药物化学第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药

二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
药物名称
X
R1
R2
R3
甲芬那酸
Mefenamic Acid
CH
CH3
CH3
H
氟芬那酸
Flufenamic Acid
CH
H
CF3
H
甲氯芬酸 Meclofenamic Acid CH
Cl
CH3
Cl
单氯那芬那酸 Chlofenamic Acid
尼氟酸 Niflumic Acid
1.羟布宗的代谢
一、3,5-吡唑烷二酮类
1.羟布宗的合成
二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生 物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风 湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多， 主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不 振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性 紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等
如过量服用Paracetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽 大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物 ，导致肝坏死。此时，可服用解毒药N-乙酰半胱氨酸（NAcetylcysteine）来对抗。N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷 胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水 ，可从肾脏排除。
三、吡唑酮类
阿司匹林作用机制
二、水杨酸类
阿司匹林的合成
阿司匹林的合成中杂质
阿司匹林化学稳定性
阿司匹林的代谢
阿司匹林的作用
本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临 床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经 等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是 花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能 使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催 化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了 前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用 ，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有 血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本 品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。
对乙酰氨基酚的化学稳定性
对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺 结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH 6 时最为稳定，其半衰期为21.8年（25℃）。
对乙酰氨基酚的代谢化学
对乙酰氨基酚的代谢化学
对乙酰氨基酚的代谢化学
Paracetamol在肝脏代谢，摄入量的55%~75%与葡 萄糖醛酸轭合，20%~24%与硫酸轭合，少量生成有害肝 细胞的N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物N-乙 酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合 物失活，最后经肾脏排泄。
阿杂丙宗
琥布宗
非普拉宗
一、3,5-吡唑烷二酮类
羟布宗 oxyphenbutazone
化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 4-butyl-1- （4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-
pyrazolidinedione
一、3,5-吡唑烷二酮类
水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道 的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。
一、水杨酸类
1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水 杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹 林（Asprin），至今已有100多年的历史。
构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-芳核）上的2，3 ，6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2，3位取代的活性 较高。由于邻位取代基R1的存在，使N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面 。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的 结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面 的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的N原子若以其电子等 排体O、S或CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-吡啶甲酸（ 烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼”字。
瑞士科学家于1946年合成了3,5-吡唑二酮类化合物。3,5-吡唑二 酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强 。1949年发现保泰松（Phenylbutazone），具有较强的消炎作用， 解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的 一大突破。
一、3,5-吡唑烷二酮类
氯尼辛 Clonixin
氟尼辛 Flunixin
CH
H
Cl
H
N
H
CF3
H
N
CH3
Cl
H
N
CH3
CF3
H
二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
甲芬那酸 mefenamic acid
化学名:N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸 2-[（2，3-dimethylphenyl）amino] benzoic acid
三、吡唑酮类
Aminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激 性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞 缺乏症等，后退出了临床，我国已于1982年予以淘汰。
为了增加Aminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶 性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（Metamizole Sodium，Analgin），又名罗瓦尔精（Novalgin）。该品 的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可 引起粒细胞缺乏症。故Metamizole Sodium不作首选药， 仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强 这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多3-吡唑酮 类化合物，其中异丙安替比林（Isopropylantipyrine）的 镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。
第二节 非甾类抗炎药
Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs
第二节 非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）
3,5-吡唑烷二酮类
芳基烷酸类
N-芳基邻氨基苯甲酸类
苯并噻唑类 选择性COX-2抑制剂
一、3,5-吡唑烷二酮类
一、3,5-吡唑烷二酮类
3,5-吡唑二酮类化合物3,5-位的二羰基增强了４-位氢的酸性，一般认为 该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的pKa为4.5，保泰 松为4.4。为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将４-位氢用琥珀酸酯类 结构取代得到琥布宗在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作 用仅为保泰松的1/10。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔 法酯中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗可明显减 少对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳杂环得到阿杂丙 宗,其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病
安替比林 氨替比林
安乃近 异丙安替比林
在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药于临床。以3-吡唑酮 的结构出发进行结构改造，主要是环4位上取代基的改变，找到了一些强 效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二 甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。
一、水杨酸类
在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟 苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍 ，体内的维持时间长达8~12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术 后或癌症引发的疼痛的治疗。
利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司 匹林铝,水杨酸胆碱，赖氨匹林)等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹 林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林 的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使 用。
年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。
二、苯胺类解热镇痛药
对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与 Phenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到1949年发现 Paracetamol是Phenacetin的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现 是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。
药物化学第六章解热镇痛药 和非甾体抗炎药
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
第一节 解热镇痛药（Antipyretic Analgesics）
解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发 热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影 响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常 见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平 滑肌痉挛引起的绞痛无效。
保泰松
羟布宗
γ-酮基保泰松
但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用 ，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。 1961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（ Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松）
同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另 一个代谢产物γ-羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得 到γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone），有较强的消炎镇 痛作用和利尿酸排泄作用。
二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
甲芬那酸代谢
三、芳基烷酸类
芳基乙酸类
1. 吲哚乙酸衍生物
芳基丙酸类
5-羟色胺 色氨酸
吲哚美辛是5-羟色胺的衍生物。在20世纪50年代，研究者考虑到5-羟色胺是 炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现 抗炎药物。在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物 质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高， 研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型 ，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛 ， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，这引起了人们极大 的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎 作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于 环氧合酶，抑制前列腺素的合成。
阿司匹林呈弱酸性（pKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小 ，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。
在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激 的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺,也保留镇痛作用，且对胃 肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化， 得到双水杨酸酯,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子 水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原 理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯-扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解 热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（Mutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较 小，适合老人和儿童使用。
苯胺类解热镇痛药
水杨酸类解热镇痛药 吡唑酮类解热镇痛药
一、水杨酸类
植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记 载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸， 1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开 辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作 为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。
二、苯胺类解热镇痛药
乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作 为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其 毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在 体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了 很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自 1887年起，Phenacetin曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长 期服用Phenacetin，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有 毒性，各国先后废除使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003