转移性乳腺癌临床病理特征及预后分析

DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2012.08.Copyright© 2012 by TUMOR
转移性乳腺癌临床病理特征及预后分析
于　倩，佟仲生， 汪　旭，史业辉，何丽宏，刘晓东
天津医科大学附属肿瘤医院乳腺内科，乳腺癌防治教育部重点实验室，天津市肿瘤防治重点实验室，天津 300060[摘要]　目的：分析单一机构转移性乳腺癌（metastatic breast cancer ，MBC ）患者的临床病理特征及生存情况，并探讨影响预后的独立因素。

方法：研究对象为2004年1月—2006年12月乳腺癌根治术后出现复发和转移并具备完整的病历和随访资料的280例MBC 患者，对其临床病理特征、复发和转移情况以及生存情况进行回顾性分析。

单因素生存分析采用Kaplan-Meier 法，多因素预后分析采用COX 比例风险模型。

结果：
本组患者中位无进展生存时间（progression-free survival ，PFS ）为9个月（1～93个月），中位总生存时间（overall survival ，OS ）为45个月（2～99个月），1、3和5年生存率分别为91.1%、59.5%和36.9%。

单因素分析显示，病理类型、淋巴血管侵犯、激素受体（hormonal receptor ，HR ）状态、分子分型、无病生存时间（disease-free survival ，DFS ）、内脏转移、首次转移部位数目、肝转移、脑转移、解救内分泌治疗和解救放疗与OS 相关（P ＜0.05）。

多因素分析显示，淋巴血管侵犯、分子分型、内脏转移和肝转移是MBC 患者预后的独立影响因素（P ＜0.05）。

结论：淋巴血管侵犯、三阴型乳腺癌、内脏转移和肝转移是MBC 患者不良预后的独立影响因素，对MBC 患者的预后判断及个体化治疗具有重要的临床指导意义。

[关键词]　乳腺肿瘤；肿瘤转移；预后[中图分类号]　R737.9
[文献标志码] A
[文章编号]　1000-7431 (2012) 08-0609-06
Analysis of clinicopathological features and prognostic factors of patients with metastatic breast cancer
YU Qian, TONG Zhong-sheng, WANG Xu, SHI Ye-hui, HE Li-hong, LIU Xiao-dong
Department of Breast Medical Oncology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital; Ministry of Education Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy; Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China
[ABSTRACT]　Objective: To analyze the clinicopathological features and survival for patients with MBC (metastatic breast cancer) at a single institution, and to establish prognostic factors for MBC. Methods: A total of 280 female patients with MBC were recruited between January 2004 and December 2006 at a single institution previously receiving complete anticancer treatment and with accurate and complete clinical and follow-up information. The clinicopathological characteristics, the patterns of recurrence and metastasis and the survival were retrospectively analyzed. The univariate and multivariate analyses
of prognosis were performed by Kaplan-Meier method and COX proportional-hazard regression model,
respectively. Results: The median PFS (progression-free survival) was 9 months (1-93 months), the median OS (overall survival) after recurrence was 45 months (2-99 months), and the one-, three- and five-year survival rates were 91.1%, 59.5% and 36.9%, respectively. Univariate analysis showed that pathological type, lymphovascular invasion, hormone receptor status, molecular subtype, DFS (disease-free survival), visceral metastasis, the number of fi rst metastatic sites, liver metastasis, brain metastasis, palliative endocrine therapy and palliative radiotherapy had significant impacts on the OS (P < 0.05).
In the multivariate analysis, lymphovascular invasion, molecular subtype, visceral metastasis, and liver metastasis were independent prognostic factors (P < 0.05). Conclusion: The factors of lymphovascular
invasion, triple-negative breast cancer, visceral metastasis and liver metastasis are independent
[基金项目] 天津市应用基础及前沿技术研究计划 （编号：10JCYBJC11500）
Correspondence to: TONG Zhong-sheng（佟仲生） E-mail: tonghang@ Received　2012-04-19 Accepted　2012-06-12
008肿瘤2012年8月第32卷第8期　TUMOR Vol. 32, August 2012 609
临床研究·Clinical Research
predictors of poor prognosis. These fundamental observations may assist physicians in evaluating the survival potential and determining the appropriate therapeutic decision for patients with MBC.
[KEY WORDS]　Breast neoplasms; Neoplasm metastasis; Prognosis
[TUMOR, 2012, 32 (08): 609-614]
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，乳腺癌术后患者中30%～50%出现局部复发或远处转移。

转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者5年总生存率为21%～40%，长期生存十分罕见。

本课题组回顾性分析280例MBC 患者的临床病理特征及生存情况，探讨其复发和转移的特点以及预后影响因素，以期指导临床个体化治疗，从而延长MBC患者的生存时间。

1　资料与方法
1.1　研究对象　2004年1月—2006年12月在天津医科大学附属肿瘤医院乳腺内科确诊的乳腺癌根治术后出现复发和转移的280例女性MBC患者，均具备完整的病历和随访资料。

病例选择标准：（1）原发乳腺肿瘤均经术后病理组织学确诊，肿瘤转移部位经B型超声、CT、MRI、放射性核素扫描或正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography，PET）-CT证实；（2）具备完整的临床资料，包括一般情况、手术时间、病理诊断、肿瘤分期、治疗方式和生存情况等；（3）具备完整的随访资料，包括首次复发和转移的时间、疾病进展时间和死亡时间。

1.2　分子分型　雌激素受体（estrogen receptor，ER）或孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性即定义为激素受体（hormonal receptor，HR）阳性。

免疫组织化学检测显示人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（＋＋＋）或荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）阳性则判定为阳性，若无FISH进一步验证的HER2（＋＋）也判定为阳性。

根据乳腺癌受体的表达情况，将乳腺癌分成4种分子分型：luminal A型[ER（＋）和（或）PR（＋）且HER2（－）]、luminal B型[ER（＋）和（或）PR（＋）且HER2（＋）]、HER2过表达型[ER（－）、PR（－）、HER2（＋）]和三阴型[ER（－）、PR（－）、HER2（－）]。

1.3　首发转移部位及数目　转移部位的数目按受累器官数计算。

同一器官的多发转移视为一个部位的转移。

1.4　随访　采用门诊定期复查、信访和电话随访相结合的方式，随访起始于患者术后首次出现复
发或转移的日期，直至患者死亡或至随访截止日2011年12月31日。

生存时间以月为单位计算。

预后评价指标包括无进展生存时间（progression-free survival，PFS）以及复发和转移后的总生存时间（overall survival，OS）。

PFS系指从首次出现复发和转移至疾病进展或死亡的时间。

OS系指自首次出现复发和转移至肿瘤相关性死亡的时间。

1.5　统计学方法　采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。

分析的临床病理指标包括年龄、原发肿瘤大小、腋窝淋巴结状态、组织学分级、病理类型、淋巴血管侵犯、HR状态、HER2状态、分子分型、术后辅助治疗方式、首次转移部位及其数目、肝转移、脑转移、内脏转移、解救治疗方式和无病生存时间（disease-free survival，DFS）等。

采用Kaplan-Meier法计算生存率并绘制生存曲线，双侧log-rank检验比较组间差异。

采用COX比例风险回归模型进行多因素分析。

P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果
2.1　临床病理特征　所有患者均行乳腺癌根治术或改良根治术，经手术明确诊断为乳腺癌的中位年龄为48岁（25～76岁）。

乳腺癌病理类型以浸润性导管癌为主（248例，88.6%）；原发肿瘤大小T
1
、T
2
、T
3
和T
4
分别为67例（23.9%）、177例（63.2%）、22例（7.9%）和14例（5.0%）；
腋窝淋巴结状态N
、N
1
、N
2
和N
3
分别为70例（25.0%）、112例（40.0%）、61例（21.8%）和37例（13.2%）；分子分型包括luminal A型136例（48.6%）、luminal B型62例（22.1%）、HER2过表达型40例（14.3%）和三阴型42例（15.0%）。

280例患者中，258例（92.1%）患者接受术后辅助化疗，178例（63.6%）接受术后内分泌治疗，166例（59.3%）接受术后放疗。

2.2　复发和转移特征　280例患者的中位复发年龄为51岁（26～80岁），中位DFS为28个月（3～318个月）。

123例（4
3.9%）患者于术后2年内复发。

首次诊断转移时内脏受累者122例（43.6%），首发转移部位依次为软组织95例（33.9%）、肺69例（2
4.6%）、骨63例（22.5%）、肝27例（9.6%）、脑2例（0.7%）以及多部位转
移24例（8.6%）。

疾病进程中，69例（24.6%）有≥3个部位的转移，102例（36.4%）有2个部位的转移，109例（38.9%）有单个部位的转移，其中单纯骨转移18例、单纯肝转移17例、单纯肺转移24例、单纯脑转移2例、单纯软组织转移48例。

常见远处转移部位依次为骨转移142例（50.7%）、肺转移126例（45.0%）、肝转移90例（32.1%）、脑转移27例（9.6%）。

出现复发和转移后，278例（99.3%）接受了解救化疗，117例（41.8%）接受了解救放疗，90例（32.1%）接受了解救内分泌治疗，34例（12.1%）接受靶向治疗。

2.3　生存情况　截止末次随访日2011年12月31日，172例患者死亡，108例存活。

中位PFS 为9个月（1～93个月），1年和2年无进展生存率分别为39.8%和22.3%（图1A）；中位OS 为45个月（2～99个月），1、3和5年生存率
分别为91.1%、59.5%和36.9%（图1B）；分子分型luminal A 型、luminal B 型、HER2过表达型和三阴型患者的中位PFS 分别为9、11、7和7个月（P ＝0.003，图1C），中位OS 分别为53、48、35和33个月（P ＜0.001，图1D）。

2.4　预后的单因素分析　对可能影响MBC 患者预后的相关因素进行单因素分析，结果显示影响OS 的因素包括病理类型、淋巴血管侵犯、HR 状态、分子分型、DFS、内脏转移、首次转移部位数目、肝转移、脑转移、解救内分泌治疗和解救放疗（P ＜0.05，表1）。

2.5　预后的多因素分析　将单因素分析中有统计学意义的预后相关因素纳入COX 比例风险回归模型进行分析，结果显示淋巴血管侵犯、分子分型、内脏转移和肝转移是MBC 患者预后的独立影响因素（P ＜0.05，表2）。

t /month
A
P r o g r e s s i o n -f r e e s u r v i v a l
1.00.8
0.60.40.20.0
096
1236
6084MBC patients
MBC patients-censored
244872t /month
B
O v e r a l l s u r v i v a l
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
096
1236
6084MBC patients
MBC patients-censored
244872t /month
C
P r o g r e s s i o n -f r e e s u r v i v a l
1.0
0.8
0.6
0.40.20.0
096
1236
6084Molecular subtype
Luminal A 244872Luminal B
HER2 overexpression Triple-negative Luminal A-censored Luminal B-censored
HER2 overexpression-censored Triple-negative-censored
t /month
D
O v e r a l l s u r v i v a l
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
096
1236
6084Molecular subtype Luminal A 244872Luminal B
HER2 overexpression Triple-negative Luminal A-censored Luminal B-censored
HER2 overexpression-censored Triple-negative-censored
Fig. 1　The Kaplan-Meier survival curves of 280 patients with MBC (metastatic breast cancer). A: PFS (progression-free survival) curves of 280 patients with MBC, the median PFS was 9 months (1-93 months) ; B: The OS (overall survival) curves of 280 patients with MBC, the median OS was 45 months (2-99 months); C: The PFS curves of 280 patients with MBC by molecular subtypes (P = 0.003); D: The OS curves of 280 patients with MBC by molecular subtypes (P <0.001) . HER2: Human epidermal growth factor receptor 2.图1　280例MBC 患者的Kaplan-Meier 生存曲线
Table 1　Univariate analysis of prognosis of 280 patients with MBC (metastatic breast cancer)
Clinicopathological feature N Median OS t/month95% CI P
Age/year0.747
＜50934537.5-52.5
≥501874535.9-54.1
Tumor size d/cm0.106
≤2675746.9-67.0
＞22134338.0-47.9
Lymph node status0.362
Negative694625.8-66.2
Positive2114539.7-50.2
Histological grade0.059
Grade 1222917.3-40.7
Grade 2/32584640.9-51.1
Pathological type0.048
Invasive ductal carcinoma2484237.3-46.7
Others326142.0-80.0
Lymphovascular invasion＜0.001
Positive642825.0-31.0
Negative2164840.5-55.5
Hormonal receptor status＜0.001
Positive1985342.4-63.6
Negative823531.8-38.2
HER2 receptor status0.307
Positive1024537.4-52.6
Negative1784537.8-52.1
DFS t/month0.047
＜241234235.5-48.5
≥241574735.4-58.6
Site of first metastases＜0.001
Non-visceral1585646.3-65.7
Visceral1223730.9-43.1
Number of first metastatic sites＜0.001
Single2564741.8-52.2
Multiple242516.4-33.6
Liver metastasis＜0.001
Yes903024.3-35.6
No1905645.9-66.1
Brain metastasis0.006
Yes273328.5-37.5
No2534741.7-52.3
Visceral metastasis0.003
Yes1893933.4-44.6
No916253.0-71.0
Palliative chemotherapy a0.596
First-line874536.0-54.0
Second-line844734.5-59.5
≥third-line1074541.1-49.0
Palliative endocrine therapy＜0.001
Yes906761.6-72.4
No1903529.4-40.6
Palliative radiotherapy0.012
Yes1175741.6-72.4
No1634236.5-47.5
OS: Overall survival; CI: Confidence interval; HER2: Human epidermal growth factor receptor 2; DFS: Disease-free survival.
a Of the 280 patients with MBC, 278 received palliative chemotherapy.
据。

其中，luminal A 型生存情况最好，其次为luminal B 型，HER2过表达型预后较差，三阴型则最差。

Luminal 型乳腺癌属于HR 阳性乳腺癌，是内分泌治疗敏感的肿瘤，对于luminal 型乳腺癌常辅以内分泌治疗，其预后在所有类型的乳腺癌中最好；HER2过表达型乳腺癌由于不具有内分泌治疗的靶点，又伴有HER2阳性，因此其预后也很差；三阴型乳腺癌患者的预后则最差。

Geiger 等[2]
报道，三阴型乳腺癌患者的生存情况最差，三阴型可作为独立预测MBC 患者预后的因素，与本研究的结果一致。

三阴型乳腺癌的组织学分级往往较差，临床上也缺少治疗靶点，但随着分子生物学的发展，人们对三阴型乳腺癌生物学本质的认识会逐渐深入。

乳腺癌的复发和转移部位与预后密切相关，内脏转移尤其是肝转移是MBC 预后不良的指标[8]。

Geiger 等[2]报道，首发转移时内脏受累组的中位生存时间较无内脏受累组明显缩短（分别为34和57个月，P ＝0.001），内脏转移是独立的预后不良因素（风险比为2.1，95%可信区间为1.800～3.588，P ＝0.000）。

Coleman 等[9]报道，多发转移或内脏转移者的中位生存时间＞22个月，而无内脏转移者的中位生存时间＞33个月，其中骨转移患者的预后最好。

单纯骨转移或单发转移均是预后良好的指标[10, 11]。

Liu 等[12]回顾性分析135例MBC 患者，结果显示1、2和5年生存率分别为53.3%、25.2%和1.5%，其中ER 状态、DFS、转移部位数目和肝转移是影响预后的重要因素。

Er 等[13]回顾性分析1973—2003年2 193例MBC 患者，其中132例首发转移部位为肝脏，肝转移灶范围与预后显著相关。

本研究中，内脏受累和多发转移者生存情况明显较差，且肝转移患者的预后最差，显示内脏转移和肝转移是独立的预后影响因素，该结果与上述文献报道的结论一致。

MBC 的治疗是临床实践中的重大挑战，目前仍以实现疾病控制并以最小的代价尽可能缓解症状为主要治疗目标。

晚期乳腺癌最常采用的治
3　讨　论
一般认为，MBC 患者的中位OS 为2～3年，不同年龄、病理类型、组织学分级或分子分型的患者，其预后存在差异，而随着现代治疗手段的
进步,其预后得到了一定的改善[1]。

本研究结果显示，MBC 患者的中位OS 为45个月，与Geiger 等[2]报道的44个月相似，较之Largillier 等[3]报道的23.1个月以及Andre 等[4]报道的29个月略长。

在不同的研究中，MBC 患者的生存差异可能与研究对象的人种、随访时间、研究阶段、新药的开发应用以及治疗技术的进步等因素有关。

远处转移是导致乳腺癌患者死亡的一个主要原因，乳腺癌远处转移常见部位为骨、肺、肝和脑等。

Largillier 等[3]报道骨为最常见的转移部位（约40%），Ryberg 等[5]报道超过30%的乳腺癌患者发生骨转移。

本研究中，常见远处转移部位依次为骨转移142例（50.7%）、肺转移126例（45.0%）、肝转移90例（32.1%）、脑转移27例（9.6%），其中骨是最常见的转移部位，这与文献报道的结果一致。

本研究中，69例（24.6%）患者有≥3个部位的转移，也与Geiger 等[2]报道的28.9%相似。

本研究中，189例（67.5%）患者发生内脏转移，这一比例与Gennari 等[6]和Andre 等[4]报道的内脏转移率相似（分别为57%和54%）。

乳腺癌临床上复杂的生物学行为由其内在分子基因表型的异质性所决定，因此乳腺癌的分子分型对临床预后的预测及治疗方案的制定均有重要的指导作用。

Kennecke 等[7]报道了3 726例乳腺癌的免疫组织化学分子分型，其中luminal A 型占44.0%、luminal B 型占30.5%、HER2过表达型占7.1%、三阴型占18.3%。

本研究中，luminal A 型136例（48.6%）、luminal B 型62例（22.1%）、HER2过表达型40例（14.3%）、三阴型42例（15.0%），提示luminal 型乳腺癌所占比例最大。

本研究结果显示，分子分型与MBC 患者的OS 显著相关，是评价MBC 患者预后的重要指标，有望为乳腺癌个体化治疗提供重要依Table 2　Multivariate COX regression analysis of prognostic factors influencing on survival of patients with MBC (metastatic breast cancer)
Clinical feature B Wald Hazard ratio
95% CI P Lymphovascular invasion –0.69516.8510.4990.358-0.696＜0.001Molecular subtype 0.2007.592 1.222 1.059-1.4090.006Visceral metastasis 0.362 5.036 1.436 1.047-1.9710.025Liver metastasis
0.91727.432
2.503
1.775-3.527＜0.001
B : Regression coefficient; CI : Confidence interval.
疗方法是全身化疗和内分泌治疗[14, 15]。

Geiger等[2]报道，接受≤3个解救化疗方案治疗的患者的中位生存时间短于接受≥6个解救化疗方案治疗的患者，但差异无统计学意义（分别为40和54个月，P＝0.66）。

本研究中，接受一线、二线和三线以及三线以上化疗方案治疗的MBC患者的生存差异无统计学意义（P＝0.596）。

文献报道，芳香化酶抑制剂等内分泌治疗药物的应用可明显改善晚期乳腺癌患者的生存[16]。

本研究发现，接受解救内分泌治疗和放疗的患者的生存情况明显优于未接受解救治疗者，因此应进一步探索多学科的综合治疗模式，从而延长MBC患者的生存时间。

综上所述，MBC是一类不可治愈的疾病，长期生存较为罕见。

MBC患者的临床和预后显示出广泛的异质性，了解这些差异可使治疗更加个体化，并可提高疗效。

淋巴血管侵犯、三阴型、内脏转移和肝转移是MBC不良预后的独立影响因素，对判断MBC患者的预后及制定个体化的治疗方案均具有重要的临床指导意义。

今后应继续扩大样本量，开展多中心临床试验，以进一步探讨MBC的预后因素。

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[本文编辑]　黄文华。