肝纤维化 vs. 肠纤维化 区别与如何逆转

肝纤维化 vs. 肠纤维化：有何异同？如何逆转？

纤维化的形成是组织损伤和炎症的一种结局，其特征是成纤维细胞合成过多的细胞外基质并在细胞外积聚。纤维化也是许多慢性疾病的并发症，几乎可发生在所有器官。而越来越多的证据表明，各器官纤维化的致病途径往往十分相似。本文将讨论肠纤维化和肝纤维化之间的相似性和差异性，并尝试分析可否为这两种疾病研发出一条共通的治疗途径。

一、肠道/肝纤维化的病因

肠道纤维化是克罗恩病（Crohn's disease，CD）的特征表现，其反复发作导致的肠道狭窄是克罗恩病最严重的并发症之一。美国和加拿大的一项起始队列（inception cohort）研究表明，在确诊为CD的913例儿童和青少年中，有63例（7%）患者在3年后发生肠纤维性狭窄，由于许多合并肠穿孔的患者也存在纤维性狭窄，所以肠纤维性狭窄的总发生率应接近10%，这与丹麦队列研究的数据相一致（确诊CD时的发生率为10%，7年后的总发生率为17%）。

肝纤维化的病因则更为复杂。许多慢性肝病，包括病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎都会导致肝纤维化。几年后，肝纤维化可能发展为肝硬化，这取决于遗传学和表观遗传学因素，以及患者的肥胖和饮酒情况。肝纤维化和肝硬化与高发病率和死亡率相关，并增加了患者罹患肝癌的风险。据估计，全世界有8.44亿人患有慢性肝病，每年有200万人死亡。早期纤维化在很大程度上是可以逆转的，但肝硬化是否会发生逆转尚不明确。

对48例肠切除标本的分析表明，克罗恩病的纤维化过程主要发生在粘膜下层，其中含有增生的平滑肌细胞。

与病因学相对应的是，相较于肠道，肝脏的纤维化模式具有更大的变异性：（1）在病毒性或自身免疫性肝炎中，炎症是纤维化和纤维化由门脉延伸至小叶中央的驱动因素，并伴有早期门脉高压；（2）在酒精性肝病、药物性肝病和脂肪性肝病中，纤维化发生的最初机制是氧化应激（指体内氧化与抗氧化作用失衡，氧自由基过量，导致中性粒

细胞炎性浸润）；这样，即使在没有坏死和炎症的情况下，也会发生（小叶中央）纤维化；（3）在胆道闭锁导致的肝纤维化中，胆汁酸受体的激活可能起关键作用。

肌成纤维细胞（MF），特别是来源于肝星状细胞的MF，在各种类型的肝纤维化或肝硬化的发展中至关重要。这些细胞的分裂和增殖导致了门脉高压和肝脏炎症。

二、肠道/肝纤维化的传统治疗手段

治疗肠道纤维化导致的肠道狭窄仅限于球囊扩张、狭窄成形术和手术切除。不过，上述手段虽有效果但存在局限性。手术切除后，克罗恩病患者大多会发生复发，需要进一步的治疗，约20%的患者需要再次手术切除。

同样，尚未有抗肝纤维化的药物被批准。尽管已证明丙型肝炎病毒的根除与肝细胞癌发病率的降低有关，但前者对肝纤维化和肝硬化的影响一直很小。当肝硬化进入晚期时，肝移植仍然是唯一的治疗选择。

三、新药的研发

尽管如此，学界对肠/肝纤维化形成的分子机制的进一步了解已经促成了多种药物开发方案的产生。例如，RhoA 通路是成纤维细胞向肌成纤维细胞（肠道细胞外基质的主要生产者）转化的主要途径。因此，阻断RhoA通路或可预防或逆转肠道纤维化。

在一项针对白介素-36受体抗体的临床前研究显示[1]，抑制白介素-36受体的信号转导可预防甚至逆转慢性肠道炎症小鼠的纤维化。另一个临床前研究表明[2]，局部性使用Rho相关抑制剂（ROCK抑制剂）可改善肠道纤维化。然而，由于ROCK抑制剂具有较高的心血管毒性，并不能全身性使用。其他可能用于克罗恩病的抗纤维化药物还有靶向肿瘤坏死因子配体相关分子1A（TL1A）的抗体。

在肝纤维化方面，新型药物的研发已经到达Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，但与克罗恩病药物的重叠研究仍然少得惊人。以法尼醇X受体（FXR）为靶点的奥贝胆酸被证明具有显著的抗纤维化作用，且无严重毒性。cenicriviroc是一种口服的趋化因子受体CCR2/5拮抗剂，抗纤维化作用显著——至少在非酒精性脂肪性肝炎伴纤维化试验的第一年是这样的。半乳糖凝集素Galectin-3拮抗剂GR-MD-02的研究也正在进行中。综上，一种治疗肝纤维化的有效药物可能很快就会问世。

尽管在肝纤维化方面，从临床前研究到临床研究已经取得了一定程度的成功，但克罗恩病的抗纤维化治疗研究仍停步不前。目前抗肠纤维化的主要挑战包括：（1）需将药物有效输送到血管灌注不足的纤维化组织；（2）抗纤维化治疗所需时间较长；（3）治疗纤维化的同时还要对抗炎症。

四、小结

动物模型显示肠/肝纤维化均可能是可逆的。治疗时间较长和潜在的毒性是抗纤维化药物研发的一大挑战。在未来，开发出成功逆转肠/肝纤维化的药物仍大有希望。