足细胞损害与肾小球硬化

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肾脏病足细胞损伤及其防治研究进展

大多数研究者认为ｎｐｒｅｈｉｎ的减少与蛋白尿的发生密切相关。ＫｍＢｉＫ检测了ｎｐｒｅｈｉｎ蛋白及ｍＲＡ的表Ｎ
酸糖蛋白，参与维持肾小球滤过膜电荷选择屏障的是物质基础。足细胞在正常情况下可分泌ＧＭ的Ｂ主要成分 Ⅳ型胶原和纤维连接蛋白（Ｎ）在促肾纤Ｆ，维化因子等刺激下还能分泌具有降解ＧＭ作用的基Ｂ
突和足突。细胞表面覆盖有一层带有负电荷的唾液
１ｎｐｒ：ｅｈｉ足细胞裂孔膜上发现的第１．ｅｈｉｎｐｒｎｎ是种似黏附分子的跨膜蛋白，于免疫球蛋白超家族，属可以与其他裂孔膜成分，Ｃ２Ｐｐｄｃ如ＤＡ、ｏｏｉ作用，ｎ相也与一些紧密连接的蛋白及细胞骨架相关蛋白如：ＺＯ一１肌动蛋白、、辅肌动蛋白相作用，们之间相互它作用对维持足突的完整性及裂孔膜功能非常重要。
的表型改变。损伤早期的形态学改变为足突融合，即指突交错状的足突回缩、个足突的消失。随后发生整
一
乎不表达。Ｄｕｌｒ研究证实并发肾病综合征的ｏｂｉｅ糖尿病患者肾小球ｎｐｒｅｈｉ色明显减少，色呈点ｎ染染状到点线状。ＧｇｉｄｎＥ发现ＩＡ肾病的ｎｐ－ａｌｒｉｉａｇｅｈｒ，ｏｏｉ、ｏｏｌｉ表达减少。在氨基核苷肾ｉｐｄｃｐｄｐｎｍｎｎａ病（Ａ大鼠模型、ｙａｎ肾炎大鼠模型、ｎｉＰＮ）Ｈｅｍｎａｔ— ＡＡ大鼠模型、尿病大鼠模型中均证实有ｎｐ－Ｐ糖ｅｈｒｉ达的下降。ｎ表２ＰｄｃｎＰｄｃｎ是近年来研究的一个热点，．ｏｏｉ：ｏｏｉ它可通过其ＣＯＯＨ末端与ｎｐｒ、ＤＡｅｈｉＣ２Ｐ相互作用形ｎ成ｎｐｒｅｈｉ合体，裂隙隔膜的正常滤过功能发挥ｎ复对关键性作用。有资料表明，５～５的家族性肾病４％５％和８～０的特发性肾病中存在近５％２％０种ＮＨ２突ＰＳ变，伴有３种变异和３种非保守型多态。细胞实验并

复方积雪草防治局灶节段性肾小球硬化模型大鼠足细胞损伤的实验研究

ＰｏｄｏｃｙｔｅＩｎｊｕｒｙｉｎＦｏｃａｌＳｅｇｍｅｎｔａｌＧｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓＲａｔｓＹＵＡＮＢｏｈａｎ，ＺＨＵＸｉａｏｌｉｎｇ，ＷＡＮＧＹｏｎｇ］ｕｎ
・
４８０・
中国中西医结合肾病杂志２０１３年６月第１４卷第６期
ＣＪＩＴＷＮ，Ｊｕｎｅ２０１３，Ｖｏ１．１４。Ｎｏ．６
复方积雪草防治局灶节段性肾小球硬化模型大鼠足细胞损伤的实验研究
ｊｅｃｔｉｏｎｔｗｉｃｅ．ＴｈｅＣＡＣ— ｔｒｅａｔｅｄｒａｔｓｗｅｒｅｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｌｏｗ、ｍｅｄｉｕｍａｎｄｈｉ【ｇｈｄｏｓａｇｅｏｆＣＡＣｕｎｇｕｅｎｔｕｍｗｈｉｌｅｈｔｅｃｏｎｔｒｏｌ
ｇｒｏｕｐｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｂｅｎａｚｅｐｉｆｌｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ．Ａｔｔｈｅｅｎｄｏｆｔｈｅｍｏｄｅｌ —ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇｐｏｃｒｅｓｓ，ｔｈｅ８ｔｈｗｅｅｋ，ｔｈｅ２４ｈｕｒｉｎａｒｙｐｒｏｔｅｉｎｔｈｅａｎｄｈｅｔｓｅｌａｌｍｌｅｖｅｌｓｏｆＳｃｒ，Ｂｕｎ，Ｔｃｈ，ＴＧａｎｄＡｌｂｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄ．ＴｈｅｃｏｒｔｅｘｔｉｓｓｕｅｉｎｔｈｅｉｆｇｈｔｋｉｄｎｅｙｗａｓｐｒｅｓｅｒｖｅｄｔｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｌａｃｈａｎｇｅｓｂｙＨＥｓｔａｉｎｉｎｇｔｈｏｕｒｇｈｌｉｇｈｔｍｉｃｏｓｒｃｏｐｅａｎｄｔｏｄｅｔｅｃｔｈｅｔｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｎｅｐｈｉｒｎｎｄａｐｏｄｏｃｉｎｉｎｍＲＮＡａｎｄｐｒｏ — ｔｅｉｎｌｅｖｅｌｓｕｓｉｎｇｅｓｒｐｅｃｔｉｖｅｌｙＲＴ—ＰＣＲａｎｄｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｍｅｈｏｔｄｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｍｏｄｅｌｒａｔｓ，ｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆ２４ｈｕｒｉｎａｒｙｐｏｔｒｅｉｎＳｃｒ、Ｂｕｎ、ＴｃｈａｎｄＴＧｗｅｒｅｉｍｐｏｖｒｅｄｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙｉｎａｌｌＣＡＣ —ｔｒｅａｔｅｄｇｒｏｕｐｓ，ａｎｄｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｍａｒｋｅｄｄｉｆｅｒｅｎｃｅｂｅ —

足细胞发育异常及相关肾脏疾病研究进展

足细胞发育异常及相关肾脏疾病研究进展发布时间：2021-07-07T16:09:27.610Z 来源：《中国医学人文》2021年1月1期作者：霍文杰[导读] 遗传、人口老龄化、高血压、肥胖等是慢性肾脏疾病的病因，肾脏疾病是危害全球的公共卫生疾病之一。

霍文杰（内蒙古锡林郭勒盟中心医院；内蒙古026000）【摘要】遗传、人口老龄化、高血压、肥胖等是慢性肾脏疾病的病因，肾脏疾病是危害全球的公共卫生疾病之一。

研究表明足细胞发育异常可以导致肾脏损伤、功能障碍，本文就足细胞生理形态和发育情况，以及参与应激反应机制，对相关研究进行综述。

【关键词】足细胞；肾脏疾病；病理肾脏病是一种严重危害人类健康常见病的统称，主要包括不同类型的肾炎、急性肾衰竭、肾结石、肾囊肿等等。

1960年国际肾脏病学会（ISN）成立，上世纪70年代我国仅个别医院对肾脏病有专科研究、诊治工作开展，因此我国肾脏病学科发展较晚。

慢性肾脏疾病（Chronic Kidney Disease, CKD）是指多因素导致、维持3 个月以上的肾脏结构损伤、功能障碍，临床症状以血尿、蛋白尿、肾功能异常、高血压、水肿等为主[1]。

肾脏疾病对患者的生活、家庭、工作均造成很大影响，近年来有研究证实了足细胞发育异常与肾脏疾病发生发展有关[2]，在肾脏疾病的早期诊断、治疗方面具有非常重要的临床价值，现将足细胞发育异常及相关肾脏疾病研究进展综述如下。

1 足细胞的生理形态和发育异常1.1 足细胞的生理形态足细胞（podocyte）是一种肾小囊脏层上皮细胞，细胞呈星形多突状，由胞体和足突组成，是一种体外原代细胞不能增殖的终末分化细胞。

相邻足突之间的裂隙称为裂孔，裂孔上面有一层蛋白称为裂孔隔膜，可以阻隔小分子蛋白质以外的蛋白通过分子屏障[3]。

足细胞-血管内皮细胞-肾小球基底膜形成肾小球血液滤过屏障。

1.2 足细胞的发育异常机制1.2.1遗传基因NPHSl和NPHS2会导致足细胞基因表达异常，其中NPHSI基因缺失是足细胞发育不良最主要的标志之一，主要的病理机制是破坏裂孔隔膜结构，或破坏足突结构使足突数量减少，导致足突和裂孔隔膜形成障碍，临床表现为早期的蛋白尿甚至可致死。

足细胞损伤机制的研究进展

足细胞损伤机制的研究进展一、足细胞结构足细胞是一种特殊类型的分化上皮细胞，也是维持肾小球滤过屏障结构和功能的完整性以及选择滤过蛋白质大小的重要组成部分。

足细胞具有复杂的细胞形态，即复杂的细胞极性组织——细胞体和广泛的突起网络——足突。

它的初级足突逐渐延伸形成次级足突，并与相邻足细胞的次级足突连接形成SD，参与构成肾小球滤过屏障。

早期有研究发现，初级足突和次级足突具有独特的细胞骨架特征和成分。

细胞体和初级足突主要的细胞骨架成分是微管（microtubule，MT）和中间丝（inter⁃mediate filaments，IF）。

其中，MT 主要以a/β微管蛋白亚基为基本元件构成，是一种高度动态的结构，参与多种生物的细胞有丝分裂以及纤毛的形成；IF 主要由波形蛋白和结蛋白构成，在孤立肾小球中，已证实IF可调节细胞弹性。

次级足突的主要细胞骨架成分是微丝，它主要是由F⁃肌动蛋白和肌球蛋白聚集组成。

肌动蛋白细胞骨架广泛分布于次级足突中，是导致足细胞损伤和功能障碍的重要成分。

足细胞损伤或功能障碍可由不同的代谢紊乱引起，使足细胞从肾小球基底膜脱离，导致肾小球滤过屏障功能障碍，从而引起蛋白尿和多种肾脏疾病。

二、足细胞损伤原因1. 先天性因素母源性同种免疫性肾小球病是一种新的器官特异性母源性疾病，主要是由于遗传缺陷导致母亲孕后产生针对胎儿的抗体，该抗体穿过胎盘，与胎儿肾小球足细胞结合，引起足细胞破坏，从而导致肾功能障碍。

有研究者在检测膜性肾病患儿及母亲的血液样品时，发现了一个90 kDa 的抗原，即中性内肽酶（neutral endopetidase，NEP）。

NEP 抗原缺陷母亲在怀孕时，产生针对胎儿NEP抗原的抗NEP IgG1 抗体，该抗体通过胎盘，在足细胞基底膜形成原位免疫复合物引起足细胞破坏、蛋白尿的产生，甚至发生终末期肾衰竭。

同时，也发现金属膜内肽酶基因截短突变是孕期同种免疫的诱因，可诱导抗NEP抗体的产生。

足细胞损伤对IgA肾病肾小球硬化的作用

维普资讯
中国ｆ医学临床
２００８年６月第１５卷
第３期
ＣｉｃｌｄａＪｕｎｌｆｈａ２０．ｏ．５Ｎ．ｌｉｉｌｏｒａｏｉ，０８Ｖ１１，ｏ３ｎａＭｅ足细胞损伤对ＩＡ肾病肾小球硬化的作用ｇ
张丽萍裴华颖王建荣杨万霞严静霞杨林傅淑霞
摘要目的：讨ＩＡ肾病患者肾小球足细胞损伤对ＩＡ肾病进展的作用。方法：４例经肾穿刺活检明确诊断的ＩＡ肾病患研ｇｇ４ｇ者，用免疫组织化学技术定量肾组织病理并借助足细胞表面特异性标记物ｗｉ瘤蛋白（Ｔ）肾小球足细胞进行准采ｌ肿ｍｓｗ１对确的密度定量分析。结果：ｗＴ１达在正常肾脏肾小球的脏层上皮细胞，Ａ肾病患者随着病变加重，化肾小球增加，细表Ｉｇ硬足
ＡｂｔａｔＯｂｅｔｅＴｏｅｐｏｅｔｅｌｓｏｆｇｏｒｌｒｐｄｃｔｎｔｅｒｎｌｉｓｅｏａｉｎｓｗｉｇｎｐｒｐｔｙＭｅｈｓｒｃｊｃｉ：ｘｌｒｈｅｉｎｏｌｍｅｕａｏｏｙｅｉｈｅａｔｕｆｐｔｅｔｔＩＡｅｈｏａｈ．ｔ — ｖｓｈ
ｙＡＮＧＷａｘａｙＡＮｎｘａｙＡＮＧｎＦＵｈｘａＤａａｔｎｆＮｅｈｏｏｙ，ｂｉｄｉａｎｉＪｉｇｉＬｉＳｕｉｐｒｍｅｔｐｒｌｇＨｅｅｏＭｅｃｌ

足细胞是肾小球损伤中心环节

健康报/2012年/10月/17日/第008版医学论坛足细胞是肾小球损伤中心环节中华医学会肾脏病学分会主任委员刘志红日前落幕的中华医学会肾脏病学分会2012年学术年会围绕慢性肾脏病（CKD）及急性肾损伤（AKI）的诊断和治疗及基础科学问题进行了多角度、多层次、多学科的交流研讨，以期推进我国肾脏病诊断治疗水平。

其中，南京军区南京总医院刘志红院士的大会发言关注了足细胞研究这一热点领域。

蛋白尿与足细胞损伤有关蛋白尿是各种肾脏病最重要、最直观的临床表现，同时也是慢性肾脏病（CKD）进展的重要危险因素，其严重程度与疾病预后密切相关。

因此，研究阐明蛋白尿的发生机制及其防治措施具有重大意义。

肾小球滤过膜从内向外由肾小球内皮细胞表层、内皮细胞、肾小球基底膜（GBM）、足细胞和足突下间隙五层结构组成，其中任何一层结构发生病变都将影响到滤过膜的完整性。

足细胞不仅参与滤过屏障的构成，还参与维持毛细血管襻正常结构、肾小球基底膜的更新和修复。

此外，在肾小球固有细胞功能调节以及机体免疫应答中，足细胞也起着重要作用。

目前大量研究认为，足细胞损伤是肾小球损伤的中心环节，多种损伤因素（如免疫、炎症、毒物、感染、代谢、环境、遗传背景等）都能直接或间接影响足细胞，导致足细胞损伤、蛋白尿形成、肾小球硬化或纤维化等，而所谓的足细胞病也几乎囊括了所有常见的肾小球疾病。

固有细胞间相互作用足细胞的作用固然至关重要，但同样不可忽视肾小球其他固有细胞及其之间的相互作用，没有哪种细胞是孤立地发挥作用。

例如，血管内皮生长因子（VEGF）是一种内皮特异性有丝分裂原，是内皮细胞重要的存活因子。

VEGF主要表达于足细胞的足突，而VEGF 受体则以跨膜蛋白的形式表达于内皮细胞，所以足细胞可以通过旁分泌方式调节内皮功能，这就可以解释为什么接受VEGF 拮抗剂治疗的患者会出现蛋白尿以及血栓性微血管病（TMAl）样改变。

此外，内皮细胞也可以通过分泌血小板源性生长因子（PDGF）对系膜细胞的功能进行调节，出现系膜溶解等表现。

足细胞表达的蛋白分子与肾小球损伤

１１ａ１整合素．３ｌ￣
足细胞通过粘附分子及ａｔ、ｃｎｉ
的培养中，可能由于足细胞去分化的原因，其表达消
失。集聚蛋白（ｎ是分布在成人ＧＭ上的主要）Ｂ
ｔｉ、ｉｕｎＱａｔｉ为主的细胞骨架蛋白与ａｎｖｃｌ、 — ｉｎ等ｌｎｉｃｎ
ＧＭ连接，附分子８整合素是足细胞贴附于Ｂ粘１
ＧＭ的主要受体，Ｂ它主要分布在足细胞与ＧＭ相Ｂ连接的基底部区域，在足细胞与滤过的顶膜区域也有分布。通过Ｑ８整合素足细胞贴附于ＧＭ的细３１Ｂ胞外基质蛋白上，体外实验证明，８整合素可以１
被认为是各种原发或继发性肾小球疾病进展的关键细胞，足细胞是肾小球最易受到损伤的细胞成分，在
在ＰＮ的刺激下为保持与ＧＭ之间连接的稳定性ＡＢ所做出的反应。体外实验发现整合素与基质问相２
互作用的紊乱，以导致足细胞结构的破坏。在体可内的相应表现为足突的回缩和ＧＭ的裸露。因此Ｂ认为整合素的正常表达对维持正常的足突结构起着
病的研究发现，着大量蛋白尿的形成，．Ｇ和８随ａＤ一ＤＧ沿着毛细血管壁出现节段性的减少，电镜下可见
维连接蛋白上。０８整合素是一种有两个膜蛋白Ｌ１３亚单位的异二聚体，包括一条大的Ａ链和一条小的Ｂ。Ｂ整合素连接在ＧＭ的蛋白上，链１Ｂ而在胞浆区的异二聚体则与细胞骨架或细胞骨架相关蛋白如ｔｉ、ｉｕｎＱｃｎ等相互作用。通过对人与大ａｎｖｃｌ、— ｔｉｌｎｉａｉｎ鼠的研究表明，３１０８整合素可能是足细胞上唯一的ＬＢ类整合素，１它在足细胞中表达的改变与足细胞的丢失可能存在着一定的关系… 在糖尿病肾病中，１

足细胞参与局灶节段性肾小球硬化的机制研究

肾小球硬化（ｆｏｃａｌｓｅｇｍｅｎｔａｌｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏ — ｓｉｓ，
另一方面，Ｎｅｐｈｒｉｎ作为重要的信号转导分子，起到调节细胞骨架重组及足细胞凋亡等作用。脂筏位于质膜，富含胆固醇和鞘磷脂，是信号转导、蛋白质分选的重要成分。Ｎｅｐｈｒｉｎ作为脂筏相关蛋白，通
成，通过桥接结构连接相邻足突，形成等孔径拉链样
膜状电子致密结构，构成了分子屏障的最终部位Ｊ，阻止绝大部分蛋白漏出。近年来已发现多个
位于ＳＤ上的蛋白，在ＦＳＧＳ中发挥了重要作用。１．１．１肾病蛋白（Ｎｅｐｈｒｉｎ）Ｎｅｐｈｒｉｎ作为ｓＤ上发现的第一个跨膜蛋白，编码基因肾病１（ｎｅｐｈｒｏｓｉｓ１，
酶（ｐｈ０ｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎ０ｓｉｔ０ｌ３ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ）的ｐ８５调节
１．１ＳＤ相关蛋白
ＳＤ作为肾小球ＧＢＭ的重要组
亚基相互作用，促使ＰＩ３Ｋ在足细胞膜上的表达，与Ｐｏｄｏｃｉｎ共同激活ＰＩ３Ｋ依赖性蛋白激酶Ｂ（中心环节即是足细胞损伤。足细胞
在各种致损伤因素作用下首先发生非形态学的改变，特别是裂孔隔膜（ｓｌｉｔｄｉａｐｈｒａｇｍ，ＳＤ）相关蛋白的改变及肌动蛋白细胞骨架、表面电荷改变等，最终可

足细胞在肾小球疾病中的认识进展

足细胞在肾小球疾病中的认识进展足细胞（podocyte）为高度特异性的终末期分化细胞，当其在出现损伤、凋亡，进而坏死、脱落、缺失，就会引起细胞数量减少和密度降低，导致肾小球进行性硬化，最终导致肾功能丧失。

随着近年对肾脏足细胞损伤的进一步研究发现，在多种原发性或继发性的肾小球疾病发生发展过程中，足细胞损伤后数量减少和密度减低，使肾小球硬化进程发展至终末期，足细胞的损伤性疾病先后在大鼠与人类足细胞的抗原相关方面的研究取得了重要的进展。

足细胞的损伤并与几类常见疾病密切相关，故本文就足细胞在膜性肾病，肾小球硬化和糖尿病肾病以及肾小球纤维化等方面的进展作一综述。

标签：足细胞；肾小球纤维化；凋亡；糖尿病肾病有研究表明，绝大部分原发性或继发性的肾小球疾病的发生发展，在临床中均以足细胞的异常为表现，足细胞损伤后可以发生凋亡、脱落并通过尿液排出，研究这些病变后脱落的足细胞及其脱落的足细胞分子所表达的不同，可以反映出病变的性质以及严重程度[1]。

1 足细胞的概述足细胞（podocyte）是贴覆于肾小球毛细血管基底膜外面的终末期分化细胞，在肾小球基底膜（GBM）的表面上形成了足突样的突起而得名，在邻近的足突之间形成如指状互相嵌合相接的栅栏状结构为裂孔，裂孔之间约为30～40nm，其表面被覆一层4～6nm的链状结构，由非常薄的裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）相接，水以及小分子溶质在GBM可自由穿行，但是较大分子物质不能通透如血浆蛋白之类，因此成为滤过和阻止蛋白等大分子物质的终极屏障[2]。

完整的裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）是滤过屏障通透性的关键因素，而裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）上的膜蛋白通常与肾小球蛋白尿有着较密切的关系，裂孔膜蛋白在通过同种二聚体的形成能自行结合成拉链样构造，形成裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）的分子基础[3]。

足细胞有着特殊的功能，在正常情况下，能够合成肾小球基底膜（GBM）的完整成分，并保持肾小球基底膜（GBM）的正常形态结构，调节蛋白质分子过滤的电荷屏障并平衡肾小球内毛细血管的静水压力和维持肾小球毛细血管网的空间结构，因此足细胞是维持肾小球滤过膜最后屏障功能与结构的主要细胞[4-5]。

足细胞在肾小球疾病发病机制的研究进展

足细胞在肾小球疾病发病机制的研究进展摘要】足细胞是肾小球上高度分化的细胞，对肾小球疾病的发生、发展占有非常重要的地位。

本文拟对足细胞与肾小球疾病发病机制的研究进展作一综述。

【关键词】足细胞肾小球疾病【中图分类号】R 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）41-0000-01随着对足细胞分子生物学水平的研究，特别是发现了一些特异性蛋白分子在足细胞表达之后，足细胞已成为研究各种肾小球疾病病程进展的关键细胞。

一. 足细胞的生理特性和病理改变足细胞，即肾小球脏层上皮细胞，附着于肾小球基膜(GBM)外侧，同GBM和毛细血管内皮细胞一起构成肾小球血液滤过屏障，参与稳定肾小球毛细血管，维持肾小球滤过屏障的功能，调节超滤系数以及保持GBM的正常形态，是维持肾小球滤过膜结构和功能正常的主要细胞之一[1]。

足细胞呈多突状，由结构和功能不同的3个部分组成：细胞体、主突和足突。

细胞表面覆盖有一层带负电荷的唾液酸糖蛋白，是参与维持肾小球滤过膜电荷选择屏障的物质基础[2]。

足细胞在正常情况下可分泌GBM的主要成分Ⅳ型胶原和纤维连接蛋白(FN)，在促肾纤维化因子等刺激下还能分泌具有降解GBM作用的基质金属蛋白酶(MMPs)和组织蛋白酶，在GBM的代谢平衡中发挥重要作用，从而在维持正常上皮细胞的功能及滤过膜屏障功能等方面具有重要意义[3]。

当足细胞受到损伤时，如毒性物质的氧化损伤、炎症性疾病、免疫介导的疾病、机械应激和HIV病毒感染等会发生一系列的表型改变。

损伤早期可见足突融合，随后发生一系列的改变，包括足细胞胞体缩小，假囊形成，阴离子电荷的减少，直至最终足细胞从GBM上分离剥脱到肾小囊中，随尿液排出。

肾小球承受着高滤过，肾小球毛细血管出现塌陷，GBM与壁层上皮细胞发生粘连，玻璃样变，最终形成肾小球硬化[4-7]。

研究表明，足细胞缺失与肾小球硬化的发生密切相关，肾小球硬化在足细胞数减少至10％～20％时即已开始[8]。

足细胞损伤与肾小球硬化的相关机制研究

胞的动态和静态结构。两相邻足细胞的足突交叉形成裂孔隔球基底膜Ⅳ型胶原富含赖氨酸的ＮＣ１区域发生交联，破坏肾膜（ｌｉｈａｍ，Ｄ）成为肾小球滤过膜的最后屏障。足细小球滤过屏障及活化了转录因子增强血清蛋白的渗透性等作ｓｔａｒｇＳ，ｉｄｐ
胞表面覆盖有一层带有负电荷的唾液酸糖蛋白，参与维持肾用，蛋白尿的产生，蛋白尿又进一步加重足细胞损伤。是导致而
小球滤过膜电荷屏障的物质基础。足细胞的结构和功能之间另ＲＯＳ还可诱导抑制因子～１Ｐ一１从内皮细胞释放和肾（Ａｌ）关系密切，其功能主要有：成肾小球滤过屏障，构调节超滤系数小管上皮细胞ＰＩ表达的上调。而纤溶酶原活化Ｐ —ｌＡ～１ＡＩｋ；ｆ对抗毛细血管腔内的流体静水压，稳定肾小球毛细血管；在在阻碍肾小球细胞外基质的降解中有重要作用。Ｂｋ等【研ｅ５］
肾小球内静水压下降时维持毛细血管腔的开放；合成肾小球基究表明ＲＳ分子可减少ｉｅｒＯｎｇｉｔｎ的表达且呈时间依从性，ｔ— ｉｅｎ
底膜的基质成分，维持滤过屏障成分的更新；清除肾小囊腔的ｇｉ对维护足细胞形态和黏附性起着重要作用，表达减少可ｒｎ其
免疫复合物及其他大分子物质；合成分泌血管内皮生长因子，促使足细胞从基底膜上分离脱落，促进肾小球硬化的发生。维持肾小球内皮细胞的功能完整性 … １。２１２血管紧张素Ｉ（ｇ１）．．ＩＡｎ１及机械应力Ａｇ１不仅ｎＩ

FSGS诊治进展解读

上呼吸道感染、预防接种等因素均可加重临床症状
FSGS发病机制
一.损伤瘢痕学说：
是损伤后修复反映的结果。
二.主动致病学说：
肾小球固有细胞受某些致病因子刺激后被激活，进而主导病变的形成。足细胞的演变是其中非常重要的关键环节。
原发性FSGS可能是病因及发病机制不同、病理相似的一组疾病，上述两种机制可能在不同程度上都参与了病变的形成，只是在不同的亚型、病变的不同阶段发挥作用的程度大小不同而已。
细胞、内皮细胞增生。
4.FSGS的进展、恶化，终至终末期肾功能衰竭：
①节段性硬化不断增多、扩大、融合导致球性硬化；
②球囊粘连处尚能继续滤过的血浆成分不再像正常状态下进入包曼囊腔，而是直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊壁之间，在囊壁的束缚下，滤过液进一步剥离壁层上皮细胞直至血管极，并通过系膜区在进入到该肾小球尚未硬化的部分，使之硬化。
改变肾小球滤过膜通透性，引发蛋白尿。
三.FSGS的形成:
在致病因素作用下，肾小球内各种固有细胞都受到不同程度的刺激，产生出大量的细胞因子介导固有细胞的活化，造成细胞外基质产生增多、血浆渗
出，进而使毛细血管袢塌陷、闭塞，硬化逐渐形成。
经典FSGS的病变形成过程：
足细胞受到损伤后，出现变形并与肾小球基底膜分离，引起毛细血管袢扩张和微血管瘤样改变，裸露的肾小球基底膜与包曼囊随即发生粘连，而在此处滤过的血浆成分直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊之间，通过进一步撕开、延展，使得病变向整个肾小球及其连续的肾小管进展；同时，在病变局部，细胞外基质产生不断增多，压迫毛细血管袢闭塞，最终导致肾小球节段硬化形成；在这一局部，还可伴有足
几个重点方面：
一.遗传背景：
1. 遗传性FSGS有常染色体隐性遗传和显性遗传两种方式。

大鼠足细胞损害后肾小球血管生成素的异常表达及其意义

大鼠足细胞损害后肾小球血管生成素的异常表达及其意义
卢远航，邓安国，杨晓，刘建社，朱忠华
（华中科技大学同济医学院协和医院肾内科，湖北武汉４０２）３０２
【摘要】目的：探讨大鼠足细胞损害后，内源性血管生成素的异常变化及其在进行性肾小球硬化中的病理
Ａｂｏｍａｘｒｓｉｎｏｎｉｐｉｔｎｎｇｏｒｌｓｆｌｗｉｇｐｄｃｔｎｒｌｅｐｅｓｏｆａｇｏｏｅｉｓｉｌｍｅｕｕｏｌｎｏｏｙｅｏ
ｉｊｒｎｓｒｌｅｄｖｌｐｎｆｒｇｅｓｅｇｏｒｌｓｒｓｎｕｙａｄｉｏｅｉｔｅｅｏｍｅｔｏｒｓｉｌｍｅｕｏｄｅｏｉｉｔｎｈｏｐｖｓｎ
维普资讯
Ｃｉｓｕｎｌｆａｏｈｓｌｇ２０，３１：０ｈｎｅＪｒａｏＰｔｐｙｉｏｙ０７２（）１９—１５ｅｏｈｏ１
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
【文章编号】１０００—４１（０７）１０００７８２００－１９— ７
作用。方法：选择柔红霉素诱导足细胞损害的大鼠模型作为研究对象，Ｏ只健康雄性Ｗｉａ大鼠，８ｓｒｔ随机分为假手术（ｈｍ）２ｓａ组５只、单侧肾切除（Ｎ）２Ｕｘ组５只和Ｕｘ＋柔红霉素（Ｒ组３ＮＤＢ）０只。ＤＢ组大鼠，除左肾后的第７Ｒ摘、１，４ｄ从尾静脉注射柔红霉素５ｍｋ各１次。然后，ｇ・ｇ分别于造模后的第１２４６８周，、、、、随机取各组大鼠５只，收集２４ｈ尿量，血取肾，采检测２４ｈ尿蛋白定量（ｈＰ、４２ＵＱ）血肌酐（ｃ）Ｓｒ和尿素氮（Ｕ，ＰＳ染色、ＢＮ）用Ａ免疫组化、原位杂交和透射电镜技术进行病理形态学分析。结果：ＲＤＢ组的２ｈＰＢＮＳｒ４ＵＱ、Ｕ、ｃ显著高于相同时点的８ｓｈｌｎ组和Ｕｘ；Ｎ组肾小球硬化指数（ｓ）Ｇｉ随病变的进展逐步升高。免疫组化和原位杂交显示，ＲＤＢ组的肾小球表达ＡｇｎｌｍＢＡ和Ａｇ白下调，Ｎｎｌ蛋表达ＡｍＮｎＢＡ和Ａｇｎ２蛋白上调。电镜显示，ＲＤＢ组逐步出现严重的足细胞损害。Ｓａｈｍ组和Ｕｘ组的肾小球没有病理改变。ＤＢ组的ＡｇＲＡ表达与ＡｍＮＮＲｎｌｍＮｎＲＡ表达呈负相关；ｎｌ蛋白表Ａｇ达与ＡｇＮｎｌｍＲＡ表达呈正相关，Ａｇ白表达、与ｎ２蛋四型胶原（ｏＶ）白表达、Ｓ２ｈＰＢｎＳｒＣｌ蛋ＧＩ、ＵＱ、ｕ、ｃ呈负相关；４Ａｇ白表达与ＡｇＮｎ２蛋ｎ２ｍＲＡ表达、ｏＶ蛋白表达、Ｓ２ｈＰＢＮ、ｃ之问呈正相关。结论：细胞损伤可ＣｌＧＩ、ＵＱ、ＵＳｒ４足能是导致肾小球内Ａｓｎｌ和Ａ表达失衡的主要原因，ｎｌ表达下调，去对Ａ＃的抑制，Ａ表达上调，ｎＡｇ失ｎ使ｎ并介导肾小球滤过膜通透性增高和肾小球硬化的形成。【关键词】血管生成素；肾小球硬化症，病灶性；红霉素；柔足状突细胞【中圈分类号】Ｉ６Ｉ３３【文献标识码】Ａ

肾小管足细胞受损的病理机制

肾小管足细胞受损的病理机制肾小管足细胞也称肾小管内皮细胞，损伤后的肾小管足细胞病理变化，促进了肾间质瘢痕硬化的发生与发展。

肾小管足细胞病变受损存在以下7种情况：(1)在肾小球硬化形成过程中所产生的炎性介质，细胞因子通过肾小管或通过肾间质弥散到肾小管足细胞(肾脏内皮细胞)，均可促使肾脏足细胞（内皮细胞）被激活。

(2)肾小球选择性的滤过屏障损害后，从肾小球漏出的大量大分子蛋白，进入肾小管与肾小管中的小分子蛋白竞争T肾脏内皮细胞的重吸收，激活了分布在T肾脏内皮细胞内的溶酶体，促使其活性增强，大量溶酶体酶释放于T肾脏内皮细胞的胞浆，导致T肾脏内皮细胞刷状缘脱落，破坏了T肾脏内皮细胞的细胞结构的完整性，对肾脏足细胞（内皮细胞）造成了重大损伤。

(3)具有生物活性的转铁蛋白，在肾小球损伤后滤过到肾小管，在肾小管酸性环境下，释放出Fe2+，促使T肾脏内皮细胞释放乳酸脱氢酶(LDH)和脂质过氧化物—丙二醛，通过氧自由基(OFR)和OH-的作用，造成对T肾脏内皮细胞的损害。

(4)在免疫损伤的过程中，被激活的辅体C3活化并产生系列的生物学效应终未产物，其中以膜攻击复合物(C5b-9)(MAC)被激活，释放炎性介质、细胞因子、前列腺素，促进PDGF 合成，并激活T肾脏内皮细胞，诱导其表达、分泌IL-6、TNF-α等。

(5)通过受损伤肾小球滤出的脂蛋白，在脂质过氧化中，肾小管内的LDL被氧化成氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)，造成对T肾脏内皮细胞的氧化性损伤并诱导T肾脏内皮细胞内释放具有强收缩血管作用的内皮素-1(ET-1)的释放，引起肾小管周围毛细血管收缩，降低毛细血管网内的血流量，导致肾小管缺血、缺氧并激活T肾脏内皮细胞，并导致肾间质的缺血和硬化。

(6)继发于肾小球损伤的缺血和残存肾小管长期处于高代谢状态均可损伤肾小管并激活T肾脏内皮细胞。

(7)继发于肾小球滤过屏障损伤，大量蛋白漏出后的蛋白分解代谢亢进，由蛋白分解产生的氨增加，对T肾脏内皮细胞的损伤，并通过旁路途径激活辅体以及膜攻击复合物(C5b-9)形成，导致了T肾脏内皮细胞的损伤和间质瘢痕硬化的进展。

肾小球足细胞功能认识的进展

肾小球足细胞功能认识的进展邹琦【摘要】足细胞是肾小球高度分化的细胞类型,是肾小球滤过屏障的重要组成部分.假定足细胞的足突能抵消肾小球基底膜的弹力作用,而血管激素可能调节足突的收缩状态,从而调节肾小球的超滤系数Kf.足细胞损伤可导致蛋白尿的发生,而许多伴有足细胞损伤的肾小球疾病,可能进展为慢性肾衰竭.通过了解调节足细胞的生理特性及其细胞的损伤反应机制可进一步了解蛋白尿及肾小球疾病的发病机制.过去由于足细胞独特的解剖学位置以及足细胞难以通过细胞培养区分,很难发现足细胞的功能.然而,近年来由于生理学、分子生物学及细胞培养技术的进步,使人们更多地了解足细胞在维持肾小球功能中发挥的作用.%The podocyte is the most differentiated cells in the glomerulum, which forms a crucial component of the glomerular filtration barrier.It has been assumed that podocyte foot processes counteract the elastic force of the glomerular basement membrane and that vasoactive hormones may regulate the contractile state of their foot processes and thereby modulate the ultrafiltration coefficient Kf.podocyte damage leads to proteinuria, and podocyte injury occurs in many glomerular diseases,which may progress to chronic renal failure.The understanding of the regulation of physiological properties of the podocyte and the mechanisms of its cellular response to injury may thus provide a clue to the understanding of the pathogenesis of proteinuria and glomerular diseases.In the past it was difficult to study cellular functions in this cell type, because of its unique anatomic location and the difficulty in characterizing podocytes in cell culture.However,recent advances in physiological, molecular biological, and cell culture techniques have increased the knowledge of the role of the podocyte in glomerular function.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(017)019【总页数】4页(P2910-2913)【关键词】肾小球;足细胞功能;血管激素【作者】邹琦【作者单位】福建医科大学附属协和临床医学院肾内科,福州,350001【正文语种】中文【中图分类】R57足细胞是高度分化的细胞，它形成多重指突状的足突。

足细胞损伤与FSGSppt课件

FSGS分型-187例预后分析
（哥伦比亚大学）
塌陷型缓解率最低（13.2％）、ESRD率最高（65.3％）顶端型缓解率最高（75.8％）、ESRD率最低（5.7％）
Stokes et al, Kidney Int 2006
FSGS预后相关因素
临床
• 蛋白尿/肾病综合征 • 血肌酐 • 黑人 • 不是年龄，性别，高血压，血尿等
FSGS病因
不同病因（遗传性，获得性）致足细胞损伤，进而引起类似肾小球病变，的一组临床病理综合征
N Engl J Med 2011;365:2398-411.成人NS－40％；儿童NS－20％ • FSGS ESRD发病率: 7 pmp • 占肾活检12.2% (Haas M, 1995)-18.7% (D’Agati, 1994)
Kestila M Molecular Cell.1998(1):575-582 Putaala H. Hum Mol Genet 10:1-8 Nat Genet. 2000 Apr;24(4):349-54. Nat Genet. 2000 Mar;24(3):251-6 Science. 2005 Jun 17;308(5729):1801-4 Nat Genet. 2010 Jan;42(1):72-6. Epub 2009
▪ 韩国: 肾活检5.9% (1997-2001) ▪ 中国：
• 北大一院：3.3%(1998-2002)，3.8%(2003-2007) • 南总：6.4%(1979-1989)，5.2%(1990-1999) • 瑞金医院：16.7%(2003-2005)，18.5%(2006-2008)
N Engl J Med 2011;365:2398-411. Kidney Int. 1994 46(4):1223-41 Am J Kidney Dis 1995, 26:740-750 Nephrol Dial Transplant 2009,24: 2406–2410 Nephrol Dial Transplant 2009, 24: 870–876 Chinese Medical Journal 2003, 116(9): 1377-1381

足细胞损伤与膜性肾病的研究进展

足细胞损伤与膜性肾病的研究进展膜性肾病是常见的原发性肾小球疾病，是以肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积、基底膜增厚伴钉突形成为其病理学特征。

其发病机制复杂，近年来，随着对足细胞的一些标志分子的深入研究，证实足细胞的异常与蛋白尿的产生密切相关。

在此对足细胞的异常与膜性肾病的发生发展等相关进展作简单综述。

标签：足细胞；膜性肾病；蛋白尿膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是导致成人肾病综合征的常见的病因之一，其病程反复、慢性迁延，临床上以大量蛋白尿和肾功能逐渐下降为主要特点。

以肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积、基底膜增厚伴钉突形成为其病理学特征。

膜性肾病根据病因可分为特发性膜性肾病和继发性膜性肾病。

继发性膜性MN的病因主要有系统性红斑狼疮、病毒感染、非类固醇类抗炎药等药物治疗以及恶性肿瘤。

特发性膜性肾病是在肾病综合征中最常见的的一种病理类型[1-2]，在膜性肾病中特发性MN约占2/3、继发性MN约占1/3，据报道，我国特发性膜性肾病的患者占原发性肾小球疾病的9.9%～3.5%；1/3的膜性肾病患者可以自行缓解，大约40%的成年患者在10年内最终发展为终末期肾病，约25%的患者在5年内可完全自发缓解。

自发缓解者的远期预后良好，很少复发[3-4]。

特发性MN的发病机制尚未阐明，目前认为MN是一种针对足细胞（podocyte）细胞膜抗原成分，由自身抗体介导的肾小球性损害。

其发病的起始因素是各种原因所致的补体活化，继而形成C5b-9膜攻击复合物，引起蛋白尿。

新近研究已论证了C5b-9在引起足细胞损伤方面有重要作用[5]，认为足细胞的异常是引起蛋白尿的关键环节[6]。

足细胞是一种高度分化的终末细胞，当其出现损伤、凋亡，就会引起细胞数量减少，从而致肾小球进行性硬化，最终导致肾功能衰竭[7]。

现就足细胞的异常与膜性肾病的关系及其相关进展作一综述。

1 MN足细胞结构和功能的异常足细胞即肾小球脏层上皮细胞，贴覆于肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）最外侧的高分化的终末细胞，在GBM上伸出许多伪足，又称为足突，相邻的足突间形成指状交叉的栅栏状结构覆盖在GBM的表面，两个相邻足突上的裂隙称为裂孔，其直径约为40nm，裂孔上覆盖一层薄膜约4～6nm 厚，称为裂孔膜（slit disaphragm，SD），SD是分子屏障结构中的主要成，同时也是液体出入足细胞的通道[8]。

足细胞损害与肾小球硬化

失，产生严重的蛋白尿，示ｎｐｒ并提ｅｈｉｎ与蛋白尿关系密切。Ｐｄｃｏｏｉ为膜脂的一部分．有丰富的胆固醇和神经鞘脂，ｎ作含与信号分子和信号事件有关。有研究发现编码ｐｄｃ的基ｏｏｍ因（ＨＳ）变可以造成足细胞损害。ＦｒｌｏＶ对阿霉ＮＰ２突ａｉＮａａｕ１ｄｄ
足细胞损伤在肾小球硬化的起始和进展中起关键作用．是各种肾小球疾病发展到终末期的共同通路。有研究表明选择性的损伤肾小球系膜细胞很难诱导肾小球硬化。然而，对针胚胎和成年动物的足细胞及肾小球内皮细胞损伤可以明显促使肾小球硬化的发生。
２１足细胞损伤．
Байду номын сангаас
的唾液酸糖蛋白，参与维持肾小球滤过膜电荷屏障的物质是基础。足细胞通过表面广泛分布的整合素将其与细胞骨架紧密地连接在基底膜和相邻的毛细血管上，以具有稳定肾小所球毛细血管，持肾小球滤过屏障，节超滤系数ｋ以及保维调ｆ
众多因素可以弓起足细胞损伤。些因素包括：１这活性氧基团（ｓ血流动力学异常（ＡｇＩ机械应力）代谢因素（Ｒｏ）、如ｎＩ、、如高血糖）细胞因子、细胞膜抗原的抗原抗体反应（膜性肾、足如

足细胞损伤在多柔比星肾损害大鼠病程中变化及意义

维化组大鼠蛋白尿显著高于对照组（＜．１，脏病理在Ｐ００）肾
第７周时出现局灶肾小球硬化，１时呈典型肾小球硬第０周
化，ｌ周时出现广泛的。球硬化和小管间质纤维化。第３肾小
比星肾病模型为研究对象，探讨足细胞数量变化与
蛋白尿发生发展的时效、量效关系，并进一步分析参与慢性肾纤维化的进展的可能机制。
１材料与方法
１１材料．
随着模型组大鼠肾组织病理改变逐步加重及尿蛋白量逐渐
增加，皮质ｗＴ１白的表达量逐渐减少，４７１、３周肾一蛋第、、０１分别较对照组下降２％、２、６、０。结论足细胞相４４％５％７％对密度及相对数量的减少与蛋白尿的严重程度成正比，与并肾纤维化的发展呈时间依赖性。主题词肾硬化症；柔比星；白尿多蛋自由词肾纤维化；细胞足
察多柔比星肾纤维化大鼠足细胞的数目的变化，探讨其与蛋
白尿和肾纤维化发展的时效量效关系。方法３６只Ｓ大Ｄ
鼠随机分为模型组和对照组，尾静脉注射多柔比星建立多柔比星肾纤维化大鼠模型，首次注射多柔比星起，４７１、第、、０
１２方法．
１２１实验动物分组实验动物经１周适应性饲．．

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血流动力学在肾小球硬化的病理过程中起着重要作用，表现为肾小球高滤过，肾血流量和肾小球毛细血管静水压力增加。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可改变肾脏血流动力学，对肾脏细胞发挥促肥大作用，最终通过直接机制或通过释放其它介质导致肾纤维化。 Sigrid Hoffmann [5]对转基因大鼠研究发现，在足细胞上的 AngⅡ受体 1 过度表达可诱导肾小球硬化的发生。 Sheldon Chen1 等 [6] 对大鼠足细胞研究表明 AngⅡ通过 TGF-β 和 VEGF 信号通路促使足细胞产生Ⅳ胶原，从而导致 ECM 的积聚，促使基底膜增厚和蛋白尿产生。同时 AngⅡ还可以通过激活 p38MAPK、抑制 JNK，诱导足细胞凋亡，且凋亡效应能被 AngⅡ受体拮抗剂所拮抗。 AngⅡ诱导足细胞凋亡需足细胞暴露在 TGF-β 环境下，并且其凋亡是与 TGF-β 呈剂量和时间依赖性。这些研究表明 AngⅡ介导足细胞凋亡可能是通过 TGF-β 来实现的，是肾小球硬化的发病机制之一。另外研究还发现 AngⅡ还通过 AT1 型受体改变肾小球对大分子的通透性，该作用是通过改变足突在 GBM 上的运动和裂孔蛋白的构象实现的，并不依赖于其对血流动力学的影响。
Eun-Young Lee[3]对体外培养的足细胞研究表明，足细胞 ROS 表达增加在足细胞损伤的发病机制中起着重要作用。由 ROS 诱导足细胞损伤而造成蛋白尿，其机制可能是 ROS 通过化学诱导基质和黏附分子改变 (修饰 )，降解肾小球乙酰肝素硫酸盐、使肾小球基底膜Ⅳ型胶原富含赖氨酸的 NC1 区域发生交联、破坏肾小球滤过屏障及活化了转录因子增强血清蛋白的渗透性等作用,造成蛋白尿。另 ROS 还可诱导抑制因子-1 （PAI-1）从内皮细胞释放和肾小管上皮细胞 PAI-1
转化生长因子（TGF-β）作为肾小球硬化的重要介质在肾小球疾病的发病机制中起了重要的作用。 Ziyadeh FN[14]研究表明 TGF 可能通过激活其下游丝／苏氨酸激酶受体(Smads) 或丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）家族信号通路而调节多种基因，如Ⅰ型胶原、c-jun 及 JunB 等的转录，参与肾硬化的各个环节，使足细胞增生、肥大、凋亡以及调节 ECM 代谢，是促肾纤维化的重要介质。 Jinhua Li 对阿霉素肾病模型大鼠研究表明：尽管 P38 MAPK 和 TGF-β1/Smad2 是两个不同信号通路，且在肾脏纤维化过程中各自起着重要作用，但二者对肾纤维的发生发展具有协同作用。联合使用 P38 MAPK 途径抑制剂（SB203580) 和 TGF-β 受体Ⅰ(ALK5) 阻制剂(ALK5I)可明显减弱 P38 MAPK 和 Smad2 的活性，使 TGF-β1 生成减少及活性下降，使足细胞分泌 IV 胶原及纤维蛋白的表达减少、同时抑制纤维细胞聚集 [15]。 Imke Peter 对转基因大鼠研究表明，TGF-β 还可通过激活 IP3P/AKT 信号通路促使足细胞凋亡，而足细胞凋亡是肾小球硬化的始动因素[16]。另 TGF-β 还可以改变基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制剂 (TIMPs) 的活性，以及影响 α3β1 整合素的表达。
研究证实足细胞分泌的胶原成分参与了糖尿病肾病 GBM 增厚的病理生理过程。 Xu ZG[9]等报道，高糖可上调足细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂 P27(Kip1)mRNA 和蛋白水平，促进足细胞肥大。 Christiane Rüster[10]用终末糖基化产物修饰的牛血清白蛋白（AGE-BSA）作用与培养的足细胞后观察其生长及 P27(Kip1)表达的情况时发现，AGE-BSA 诱导的足细胞肥大和损伤是通过 P27(Kip1)相关机制介导的，该效
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表达的上调。而纤溶酶原活化 PAI-1 在阻碍肾小球细胞外基质的降解中有重要作用。 ROS 与抗氧化防御机制之间的失衡是肾病综合征足细胞损伤的重要机制。有人用抗氧化酶 (AOE)处理 PAN 诱导的大鼠肾病综合征动物模型发现，AOE 可以明显抑制病变的产生，提示足细胞损伤可能由 ROS 介导产生。 Martin F. Bek[4]等研究表明 ROS 分子可减少 integrin 的表达且呈时间依从性，而 integrin 对维护足细胞形态和粘附性起着重要作用。 2.1.2 血流动力学因素
足细胞与 GBM 相连的蛋白整合素 (integrin)主要是以 α3β1 二聚体的形式存在，足细胞通过整合素与 GBM 相黏附, 在调控足细胞的粘着、迁移、分化中起着重要作用。同时还参与足细胞与肾小球基底膜之间的信号传递。 Cachen 等[1]研究表明在 FSGS 形态学发生改变之前，足细胞表达的 α3β1 整合素亚单位就明显减少，α3β1 整合素的表达减少与足细胞丢失、肾小球硬化密切相关。
位于 SD 上的蛋白位于 SD 上的分子有 nephrin、 podocin 等。它们对维持 SD 复合体完整性和足细胞形态是必不可少的。 Nephrin 是由足细胞合成的跨膜蛋白。可诱导有丝分裂激活蛋白激酶 P38 和 JNKN 的活性，进而激活 AP-1 转录因子的活性，提示 nephrin 不仅是结构蛋白，还是信号分子。 Nephrin 作为引起先天性肾病综合征(芬兰型)的致病基因
1 足细胞生理学特性及相关蛋白
1．1 足细胞生理学特性足细胞位于肾小球基底膜(GBM)的最外层，呈多突状。按
结构和功能不同分为三个部分：细胞体、主突和足突。主突的微管连接着足突中以肌动蛋白为主的细胞骨架系统来维持和改变足细胞的形态，调节足突的运动。足突膨大如足，相邻足细胞的足突交叉形成裂孔隔膜(slit diaphragm，SD) ，成为肾小球滤过膜的最后屏障。足细胞表面覆盖有一层带有负电荷的唾液酸糖蛋白，是参与维持肾小球滤过膜电荷屏障的物质基础。足细胞通过表面广泛分布的整合素将其与细胞骨架紧密地连接在基底膜和相邻的毛细血管上，所以具有稳定肾小球毛细血管，维持肾小球滤过屏障，调节超滤系数 kf 以及保持 GBM 的正常形态的功能。 1.2 足细胞相关蛋白
位于足细胞顶部的蛋白成分 Podocalyxin 是足细胞表面的主要负电荷物质，和 SD 一起构成了肾小球滤过屏障。 podocalyxin 通过接头蛋白 NHERF2 及 Ezrin 与细胞骨架肌动蛋白连接，调节足突结构和功能。 Podocalyxin 具有阻止细胞-细胞之间或细胞-基质黏附的作用，从而在维持 SD 完整性方面起至关重要作用。
作者简介：吴永耀 (1978-)，男，住院医师，硕士生
(NPHS1 突变)的产物，无 nephrin 表达，电镜下 SD 也完全消失，并产生严重的蛋白尿，提示 nephrin 与蛋白尿关系密切。 Podocin 作为膜脂的一部分，含有丰富的胆固醇和神经鞘脂，与信号分子和信号事件有关。有研究发现编码 podocin 的基因(NPHS2)突变可以造成足细胞损害。 Farid Nakhoul[2]对阿霉素肾病模型大鼠给予血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 之后发现 ACEI 具有稳定 nephrin 、podocin 蛋白作用，从而阻止蛋白尿的发生。
第 6 期吴永耀等：足细胞损害与肾小球硬化
665
论著
足细胞损害与肾小球硬化
吴永耀综述，曹灵审校（泸州医学院附属医院肾内科，四川泸州 646000）
中图分类号 R692.6
文献标识码 A
文章编号 1000-2669（2008）6-0665-04
பைடு நூலகம்肾小球硬化是多种肾脏疾病发展的最终结局，是以进行性的细胞外基质 (ECM)堆积和肾小球固有细胞成分的减少为特征。机械因素、代谢因素以及多种调节分子等都与肾小球硬化的发生发展密切相关。足细胞是一种高度分化的细胞，分裂增殖能力有限，因此一旦损伤丢失，就很难再生。近年来随着多种足细胞标记蛋白的发现，国内外对足细胞在肾小球硬化中的研究日趋增多，大量研究提示足细胞损伤与缺失与肾小球硬化的关系密切，本文就近年来有关足细胞损伤引起肾小球硬化发病过程中的机制，作简要综述。
2 足细胞损伤与肾小球硬化
足细胞损伤在肾小球硬化的起始和进展中起关键作用，是各种肾小球疾病发展到终末期的共同通路。有研究表明选择性的损伤肾小球系膜细胞很难诱导肾小球硬化。然而，针对胚胎和成年动物的足细胞及肾小球内皮细胞损伤可以明显促使肾小球硬化的发生。 2.1 足细胞损伤
众多因素可以引起足细胞损伤。这些因素包括：活性氧基团(Ros)、血流动力学异常（如 AngⅡ、机械应力）、代谢因素(如高血糖)、细胞因子、足细胞膜抗原的抗原抗体反应(如膜性肾病、补体激活)、毒素与药物、感染(如 HIV)及遗传因素如基因（nephrin)突变等均可导致足细胞损伤。足细胞损伤表现为细胞正常形态消失、胞体肥大或萎缩、空泡化、胞浆脂滴形成，足突消失，最后 GBM 脱落。 2.1.1 肾小球内活性氧簇(Reactive oxygen species，ROS)