《外周神经系统药物》PPT课件

碱药
乙酰胆碱酯酶抑制剂
不可（难）逆性
（抗胆碱酯酶药）
生物碱类
可逆性 季铵类——溴新斯的明
叔胺类——盐酸多奈哌齐
抗老年痴呆药物
其他类
AchE
复活剂
胆碱酯类M受体激动剂
名称
乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol
氯贝胆碱 Bethanechol
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当 如氯贝胆碱
2. 亚乙基桥——α位 ① 若有甲基取代可阻止胆碱酯
酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
②若乙基或含C更多的烷基取代则活性下降
3. 季铵基
带正电荷的氮是活性必需的，
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
第二节 抗胆碱药
分类
抗胆 碱药
M受体拮抗剂 N受体拮抗剂
茄科生物碱类——硫酸阿托品 合成——溴丙胺太林 M受体亚型选择性拮抗剂——哌仑西平
神经节N1（降压药） 去极化型
神经肌肉N2 （肌松药） 非去极化型
生物碱类
合成
甾类——泮库溴铵 四氢异喹啉类 ——苯磺阿曲库铵
（掌握） 硫酸阿托品——茄科生物碱类M受体拮抗剂
生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
槟榔碱 Arecoline
结构式
HO
H3C O
H3C
N+(CH3)3 O
O N
N CH3 O CH3 O
N CH3
临床应用
—
青光眼
驱绦虫药 泻药
毛果芸香碱——生物碱类M受体激动剂
O
O
N
H3C N
CH3
• 内酯环 • 叔胺，在体内以季铵正离子为活性形式
第三章 外周神经系统药物
本章内容
• 拟胆碱药 • 抗胆碱药 • 肾上腺素受体激动剂 • 组胺H1受体拮抗剂 • 局部麻醉药
第一节 拟胆碱药
Ach的生物合成、贮存、释放和摄取
Choline
LA 6
synaptic cleft
Choline
ACh
Ca2+
phosphorylcholine
ACh
ACh
稳定性
OO H3C
NaOH, H2O
N
N CH3
epimerization
C3-差向异构化
O ONa OH N
H3C
N
CH3
毛果芸香酸钠盐
无活性
OO N
H3C
H
N
CH3
异毛果芸香碱
无活性
衍生药物
O
O
N
H3C N
CH3
前药：内酯环水解开环，羧基、羟基酯化
O OR OR' N
H3C
N
CH3
氨甲酸酯类似物：水解失活慢，长效
C(CH3)3代替无活性
3. 季铵基
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 Cl-
问：为什么卡巴胆碱较乙酰胆碱 不易水解，作用持久？
氨甲酰基N上孤对电子与羰基形成P-π共轭，使 羰基C正电性较乙酰基低，不易水解，作用持久
水解产物——间二甲氨基酚钠盐
P66
代谢
主要代谢物是酯水解产物——溴化 3-羟基苯基三甲铵，具有与溴新斯 的明相似，但较弱的活性
HO
N+(CH3)3 Br -
作用机制
AChE-Ser-OH +
酰化
(CH3)2N O
N+(CH3)3 Br -
O
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
(CH3)2N
Oቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
HO
Ser AChE +
莨菪烷 莨菪醇
CH3 N
OH
O *
O
莨菪酸
. H2SO4 . H2O
2
莨菪碱
莨菪醇（托品，3α-羟基莨菪烷） 无旋光性（内消旋体）酯——莨菪碱（有旋光性）
莨菪酸（托品酸，α-羟甲基苯乙酸） 有旋光性（手性C） 外消旋体——阿托品
性质
N OH
O O
H2SO4
H2O
2
1）碱性——叔N原子 较强，使酚酞变红。硫酸阿托品呈中性
ACh
1
2
ACh
5
Choline +
Acetyl-CoA
cholinergic nerve terminal
3 AChE
HA 4
Choline +
Acetate
Receptor
AchE催化Ach水解的机制
AChE Ser OH + (CH3)3N+
O CH3 O
(CH3)3N+
O CH3 HO O Ser AChE A
S-异构体的活性大大高于R-异构体
拟胆碱药的构效关系
2. 亚乙基桥
五原子 以两个碳原子 规则 长度为最好
1. 乙酰氧基
①被丙酰基或丁酰基等取代则活性下降
②③被 被芳 氨环甲酰 酰基 基或 取大 代被取基 则乙代团 酯基活取 键或性代 稳苯下则 定基降为 不抗 易胆 水碱 解
O
O
如卡巴胆碱
2. 亚乙基桥——β位
(CH3)3N+
OH + H3C O Ser AChE
O
O
B
乙酰化酶
AChE Ser OH + H3C OH
胆碱酯酶
无活性
有活性
酶的复活
分类
胆碱酯类——氯贝胆碱
M受体激动剂
生物碱类——毛果芸香碱
胆碱受体激动剂
选择性M受体亚型激动剂
拟胆
N受体激动剂
M1受体激动剂为抗老年痴呆 （阿尔茨海默病，AD）药物
O 失活 C
N+(CH3)3 Br -
H2O 水解
慢
AChE-Ser-OH + (CH3)2N OH 复能 O 水解
Ach
快
胆碱
+乙酸
作用增积强聚并延长
构效关系
CH3 NO H3C
O
季铵离子①增强与胆碱酯酶结 合，②降低脂溶性，不易穿过 血脑屏障，从而降低中枢作用
N+(CH3)3 Br -
N,N-二甲基取代比N-甲基取 代更稳定，不易水解而失活
OO H3C N
N
N CH3
（熟悉） 溴新斯的明——可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
氨甲酸酯
芳环部分
季铵碱部分
NO
N+ . X-
O X = -Br, -CH3SO4
性质
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
➢水溶液呈中性 ➢水解后重氮化偶合反应，显红色
NaHO
N+(CH3)3 Br -
偶合部位
结构式
O
CH3
O
N+(CH3)3
O
CH3
H3C
O
O
N+(CH3)3 Cl-
H2N
O
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 ClN+(CH3)3 Cl-
临床应用
—
口腔粘膜干燥症 支气管哮喘诊断剂
青光眼；缩瞳
腹气胀；尿潴留
氯贝胆碱——胆碱酯类M受体激动剂
O
CH3
H2N
O
酯键
N+(CH3)3 Cl-
季胺
理化性质
1、溶解性：极易溶于水 2、稳定性 • P-π共轭效应 • CH3空间位阻效应
水溶液稳定 可高温消毒
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 Cl-
3、旋光性
CH3
H O
CH2N+(CH3)3
H
H3C O
CH2N+(CH3)3
O
NH2
S-(+)-Bethanechol
O
NH2
R-(-)-Bethanechol