功能化氧化石墨烯载药控释性能的研究现状

催化性能外, 还表现出在可见光照射的条件下极好 的抗菌效果。Zhang 等 [22] 通过原位同时还原 GO 和银离子一步法制备出银纳米粒子修饰的石墨烯 片层, 再通过热驱动自组装得到石墨烯/银纳米粒子 杂化材料薄膜 (RGO/AgNP hybrid film)。该薄膜具 有很高的抗菌活性和很高的生物相容性。该杂化 材料可很好地使银纳米粒子得到充分均匀的分散, 大大提高了银纳米粒子同细菌接触的有效面积, 从 而提高其抗菌能力。Qi 等 [23] 则将还原氧化石墨 烯 (reduced Graphene Oxide, rGO) 与硼掺杂金刚石 (Boron-Doped Diamond, BDD) 阳极一同用于三电极 电化学氧化体系, 产生了很好的协同抗菌效果。
的优点, 是发展靶向纳米药物传输的理想载体。
关键词: 氧化石墨烯; 载药; 控释
中图分类号: R318.08
文献标志码: A
0 引言
药物在体内的分布主要依赖于载体的理化性 质, 较少依赖于药物的性质。理想的靶向传输系统 不仅能够选择性地将药物输送到病变部位, 并能使 药物在靶组织滞留、发挥药效, 防止正常组织产生 不 良 反 应。开 发 低 毒、高 效 的 药 物 载 体 是 靶 向 制 剂研究的核心, 成功的靶向制剂载体应具备定位浓 集、控制释药以及无毒可生物清除 3 个要素。自 从 2004 年英国曼彻斯特大学 Geim 和 Novoselov 研 究组发现由碳原子以 sp2 杂化连接的单层石墨烯 (graphene) 以来 [1], 已经有大量的研究表明, 功能化 的纳米氧化石墨烯 (Nano Graphene Oxide, NGO) 是 一类具有广泛应用前景的药物载体。
收稿日期: 2016-03-23 通信作者: 苏俭生 (1967–), 男, 福建仙游人, 教授, 博士, 主要研究方向为口腔修复学。电子邮箱 sjs@tongji.edu.cn。 基金项目: 国家自然科学基金 (No. 81371949, No. 81572114)、上海市生物医药科技重点项目 (No. 13411951200) 资助
文献 [26] 于 1986 年首次报道, 67Ga 相对分子 质量约 90 000 的铁转运蛋白在实体肿瘤组织具有 被动富集的 EPR 效应。研究表明, 肿瘤细胞属于无 序生长, 肿瘤组织内部非常致密, 压力也随着深度越 来越大。因此, 一般的药物传输系统只能在肿瘤表 面起作用, 很难深入肿瘤组织内部产生疗效, 而特定 尺度 (50∼200 nm) 的脂质体、高分子材料、纳米粒 子对肿瘤组织具有 EPR 效应, 可渗入到肿瘤组织的 内部并聚集, 具有被动靶向性, 这一原则也被作为 高分子和纳米药物制剂研制的首要准则 [27], 如图 2 所示。NGO 具有石墨烯的特有性质, 如单个原子厚 度、大型二维平面结构, 稳定、可控制的载体尺寸 (50∼200 nm), 具有较强的 EPR 效应和肿瘤被动靶 向性 [20]。
有利于化学功能化修饰接枝不同的化合物 (或共价 负载药物), 在生物医学领域表现出极大的应用潜 力 [2]。此外, NGO 不仅可以借鉴碳纳米管已经建 立的表面化学方法, 快速地发展自己的功能化修饰 和标记方法, 而且具有较强的增强渗透与停留 (Enhanced Permeability and Retention, EPR) 效应和肿瘤 被动靶向性 [3]; sp2 杂化碳原子使其具有高比表面 积和大 π 共轭结构, 其两面都可通过共价、非共价 作用与药物结合, 因此拥有超高的药物负荷量; 再 者, 其制备容易、成本低 [4]。所以, NGO 具有多重突 出的性质, 是发展靶向药物传递潜在的理想纳米载 体材料。
TTM HN O
R
n
SS
Glutathione-S H
X
O O Taxoid
HO Taxoid
TTM பைடு நூலகம்N O
O S X
R
n
S S Glutathione-S H
图 3 释放出的药物保持原有结构不变 Fig. 3 The release of the drug to maintain the original structure
目前通过二硫键共价负载药物的研究尚处于起 步阶段, 可用的载体相对较少, 主要是由于二硫键载 药方式对载体有较高的要求, 载体不仅需要具有良 好的生物相容性, 还需要具有大量的活性基团来提 供二硫键的接入位置, 同时这些活性基团反应后又
不能影响载药体系的亲水性 (这些活性基团如氨基、 羧基等大多是提供载体亲水性的基团)[32]。优化后 的 PEG 功能化的 NGO 用作二硫键共价负载药物的 载体具有诱人的应用前景。
EPR 效应实现了化疗药物肿瘤组织的被动靶 向运输, 这并不等于将提高治疗效果 [28], 要正确地 运用 NGO 这一有利的载体性能来提高化疗药物的 治疗效果, 还必须充分利用肿瘤组织和细胞微环境 的特性, 选择性地释放治疗化合物。靶向制剂通过 EPR 效应实现化疗药物肿瘤组织的被动靶向运输, 随后小分子化合物如何释放并发挥生物学效应是制
1 NGO 是发展靶向药物传递的潜在 理想载体
NGO 是 通 过 化 学 方 法 剧 烈 地 氧 化 天 然 石 墨 而 得 到 的, 结 构 与 石 墨 烯 基 本 相 同, 只 是 在 由 碳 原子构成的二维空间无限延伸的平面上连接有 —OH、—COOH、—O—、C==O 等含氧官能团, 如图 1 所示。这些功能性基团赋予氧化石墨烯 (Graphene Oxide, GO) 新的特性, 如分散性、亲水性等, 同时
二硫键在谷胱甘肽 (glutathione, GSH) 或其他硫 醇化合物的作用下会发生断键反应, 而谷胱甘肽在 肿瘤细胞内的浓度 (2∼8 mmol/L) 要比其在血浆中 的浓度 (1∼2 µmol/L) 高 1 000 倍以上, 因此二硫键 在体内血液循环过程中可长期稳定存在, 进入肿瘤 细胞后才发生断键反应。载体通过二硫键共价负载 药物, 则可实现药物在体内循环过程中不释放, 进入 肿瘤细胞后才释放出药物。例如, Ojima 等 [30] 将肿 瘤靶向分子 (单克隆抗体或维生素 H) 与紫杉醇通 过二硫键相连接, 发现其在体内循环过程中可以稳 定存在, 在谷胱甘肽的作用下才释放出药物紫杉醇。 通过设计二硫键的连接方式, 断键的时候发生环化 反应生成硫代内酯, 断裂酯键, 可以使释放出的药物 保持原有结构 [31], 如图 3 所示。
He 等 [24] 研究发现 GO 对引起牙科疾病的病原 体有很好的杀灭效果, 选取变形链球菌、具核梭杆 菌和牙龈卟啉单胞菌为研究对象, 使用 GO 的水溶 液对其进行一定时间的处理, 结果表明当 GO 浓度 提高时, 其杀菌效果也随之显著提高; GO 纳米片层 能够有效地破坏细菌的细胞壁和细胞膜, 使细胞质 外泄, 从而起到杀灭病原体的作用。Khans 等 [25] 将 近红外激光热疗与 GO 相结合, 发现其协同抗菌效 果好于单独的近红外激光热疗和单独的 GO。
(1. 同济大学口腔医学院口腔修复教研室, 上海牙组织修复与再生工程技术研究中心, 上海 200072; 2. 上海市徐汇区牙病防治所, 上海 200032)
摘 要: 氧化石墨烯载药应用于医学的预防和治疗领域是目前研究的热点。综述了近年来氧化石墨烯及其衍生物作
为药物载体在控释性能及其生物安全性方面的最新研究。证实了氧化石墨烯兼具被动靶向及大量可接入活性基团
剂研发过程中的一大难题 [29]。有研究采用化合物 与纳米载体非共价吸附, 载体实验显示载体在肿瘤 组织有明确的 EPR 富集, 而它们携带的 [3H] 紫杉醇 在到达病灶之前已释放殆尽 [30]; 另一种情况是药物 被紧密地包封于胶束, 或通过酰胺键、酯键等不易 释放的共价键连接到载体上, 制剂虽然实现了靶向 传输, 但是药效大减或根本无药效, 例如 Doxil® [29]。 因此, 人们一直在探求新型的既能保证药物在体内 循环过程中不释放, 又能在进入病灶部位后方便地 释放出药物, 同时不能改变药物结构的载药方式。
unchanged
O
HO
O
O HO
O
HO
OH OH
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OH OH
图 1 氧化石墨烯的结构 Fig. 1 Chemical structure of graphene oxide
目前, 已有很多GO 应用于纳米药物传输载体 的相关研究报道 [5-13], 代表性的工作有 2008 年戴宏 杰课题组首次利用 PEG 修饰的氧化石墨烯作为难
第2期
钱文昊, 苏俭生: 功能化氧化石墨烯载药控释性能的研究现状
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溶性含芳香结构的抗癌药物 SN38(喜树碱衍生物) 的载体研究, 并证实了 NGO-PEG 作为药物载体具 有良好的生物安全性 [14]。陈永胜等 [15] 研究了阿 霉素 (Doxorubicin, DOX) 通过 π-π 堆积作用在 NGO 上高效负载及可控释放, 并发现 NGO 对药物的负载 可以达到 238%, 远远超过普通的载药材料。Zhang 等 [16] 首先报道了将氧化石墨烯用于多种抗癌药 的混合转运, 以减少肿瘤的耐药性, 结果发现 DOX 载药率可以达到 400%, 然而另外一种药物喜树碱 (Camptothecin, CPT) 的载药率较低。但是, 当前的 NGO 体系主要是通过非共价物理吸附来载药的, 载 药量不稳定, 载体的载药稳定性更是值得商榷。而 在肿瘤被动靶向性基础上, 若增加主动靶向将会提 高临床实用性。有研究显示, 叶酸受体在多种肿瘤 细胞表面高度表达, 叶酸具有肿瘤特异主动靶向能 力, 能够大大提高纳米材料的肿瘤靶向性 [17]。因此, 用叶酸对 NGO 进行生物靶向基团修饰, 在双重靶向 能力 (被动和主动靶向性) 的协同作用下, 将具有更 强的肿瘤靶向性。
2 NGO 作为药物载体具有特殊优势
Yun 等 [18] 通过改变连接碳链的长度, 合成了 一系列不同的银纳米粒子修饰石墨烯的复合材料, 银纳米粒子具有最小的粒径, 且能均匀负载在石墨 烯片层表面上。抗菌试验结果表明, 对鼠伤寒沙门 菌、铜绿假单胞菌及金黄色葡萄球菌, GO-C2-Ag 比 GO-C0-Ag 和 GO-C4-Ag 表现出更强的抗菌性能。Li 等 [19] 设计出一种简便合成胍基聚合物 (polyhexamethylene guanidine hydrochloride, PHGC) 和 聚 乙 二 醇 (polyethylene glycol, PEG) 共修饰 GO(GO-PEGPHGC) 的新方法。同 GO、GO-PEG 和 GO-PHGC 相比, GO-PEG-PHGC 具有更好的抗大肠杆菌和金 黄色葡萄球菌效果。Huang 等 [20] 通过在聚乳酸中 添加一定质量分数的负载氧化锌纳米粒子制备出 一种新型纳米复合材料薄膜。该薄膜具有较强的 机械强度以及很好的抗紫外和抗菌性能, 在光照 条件下该薄膜具有高达 97%以上的抗菌率。Chen 等 [21] 通过简便的十六烷基三甲基溴化铵辅助的 水热合成法, 合成出一种钨酸铋 (bismuth tungstate, Bi2WO6) 与 GO 的层状纳米复合材料 (BWO/GO)。 该复合材料除了具有较强的吸附能力和较高的光
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上海第二工业大学学报
2016 年 第 33 卷
图 2 纳米载体肿瘤组织的被动靶向 (EPR 效应) 和主动靶向 Fig. 2 The passive targeting (EPR effect) and active targeting of nano carriers tumor tissue
第 33 卷 第 2 期 2016 年 6 月
上海第二工业大学学报 JOURNAL OF SHANGHAI POLYTECHNIC UNIVERSITY
文章编号: 1001-4543(2016)02-0088-06
Vol. 33 No. 2 Jun. 2016
功能化氧化石墨烯载药控释性能的研究现状
钱文昊 1,2, 苏俭生 1