药理学第十一章--镇静催眠药终结版

概
镇静催眠药的概念
（sedative-hypnotics)
述
能够引起镇静和近似 生理睡眠的药物，对 中枢神经系统具有普 遍的抑制作用。
常用镇静催眠药
•苯二氮卓类 （BDZs）
•巴比妥类 • 其它

小剂量使用时使患者处于安静或思睡状态的称为镇静药；
大剂量引起近似生理性睡眠的药物物称为催眠药；
Cl¯ 通道不开放
Cl¯ 通道开放频率
中枢超极化抑制
作用机制小结:
• 促进GABA与GABAA受体结合(增加Cl-通道开放的频率) • 增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应.
【体内过程】
1.吸收：口服吸收良好；肌内注射，吸收缓慢且 不规则；欲快速显效时，需静脉注射；不同药 物之间吸收速率存在差异。
选择性抑制脑干网状上行激动系统，降低皮 层兴奋性。
【体内过程】
各药进入脑组织的速度与药物的脂溶性成正比
[药物相互作用]
肝药酶诱导剂，加速自身代谢产生耐受，加快其它药物
的代谢使药效降低 , 如肾上腺皮质激素、双香豆素、地 高辛等。
【不良反应】
催眠量，后遗效应--宿醉( hangover) 依赖性 长期连续服用 抑制呼吸中枢 抑制程度与剂量成正比
两者无本质区别
小剂量 镇静
中等剂量 催眠
大剂量 深度抑制 （麻醉）
过量 死亡
第一节 苯二氮卓类 （Benzodiazepines)
【化学结构】
R7
基本的化学结构：
1,4-苯并二氮卓 对基本结构的不同侧链 和基团进行改造、取代 可获得不同的衍生物
【分类】
长效类（T1/2≥20h）： 地西泮（diazepam，安定） 氟西泮（flurazepam） 氯氮卓（chlordiazepoxide,利眠宁） 中效类（T1/2 5-15h）: 硝西泮 （nitrazepam) 艾司唑仑 (舒乐安定） 短效类（ T1/2 <6h）： 三唑仑（triazolam） 奥沙西泮（oxazepam）
2.分布：血浆蛋白结合率高，安定达99％，脑组 织中浓度较高，可蓄积于脂肪组织和肌组织中。
【体内过程】
3.代谢：
1）主要在肝药酶作用下进行生物转化, 2）多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活 性，其半衰期更长。连续应用应注意药物及其活 性代谢物在体内蓄积。
4.排泄：
与葡萄糖醛酸结合失活，经肾排除。

用于：
(1) 催眠 : 特别是顽固性失眠及其它催眠药无效的失 眠。 (2)抗惊厥: 破伤风、子痫、小儿高热等惊厥。
唑吡坦 (zolpidem,思诺思)
作用机制:作用于GABAＡ受体·Ｃl－通道复合物中不同于Ｂ Ｚ的结合位点。
特点：入睡快，延长睡眠时间，明显增加深睡眠（ＳＷ Ｓ），睡眠质量高，醒后舒适。停药后无“反跳”现象。
2. 快动眼睡眠（Rapid eye movements，REMS） 梦境多发生在REMS时相中
1.在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替4~5次
快波：与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳
慢波：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关；
2.目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡 眠，以致影响记忆和学习。
过量急性中毒：运动功能失调、深度昏迷。
与其他中枢抑制药合用增强毒性（饮酒、吗啡、抗惊厥药 等加重中毒。但对老年人，应用地西泮期间过量饮酒，也可 致死）
氟马西尼（安易醒）
急性中毒 解救药物
中毒解救机制：是苯二氮卓结合位点的拮抗药 •初次静注0.1- 0.2mg，一直到清醒；
•再以静脉滴注维持， 维持量0.1-0.4mg/h。
耐受性：肝药酶诱导作用，加速自身代谢产生耐受，
加快其它药物的代谢使药效降低 过敏反应，严重者可产生剥脱性皮炎
中毒及解救
中毒原因：一次误服用5~10倍催眠量。静麻时，用量过大或注射过快
中毒表现： 直接死因：
深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、 体温降低、休克及肾功能衰竭。
深度呼吸抑制
吸氧，进行人工呼吸，


氯硝西泮：以控制激动为主的BZD
口服或注射可控制阿片戒断时的激动不安 或焦虑症时的惊恐发作，口服1～2 mg/次, bid 或tid；或肌注2mg。氯硝安定小剂量口服(1～2 mg, bid或tid)可控制冲动性障碍或人格异常者 的激情发作。
【不良反应】
治疗量: 可出现头晕、嗜睡、乏力、影响技巧性操作。 过量：共济失调、语言不清、昏迷、 呼吸抑制等。 长期用或滥用：耐受性、依赖性。
呼吸机维持，气管切开
解救
维持血压和呼吸：
应用药物
中枢兴奋药（尼可刹米、回苏灵、贝美 格等）洗胃、导泄、碱化尿液（尿液pH 对苯巴比妥的排泄影响大）
第三节 其它镇静催眠药
水合氯醛（chloral hydrate)


口服易吸收, 一般于15分钟起效, 维持6-8小时；
催眠作用快速可靠；不缩短REMS, 无后遗作用。 粘膜刺激性大，稀释后使用（10%溶液口服）
佐匹克隆(Zopiclone,文飞)


作用机制:抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)受体激 动剂，与苯二氮䓬类结合于相同的受体和部位，但作 用于不同区域。 特点：入睡快，改善睡眠连续性，不抑制SWS和REMS， 睡眠质量高，醒后舒适。停药后无“反跳”现象。

注意：口干、口苦
国内临床用于失眠症治疗的药物主要包括三类： 巴比妥类(第一代)：仅司可巴比妥仍在使用 苯二氮卓类(第二代)：仍是目前失眠症药物治疗的主要品种
3、抗惊厥、抗癫痫作用
惊厥：中枢过度兴奋 表现：全身骨骼肌不自主的强烈收缩
抗惊厥：地西泮、三唑仑，作用显著。
临床用于：破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、 药物中毒惊厥。
癫痫：脑病灶异常放电扩散 表现：意识丧失，抽搐，无意识动作，神经异常等。
抗癫痫：地西泮静脉注射是癫痫持续状态的首选药 硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。
2、镇静催眠作用hypnosis
特点： ① 作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间； ② 对REMS影响小，停药反跳延长轻，停药困难少； ③ NREMS2期延长，4期缩短，减少夜惊或夜游症。 ④ 产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。 应用： ①镇静催眠首选； ② 麻醉前及心脏电复律前给 药解除紧张恐惧等。
奥沙西泮(oxazepam) 半衰期为老年焦虑。 劳拉西泮(lorazepam) 为中短半衰期的药物，目前主要用于急性焦 虑症或惊恐性障碍(panic disorder)，显效较 快。

艾司唑仑(estazolam，即舒乐安定) 用于入睡困难或睡眠中断者。 米达唑仑(midazolam) 超短半衰期的BZD，当前用于治疗入睡困难者。 氟西泮(flurazepam) 可延长睡眠时数并减少睡眠中断。
无效：巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒。
第二节 巴比妥类（Barbiturates)
传统的镇静催眠药；
但耐受性与依赖性均较BDZ类严重,安全性又较小；
作为镇静催眠药已被BDZ取代；
属中枢非特异性药，对中枢产生普遍性抑制。
【构效关系】

巴比妥类是巴比妥酸的衍生物
1.如在C5位上加上苯环则可产 生抗惊厥作用和抗癫痫作用 如：苯巴比妥 2.侧链长、有分支或不饱和键， 作用强而时间短 如：异戊巴比妥、司可巴比 妥 3.如果2位上0被S取代，对中枢 的抑制作用更快，时间更短，作 用更强 如：硫喷妥钠
4、中枢性骨骼肌松驰
作用：有较强的肌松作用和降低肌张力作用， 但不影响正常活动。
应用：用于治疗中枢或局部病变引起的肌张力 增高及肌肉痉挛。
机制：抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元 的传递,引起肌松作用。
【作用机制】
主要是通过增强中枢GABA抑制性递质的作用来实现的。
GABA
Cl-
BZ药物 + BZ受体（结合）
GABA+GABAA受体（结合）
Cl-通道开放频率增加
中枢抑制 Cl-通道
超极化（中枢抑制）
GABAA受体-Cl-通道复合物示意图
GABAA受体 β：GABA结合位点 BZ受体 α：BZ的位点: 大脑皮质＞边缘系统和中脑＞脑干和脊髓
药物作用结果
苯二氮卓类药+苯二氮卓受体 促进GABA与GABA受体结合
地西泮（Diazepam）
【药理作用及临床应用】
1. 抗焦虑作用 sedation


焦虑症表现：紧张、忧虑、不安、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、 心血管反应等） 抗焦虑特点：① 作用发生快而确实； ② 选择性高（小剂量作用于边缘系统） 临床应用： 抗焦虑首选药 麻醉前给药（缓解恐惧，减少用量；可产生暂时记忆 缺失，对术中不良刺激不复记忆） 内镜检查前给药
非苯二氮卓类(第三代)：可成为治疗失眠症的标准药物。选 择性地作用于BZl受体，所以可专门作用于睡眠功能，这类 药物主要有佐匹克隆、思诺思等。
常用药物

长效类（6~8h）：苯巴比妥 中效类（3~6h）：戊巴比妥、异戊巴比妥 短效类（2~3h）：司可巴比妥 超短效类（0.25h）：硫喷妥钠
【中枢抑制作用】
效应
麻醉 抗惊厥 催眠 镇静
剂量
Drug A: barbiturates and alcohols. Drug B: benzodiazepines
第十一章
镇 静 催
魏潇
中西医结合学院
眠
药
Sedative-hypnotics
失眠（Insomnia）
睡眠时相:
1. 非快动眼睡眠（Non-Rapid eye movements，NREMS） NREMS：1，2，3，4期 3、4期合称为漫波睡眠（slow wave sleep，SWS） SWS:夜惊、夜游
【作用特点】
1、对中枢产生普遍性抑制。 2、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠， 麻醉、抗惊厥，麻痹死亡） 3、明显抑制REMS，停药反跳（停药困难）。
4、肝药酶诱导，与其他药物相互作用。
5、安全范围小，久用可成瘾。
【作用机制】
增强GABA介导的Cl-内流，使Cl-通道开放时 间延长（与苯二氮卓类的不同）； 在麻醉浓度抑制Na+通道；