中试放大与生产工艺规程

中试放大与生产工 艺规程
药物合成按研究阶段大致可分为3个阶段:
▪ 其一为实验室小试阶段，即在实验室规模 研究克级(到公斤级))产品的合成方法；
▪ 其二为中试放大阶段，对实验室的工艺进 行中试放大阶段，对实验室的工艺进行 50~100倍的放大，以对小试工艺进行验证 以及进一步优化；
▪ 其三为工业化放大，即在小试和中试的基 础上，完善工艺，实现药物的工业化生产。
▪ 按岗位名称、原料名称、分子式、分子量 和规格等项目等列表。
▪ (8) 生产工艺过程
▪ 配料比、工艺操作、主要工艺条件及其说 明、生产过程中的中间体及其理化性质和 反应终点控制和后处理方法及收率等。
系统的全部物料量，再加上过程中的损失 量和在系统中的积累量。
▪ 根据上述定义可得到化学过程的物料衡算的 基本关系式为：
▪ 反应器中的积累量＝进入反应器的物料量－ 流出反应器的物料量－反应器中的转化量
▪ 在化学反应系统中，物质的转化服从化学反 应规律，可以根据化学反应方程式求出物质 转化的定量关系。
▪ 物料衡算目的：是化工计算中最基本，也 是最重要的内容之一。它也是能量衡算的
基础。通过物料衡算，可深入分析生产过
程，对生产全过程有定量了解，就可以知
道原料消耗定额，揭示物料利用情况；了
解产品收率是否达到最佳数值，设备生产
能力还有多大潜力；各设备生产能力是否 匹配等。
▪ 1）物料衡算的理论基础
▪ 物料衡算的理论基础为质量守恒定律： ▪ 即进入一个系统的全部物料量必等于离开
▪ (4)选择性：各种主、副产物中，主产物所 占分率。
▪ 收率、转化率和选择性的关系：
▪ 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反 应制备三甲氧苯甲酸工序，投料没食子酸 25.0kg，测得未反应的没食子酸2.0kg，生成 三甲氧苯甲酸24.0kg，求选择性和收率。
▪ 由已知条件得：
▪ 物料计算的一般步骤： ▪ ①收集计算所必需的基本数据； ▪ ②列出化学反应方程式，包括主反应和副
▪ (4) 设备一览表 ▪ 岗位名称、设备名称、规格、数量(容积、
性能)、材质和电机容量等。 ▪ (5) 设备流程和设备检修
▪ 设备流程图是用设备示意图的形式来表示 生产过程中各设备的衔接关系。
▪ (6) 操作工时与生产周期 ▪ 记叙各岗位中工序名称和操作时间等
▪ (7) 原辅材料和中间体的质量标准
反应器的中试放大方法: ▪ 经验放大法 ▪ 相似放大法 ▪ 数学模拟放大法（数字工厂）
▪ 中试放大涉及诸多的化学及物理过程，而 物料衡算无疑是这些放大工作的起点，本 讲介绍一些与物料衡算相关的基本概念。
▪ 物料衡算—是研究某一个体系内进、出物 料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系 就是物料衡算的范围，可以是一个设备或 多个设备，可以是一个单元操作或整个化 工过程。
▪ 转化率：反应过程中，对某一组分来说， 反应物所消耗的物料量与投入反应物料量 之比简称该组分的转化率。一般以百分率 表示。
▪ (3)收率：某重要产物实际收的量与投入原料 计算的理论产量之比值，也以百分率表示， 有两种计算方法。
▪ 某产品的总收率：合成该产品的各反应(也 也包括物理过程)的收率的乘积。
▪ 2.1 中试放大的Fra Baidu bibliotek的：
▪ 验证、复审和完善实验室工艺所研究确定 的反应条件，对研究选定的工业化生产设 备的结构(型式)、材质、安装和车间布置等 进行验证性研究，提供物质和能量消耗等， 从而为工业化生产提供数据，此外还能为 药品的临床实验等提供更多的样品，并培 养技术人员及操作工人。
▪ 所以，中试放大研究是化学药品工业化生 产过程中及其重要的一环。
▪ ②是生产准备工作的依据；
▪ ③是新建和扩建生产车间或工厂的基本技 术条件；
▪ ④它还是培训、考核技术人员和操作工人 的依据之一。
▪ 生产工艺规程的基本内容 (1) 产品介绍叙述产品规格和药理作用等，包
括：
▪ ①名称(商品名、化学名和英文名等)； ▪ ②化学结构式，分子式和分子量等； ▪ ③性状(物化性质)； ▪ ④质量标准及检验方法； ▪ ⑤药理作用、毒副作用； ▪ ⑥包装与贮存。
▪ 生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是 组织管理生产的基本依据；更是工厂企业的 核心机密。先进的生产工艺规程是工程技术 人员、岗位工人和企业管理人员的集体创造， 属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利， 以保护发明者和企业的合法利益。
▪ 生产工艺规程的作用：
▪ ①是组织工业生产的指导性文件。生产的 计划、调度只有根据生产工艺规程安排， 才能保持各个生产环节之间的相互协调， 才能按计划完成任务；
▪ 3）收集有关计算数据和物料衡算步骤
▪ 中试放大涉及诸多的化学及物理过程，而 物料衡算无疑是这些放大工作的起点，本 讲介绍一些与物料衡算相关的基本概念。
▪ (1) 收集有关计算数据
▪ 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成 品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间 总产率，阶段产率，转化率。
▪ (2)转化率
反应。根据给定条件画出流程简图；
▪ ③确定物料计算的基准； ▪ ④进行物料衡算； ▪ ⑤列出物料平衡表，包括输入输出物料平
衡表、三废排量表和原辅材料消耗定额表。 通常按照生产1kg产品计算
进料 出料
▪ 2.5生产工艺规程
▪ 一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程， 但其中必有一种是在特定条件下最为合理、 最为经济又最能保证产品重量的。人们把这 种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即 为生产工艺规程。
▪ 2.2 中试放大的研究内容:
▪ 工艺过程-在生产过程中，化学合成反应的 顺序、条件(摩尔比、反应温度、反应时间、 反应压力、搅拌方式、后处理方法和精制 条件等)统称为工艺条件，其它过程，比如 动力供应、产品包装等则称为辅助过程。
▪ 中试放大研究就要验证、完善上述内容。
中试放大的实现
▪ (2) 化学反应过程
▪ 按化学反应，分工序写出主反应、副反应、 辅助反应(如催化剂的制备、副产物处、回 收套用等)及其反应原理。还要包括反应终 点的控制方法和快速化验方法。
▪ (3) 生产工艺流程
▪ 以生产工艺过程中的化学反应为中心，用 图解形式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提 取分离、中和和精制等物理化学过程加以 描述。