中，搅拌，冷却至0℃，滴加吡啶(2.4ml)，加毕冷至-10℃，滴加五氯化磷(6.5g)/二氯甲烷(30ml)溶液，保持反应液-10℃反应1h，再滴加甲醇(20ml)/苯酚(30ml)混合物，搅拌3～5h(TLC监测)。
向其中加入冷水20ml进行萃取，分相，有机相再用5ml 水抽提，合并水相，用活性碳脱色，过滤后滤液用25%氨水调pH至2～2.5，丙酮析晶，冰浴搅拌养晶1h后过滤并干燥得到类白色固体2.77g，收率52.25%，HPLC检测纯度(≥90%)。
产品图谱数据与文献报道一致［13］。
(3)盐酸头孢吡肟的制备将化合物II(2.5g)加至90%乙醇(20ml)中，0～5℃滴加三乙胺至溶清，再加入氨噻肟侧链活性酯(2.8g)，搅拌反应2h，加盐酸调pH1.5，滴加丙酮析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到盐酸头孢吡肟粗品3.05g，收率75.04%，产品图谱数据与对照品一致。
通过进一步无菌精制可得符合原料药质量标准的盐酸头孢吡肟。
2 结果与讨论由于采用GCLE的2位、7位活性基团已被保护，3位甲基上的氯有一定活性，因而3位反应容易进行，与7-ACA为原料相比亦较专一，其它副反应少，产品质量较好。