一种帕博西尼的制备方法

(10)申请公布号

(43)申请公布日 (21)申请号 201410693091.1

(22)申请日 2014.11.26

C07D 471/04(2006.01)

(71)申请人苏州明锐医药科技有限公司

地址215000 江苏省苏州市工业园区联丰商

业广场1幢1305室

(72)发明人许学农

(74)专利代理机构苏州慧通知识产权代理事务

所(普通合伙) 32239

代理人丁秀华

(54)发明名称

一种帕博西尼的制备方法

(57)摘要

本发明揭示了一种帕博西尼(Palbociclib，

I)的制备方法，其制备步骤包括：通过易得原

料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮(II)

与乙酰乙酸酯(III)发生环合反应生成6-乙

酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧

啶-7(8H)-酮(IV)；该中间体(IV)与卤代环

戊烷(V)发生取代反应生成6-乙酰基-8-环

戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧

啶-7(8H)-酮(VI)；中间体(VI)与4-(6-氨

基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(VII)

发生缩合和水解反应制得帕博西尼(I)。该制备

方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化

生产。(51)Int.Cl.

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书6页

(10)申请公布号CN 104496983 A (43)申请公布日2015.04.08

C N 104496983

A

1.一种帕博西尼(I)的制备方法，

其制备步骤包括：1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮与乙酰乙酸酯发生环合反应生成6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮与卤代环戊烷在缚酸剂存在下发生取代反应生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯发生缩合和水解反应制得帕博西尼(I)。

2.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述环合反应原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮中的取代基为氟、氯、溴、碘、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；所述环合反应原料乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸烯丙酯或乙酰乙酸苄酯；所述环合反应原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮与乙酰乙酸酯的投料摩尔比为1∶1.0-2.0。

3.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述取代反应原料6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮与卤代环戊烷的投料摩尔比为1∶1.0-2.0；其中卤代环戊烷中的卤素为氟、氯、溴或碘。

4.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述取代反应的缚酸剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。

5.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述取代反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯或二氧六环。

6.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述缩合反应的原料6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯发生缩合的投料摩尔比为1∶0.5-1.4。

7.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。

8.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述缩合反应的温度为50-150℃。

9.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述水解反应为酸性水解，所用酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟醋酸。

一种帕博西尼的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可能用于治疗乳腺癌的药物帕博西尼的制备方法。

背景技术

[0002] 帕博西尼(Palbociclib)是由辉瑞(Pfizer)公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，2013年4月获得美国FDA的“突破性疗法”资格。由于其III期临床上的良好表现，辉瑞公司于2014年8月向美国FDA提交上市申请，并获得优先审查资格，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。该药的研究成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要的新选择。因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“帕博西尼”。

[0003] 帕博西尼(Palbociclib，I)的化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，其结构式为：[0004]

[0005] 原研公司的PCT专利WO2003062236、WO2008032157、WO2012018540和WO2012068381以及《J.Med.Chem.》2005年第48卷第2388-2406页等文献均报道了帕博西尼的合成方法，其制备主要有两条合成路线。

[0006]

[0007] 路线一是以母核中间体A和侧链中间体B为原料，经取代反应、维梯烯反应和酸性水解(重排)和脱保护等反应制得帕博西尼(I)。

[0008]