组蛋白的修饰 PPT

组蛋白上的甲基化修饰
组蛋白赖氨酸甲基化 组蛋白精氨酸甲基化
组蛋白赖氨酸甲基化修饰位点
组 蛋 白 赖 氨 酸 甲 基 化 主 要 发 生 在 组 蛋 白 H3 和H4上。目前研究较多的有6个位点, 其中 有5个存在于H3组蛋白,它们分别位于N-末端 (H3K4、H3K9、H3K27 和H3K36)和球状区域 中(H3K79),另一个位于H4组蛋白赖氨酸N 末 端的K20，还可发生在H1的N端。
组蛋白赖氨酸甲基化
组蛋白赖氨酸甲基化修饰是由组蛋白赖氨酸 甲基转移酶和组蛋白去甲基化酶 (Histone demethylases)两大酶类所催化。
组 蛋 白 赖 氨 酸 甲 基 转 移 酶 (HKMTs) 能 够 特 异 地使组蛋白赖氨酸发生甲基化修饰, 并可能 使修饰位点出现不同的甲基化状态, 如单甲 基化(me1)、双甲基化(me2)和三甲基化 (me3)。
核小体
在哺乳动物基因组中，组蛋白则可以有很多修饰形式.。一 个核小体由两个H2A，两个H2B，两个H3，两个H4组成的八 聚体和147bp缠绕在外面的DNA组成. 组成核小体的组蛋白 的核心部分状态大致是均一的，游离在外的N-端则可以受 到各种各样的修饰，包括组蛋白末端的乙酰化，甲基化， 磷酸化，泛素化，ADP核糖基化等等，这些修饰都会影响基 因的转录活性。
甲基化的定义
甲基化（英语：Methylation）是指向底物分子引入甲基的 过程，一般是指由甲基转移酶催化以甲基取代氢原子。
在生物系统内，甲基化是由酶来催化。甲基化可以涉及在 重金属的修饰、基因表现的调整、蛋白质功能调整、及核 糖核酸（RNA）的代谢。
组蛋白上的甲基化修饰
组蛋白赖氨酸甲基化 组蛋白精氨酸甲基化
组蛋白赖氨酸甲基化
组蛋白去甲基化酶能够催化组蛋白赖氨酸发生去甲基化反 应。目前发现的组蛋白去甲基化酶有两类: LSD1 和JHDM。
赖氨酸特异性去甲基酶1(Lysine-specific demethylase1, LSD1), 它是一种氨基酸氧化酶, 能够移去H3K4上的甲基, 抑制基因表达。LSD1的去甲基功能有一定的选择性,它能够 移去H3K4me2和H3K4me1上的甲基,但不能移去H3-K4me3 上 的甲基。
甲基和亚胺基，进而转化为瓜氨酸，因此这一过程常被称
为去亚胺基化(demination)或瓜氨酸化（citrullination ）
另一个酶是JmjC区域包含带白6（JmjC domain-containing 6 protein,JMJD6）,它能够特异地将精氨酸上的甲基通过 羟基化的过程转化为甲醛，进而实现甲基的脱离。
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组蛋白上的甲基化修饰
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ蛋白精氨酸甲基化
组蛋白精氨酸甲基化
组蛋白精氨酸甲基化
催化组蛋白精氨酸去甲基酶主要有两个：一个是肽基精氨
酸去亚胺基酶4（peptide
arginine
deiminase
4,PADI/PAD4）,它能将蛋白质内 单 甲 基 化 的精氨酸脱去加
组蛋白修饰与DNA 甲基化之间相互作用模式
组蛋白甲基化在生命体中的作用
组蛋白上的甲基化, 不仅在真核细胞染色质的遗传 外修饰中占有中心地位, 对细胞分化、发育、基因 表达、基因组稳定性及癌症研究等均有深远的影响. 其他类型的甲基化及甲基化酶在生命体中也有十分 重要的作用。组蛋白甲基化的异常或甲基化酶的突 变常会导致疾病的发生。
JHDM是另外一类含JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶,它能够 特异性地移去组蛋白上的甲基。JHDM 蛋白现有3 个亚家族: JHDM1、JHDM2和JHDM3。JHDM1能去除H3K36me2和H3K36me1 上的甲基;JHDM2能特异性地去除组蛋白H3K9me2和H3K9me1 上的甲基;JHDM3(也称为JMJD2)能够移去H3K9me3、H3K9me2、 H3K36me3 H3K36me2上的甲基。现在又发现JARID能够清除 H3K4me3和H3K4me2 上的甲基,JMJD3和UTX 能够特异性地去 除H3K27上的甲基。
H3-K9,H3-K27,H4-K20 的 甲 基 化 与 染 色 体 的 钝化过程有关。
H4-K9 的 甲 基 化 可 能 与 大 范 围 的 染 色 质 水 平 的抑制有关。
H3-K4, H3-K36, H3-K79 位的甲基化与染色 体转录激活过程有关,其中H3-K4的单甲基化 修饰可以对抗H4-K9甲基化所导致的基因抑 制。
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组蛋白上的甲基化修饰
组蛋白精氨酸甲基化是一种相对动态的标记， 精氨酸甲基化与基因激活相关，而H3和H4靶 精氨酸的甲基化丢失与基因沉默相关。
组蛋白 赖氨酸甲基 化似乎是基 因表达调控 较为稳定的 修饰，作用 也较复杂。
组蛋白甲基化与组蛋白乙酰化 及DNA 甲基化的联系
关于组蛋白修饰与DNA甲基化之间的相互作用, 目 前 有 以 下 几 种 推 测 : 甲 基 化 的 CpG 连 接 蛋 白 (MBD)募集组蛋白去乙酰化酶复合物,使得组蛋 白尾端便于被HMTs甲基化;染色体上,组蛋白被 高度乙酰化,含有MBD的HMTs可直接结合组蛋白 并将其甲基化;甲基化的组蛋白尾端可募集 DNMTs,导致DNA甲基化,使基因长期沉默。
甲基化与癌
将能使组蛋白特异性修饰的酶比喻为“写手 （writers）”，将能除去组蛋白修饰的酶 比喻为“擦皮（erasers）”，将能识别组 蛋白特异性修饰并与其结合的蛋白比喻为 “读者（readers）”，这样就构成了“书 写（writing）”,“阅读（reading ）”和 “涂去（erasing）”的环路，调节局部染 色质的生物学活性和基因表达。