第五章 消化系统1

新乡医学院教案首页授课教师：闫建伟职称：讲师第五章消化系统药物Digestive System Agents学习要求1、熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。

掌握西咪替丁、雷尼替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。

熟悉奥美拉唑及单一异构体的结构、化学名称及用途。

了解西咪替丁的合成路线。

了解常用的其它H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂，了解H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂的构效关系。

2、熟悉镇吐药的结构类型和作用机制。

掌握昂丹司琼的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。

熟悉地芬尼多的结构、化学名称及用途。

了解昂丹司琼的合成路线。

3、掌握甲氧氯普胺的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。

熟悉多潘立酮的结构、化学名称及用途。

了解西沙必利的结构特点、用途、不良反应和现状。

了解促动力药的作用。

4、掌握联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。

了解双环醇的结构和作用。

了解水飞蓟宾、熊去氧胆酸的结构特点及用途。

了解肝胆疾病辅助治疗药物的现状。

第一节抗溃疡药Anti-ulcer Agents一、抗酸药碳酸氢钠、碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝、三硅酸镁等。

中和胃酸，缓解症状！副作用大！二、抑制胃酸分泌药三、粘膜保护药：保护胃及十二指肠粘膜屏障，加强其防御功能是消化性溃疡治疗的基本方法和重要手段，常用药有米索前列醇、奥诺前列腺素、枸橼酸铋钾、硫糖铝及替普瑞酮等。

四、抗幽门螺杆菌药幽门螺杆菌感染会促进胃粘膜G细胞增生和促胃液素分泌，导致胃酸分泌增加。

1982年，澳大利亚学者Barry J.Marshall和J. Robin Warren发现幽门螺杆菌感染胃部会导致胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡。

这一成果改变了消化性溃疡传统的以针对胃酸为主的治疗模式，因此获得2005年诺贝尔医学生理学奖。

根治幽门螺杆菌三联疗法：①一种抑酸药和铋剂，抑酸药多采用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂②一种合成抗菌药，常用甲硝唑或替硝唑③一种抗生素，多采用克林霉素、阿莫西林或四环素三联疗法中的抑酸药可以减少胃酸分泌，提高胃部PH,使阿莫西林、克林霉素抗幽门螺杆菌活性显著增强，铋剂不但能在病灶部位形成保护膜，还兼有抗幽门螺杆菌作用。

（一）H2受体拮抗剂H2受体拮抗剂：抑制组胺H2受体兴奋引起的胃酸分泌作用。

中文别名：西米替丁; 甲氰咪胍; 甲氰咪胺; 泰胃美;名称：N‘-甲基-N“-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]-N-氰基呱；2-cyano-1-methyl-3-(2-(((5-methylimidazol-4-yl)-methyl)thio)ethyl)guanidine。

性状：白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，味苦。

在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在异丙醇中略溶，在水中微溶，在稀盐酸中易溶。

76年在英国上市，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美元/100粒，是第一个年销售额超过10亿美元的药物，以后在世界上100多个国家获准上市。

继之一系列H2受体拮抗剂相继问世，在消化性溃疡的治疗中发挥重要作用。

但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。

在40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节。

H1受体拮抗剂：在20世纪40年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。

但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。

H2受体？异构体的比例受还上取代基R的电性效应影响！组胺主要存在形式[1,4]互变体，咪丁硫脲主要形式是阳离子，拮抗剂的活性形式是[1,4]互变体。

1. 咪唑类咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分子数为40%) [1，4]互变异构体最少；而组胺的主要质点是[1，4]互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（约3%），两者占优势的质点各不相同。

甲硫咪特（Metiamide）生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势。

体外试验，拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍。

活性强度和安全性都达到临床试用的要求，由于肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。

甲硫咪特副作用可能由分子中的硫脲基所致，用性质类似的脲基和胍基来取代甲硫米特的硫脲基，但脲类衍生物活性太低，而胍类衍生物因胍基的碱性太强造成活性降低。

因此在胍基的亚氨基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，发现都具拮抗活性，其中氰胍衍生物西咪替丁（Cimetidine）活性最强，且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效H2受体拮抗剂。

西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例。

西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质显得尤为重要。

改造氢键键合的极性基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团获得奥美替丁（Oxmetidine）。

由于脂溶性提高（分配系数增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且维持时间更长，但有H1拮抗副作用。

2. 呋喃类名称：N′-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]-甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺。

性状：常用其盐酸盐，为类白色或淡黄色结晶性粉末；有异臭，味微苦带涩；极易潮解，吸潮后颜色变深；在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶，在丙酮中几乎不溶；熔点137℃-143℃。

择性的H2受体拮抗剂，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素及食物刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性，但对胃泌素及性激素的分泌无影响；作用比西咪替丁强5～8倍，对胃及十二指肠溃疡的疗效高，具有速效和长效的特点，副作用小而且安全；主要用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、反流性食管炎及卓艾综合征等。

对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H2受体拮抗剂，如鲁匹替丁（Lupitidine）。

3. 噻唑类雷尼替丁生物利用度不高，将亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁（Nizatidine），其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达95%。

硫替丁其拮抗H2受体作用可提高10倍。

胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性。

长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用。

性状：白色或略呈黄白色结晶，无臭、味略苦。

易溶于二甲基甲酰胺或冰醋酸，难溶于甲醇，极难溶于水、乙腈、无水乙醇或丙酮，在氯仿或乙醚中几乎不溶。

法莫替丁为噻唑类H2受体拮抗剂的代表药，其氢键键合的极性基团为氨磺酰脒基。

是选择性最高和作用最强的首选H2受体拮抗剂。

无抗雄激素作用，与肝药酶系统的细胞色素P450无相互作用，似乎不影响其他药物经该系统的代谢，故配伍禁忌少。

还能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，提高止血效果。

临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、反流性食管炎及卓-艾氏综合征。

法莫替丁有A、B两种晶型。

B型晶为短小三菱棒状结晶，表观密度为0.2g/ml，m.p.150～160℃，A型晶为长针状结晶，表观密度为0.78g/ml，m.p.167～170℃。

B型晶的活性和疗效均优于A型晶。

A型晶较稳定，在结晶时若处理不当，B型可转变为A型而出现混晶，使产品熔点不稳定，熔距变长。

具有胃黏膜保护作用的新一代H2受体拮抗剂。

本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。

本品与细胞色素P450的结合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。

此外本品具抗幽门螺旋杆菌的活性。

4. 哌啶甲苯类5.吡啶类拉呋替丁(Lafutidine)是一新的H2受体拮抗剂，具有抑制胃酸分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度低，但作用时间长。

临床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎。

组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）H2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面的极性基团。

受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。

两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管是4原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用。

活性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。

而药物的脂溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。

(四)质子泵抑制剂质子泵抑制剂（PPI）即H+/K+-ATP酶抑制剂，通过抑制H+/K+交换，阻止胃酸形成。

H+/K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。

表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。

这种作用是不断循环进行的，因此H+/K+-ATP酶又称为质子泵，质子泵抑制剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。

抑制剂与H+/K+-ATP酶结合方式分可逆与不可逆两种。

不可逆质子泵抑制剂，通过共价键与酶结合第一代PPI：抑酸不稳定，起效慢，半衰期短，如奥美拉唑，泮托拉唑和兰索拉唑第二代PPI：抑酸效果好，起效快，作用持久，个体差异小如雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等可逆质子泵抑制剂，钾竞争性酸阻滞剂，此类药物与酶上K+结合位点以离子键结合，通过抑制K+与酶结合抑制胃酸分泌，如瑞伐拉赞1970年瑞典Hässle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺具有抗胃酸分泌的作用。

该化合物对肝脏的毒害很大。

经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2 基团用硫醚置换，所得化合物H-7767有抗胃酸分泌作用。

其硫氧化衍生物替莫拉唑具有很强的抗胃酸分泌作用。

然而毒理实验发现Timoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取。

在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。

在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去。

吡考拉唑（Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用，但酯基不稳定，易水解；进一步研究得到奥美拉唑，并发现其作用不是通过拮抗H2受体，而是抑制H+/K+-ATP酶的结构。

奥美拉唑（Omeprazole），别名：安胃哌唑;奥咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亚枫咪唑,洛赛克名称：5-甲氧基-2-{[3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑。

性状：为白色至类白色结晶性粉末，熔点156℃。

易溶于DMF,溶于甲醇，难溶于水，对强酸不稳定。

奥美拉唑经过结构转化再与H+/K+-ATP酶结合，产生药理活性。

体内胃壁细胞是仅具有低pH值酸性环境的特殊细胞。

对酸不稳定，进入胃壁细胞后，受质子催化影响，发生Smiles重排转化为螺环中间体，进一步形成次磺酸或次磺酰胺。