肝纤维化 vs. 肠纤维化 区别与如何逆转
肝纤维化
肝纤维化肝纤维化简介肝纤维化是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积,是纤维增生和纤维分解不平衡的结果。
纤维增生是机体对于损伤的一种修复反应，各种病因所致反复或持续的慢性肝实质炎症,坏死可导致肝脏持续不断的纤维增生而形成肝纤维化，从许多慢性肝病，特别是慢性病毒性肝炎的临床及病理演变来看,肝纤维化和肝硬化是连续的发展过程，二者难以截然分开。
病因肝纤维化是由什么原因引起的？肝纤维化的发生机制肝脏贮脂细胞是产生各种细胞外基质的主要来源。
在肝脏纤维化的发生和发展过程中贮脂细胞激活转化为肌成纤维细胞样细胞（Myofibrblast-like cells）和成纤维细胞（Fibroblast），因而贮脂细胞的激活过程已成为肝纤维化发生机制研究的焦点之一。
调节贮脂细胞的因子可分为不溶性和可溶性两类，前者为各种细胞外基质，后者包括各种生长因子、细胞因子。
正常肝脏血窦内皮下的功能性基底膜（Ⅳ型胶原和层连蛋白）对于维持贮脂细胞的静止状态（贮存Vit.A，分泌Ⅳ型胶原）起重要作用，一旦基底膜遭到破坏，贮脂细胞的表型即可发生改变。
调节贮脂细胞的细胞因子和生长因子很多。
能够促进其增殖的有PDGF，EGF，IGF-1,FGF-2，TGF-α；能抑制其增殖的有视黄醇和维甲酸及内皮素；TGF-β本身对贮脂细胞的生长有抑制作用，但通过刺激PDGF和FGF-2的表达又可促进其生长。
在这些细胞因子中以TGF-β1和PDGF研究得较为深入。
在肝脏中TGF-β1主要由贮脂细胞、Kupffer细胞、内皮细胞、血小板及肝细胞产生，通过旁分泌对其他细胞发生调节作用。
TGF-β1可促进贮脂细胞表达和分泌Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、细胞粘合素、软骨连接蛋白、血栓粘合素、Biglycan及Decrin。
而且还可通过自分泌作用促进TGF-β1自身的表达，它对金属基质蛋白酶（胶原酶、基质分解素）和纤溶酶原激活物的表达有抑制作用，而且可促进内皮细胞和贮脂细胞表达纤溶酶原激活物抑制因子（PAI-1）和金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）。
徐列明：肝纤维化是可逆转的
徐列明：肝纤维化是可逆转的作者：暂无来源：《肝博士》 2017年第3期本刊记者：陈词人物档案徐列明：医学博士，研究员，教授，博士生导师。
曾任上海中医药大学上海市中医药研究院肝病研究所所长、上海市中医肝病临床医学中心副主任、上海中医药大学附属曙光医院肝二科主任。
现任肝肾疾病病证教育部重点实验室（上海中医药大学）副主任、国家中医药局慢性肝病虚损重点研究室主任。
目前兼任中华医学会肝病委员会肝纤维化专业组副组长、中国中西医结合学会肝病专业委员会常委、上海市中西医结合学会常务理事、上海市中西医结合学会肝病专业委员会主任等。
在国内外学术刊物上已发表研究论文140余篇。
肝纤维化不是一个独立的疾病，它是很多慢性肝病所伴随的一种病理改变。
肝脏发生炎症之后，大量肝细胞受损而消失，肝组织的这块区域空缺了，机体就要进行修复：一种修复是通过肝细胞再生，不留疤痕痊愈；另一种修复是由纤维组织直接填补这些区域，“结疤”愈合。
如果“疤痕”数量过多，就变成肝纤维化了。
如果很大部分的肝组织都纤维化的话，就变成肝硬化。
所以肝纤维化发展到肝硬化是一个由量变到质变的过程。
1、肝纤维化不可怕通过我们多年的研究发现，肝纤维化并不是一种可怕的不可改变的病理表现，而是一种可逆的病理过程。
只要采取适当、积极的治疗措施，就能让很多伴有纤维化的慢性肝病患者病情不再发展甚至逆转，也就不会发展到肝硬化。
目前来说，我们国家最多的肝病是病毒性肝炎，比如乙肝和丙肝。
丙肝治疗已经不是难题了，口服抗病毒药物能够彻底清除病毒，但是丙肝病毒清除后不等于慢性丙型肝炎治愈了，肝纤维化的过程可能还在继续。
虽然也有好几种口服抗病毒药物能治疗乙肝，但是目前还不能清除病毒，只能抑制它的复制。
一旦体内还残留乙肝病毒，就会激活免疫细胞，破坏肝细胞，造成肝损伤。
有很多“小三阳”的乙肝病毒携带者，因长期肝功能正常或只稍微有些异常．他们就认为没问题，便轻视治疗。
实际上病理观察还可见到肝脏有轻微炎症，这种炎症经过几年甚至十几年的潜移默化很可能演变成肝纤维化。
肝纤维化PPTPPT课件
肝星状细胞是肝内主要的细胞外基质合成细胞，在慢性损伤下被激 活，转化为肌成纤维细胞，合成大量细胞外基质。
肝纤维化的分类与分期
血吸虫性等类型，不同类型的肝纤维 化有不同的病因和病理特点。
分期
根据纤维化的范围和程度，可将肝纤 维化分为0-4期，其中0期为无纤维化 ，1期为轻度纤维化，2期以上为明显 纤维化。
详细描述
自身免疫性肝病如原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎，可导致肝脏炎症和损伤，进而引发纤维化 。
03 肝纤维化的临床表现与诊 断
临床表现
乏力
肝纤维化患者常感到乏 力，这是因为肝功能受 损，能量代谢出现障碍。
食欲不振
肝纤维化患者可能会出 现食欲不振的症状，这 可能与消化酶分泌减少
有关。
腹胀
黄疸
详细描述
脂肪肝的发生与肥胖、糖尿病、高血脂等代谢紊乱有关。脂 肪在肝脏内过度积累导致肝脏细胞损伤，引发炎症反应，最 终形成肝纤维化。
酒精性肝病
酒精性肝病
长期大量饮酒可导致酒精性肝病，进而引发肝纤维化。
详细描述
酒精进入肝脏后，可引起脂肪代谢紊乱、炎症反应和氧化应激等，这些因素均可 导致肝脏细胞损伤和纤维化形成。
健康生活
避免暴露于有害物质
保持健康的生活方式，如合理饮食、适量 运动、戒烟限酒、保持心理健康等。
避免长期暴露于有毒有害物质的环境中， 如某些化学物质、重金属等。
05 肝纤维化的研究进展与展 望
基础研究进展
肝星状细胞激活机制
肝细胞损伤与修复
研究肝星状细胞在肝纤维化过程中的 激活机制，包括细胞因子、生长因子 等的作用。
心理调适
保持良好的心态，避免情绪波动对肝脏的影 响。
肝纤维化是可逆转的
肝纤维化是可逆转的
有的病人一听到肝纤维化就非常紧张，误认为肝纤维化是不可逆的，认为得了肝纤维化会在不久离世。
什么是肝纤维化
肝纤维化是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。
任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程，肝纤维化的病因有很多，在临床上多见有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等。
严格的说肝纤维化主要表现疲乏无力、食欲减退、慢性消化不良肝区隐痛、慢性胃炎、出血等。
肝纤维化的程度分为5期，有轻、有重
为了鉴别不同程度的肝纤维化，病理学家曾提出过许多分级方法。
Metavir评分系统通过评分的方法把肝脏纤维化程度分为5期，分别用F0、F2、F3、F4和F5表示，其中F0为无肝纤维化，F1为轻度肝纤维化，≥F2为显著肝纤维化或明显肝纤维化，≥F3为进展期肝纤维化，F4为肝硬化。
北京肝病医生蔡晧东对肝纤维化做出了精准的解释，称肝纤维化是可以发展的，也可以逆转的。
医生们观察到，坚持服用抗病毒药物治疗的肝纤维化患者治疗几年后肝脏里的纤维组织明显减少，肝纤维化程度明显减轻，说明肝纤维化经过治疗是可逆的。
有些患者的肝纤维化正在进展，如果不治疗，则会逐渐加重；居于两者说明肝纤维化有可能加重，也有可能逆转。
肝纤维化的病因有很多，在临床上多见有病毒性肝炎，例丙肝病毒性肝炎和乙肝病毒性肝炎，肝纤维化如不及时医治可能加重。
肝纤维化讲解
ECM旳构成及主要功能
构成：蛋白质（胶原、弹力纤维）、糖蛋白 及蛋白多糖
功能：
1、支撑及维持组织构造、形态与修复 2、细胞接触面及半选择性弥散屏障 3、调整细胞分化、增殖、移行及信息传递 4、参加调整微循环、代谢及免疫反应
ECM 旳胶原蛋白质
间质性胶原（纤维形成胶原）： I、III型：为肝内主要胶原成份，各占33%，I / III百分比为1:1；
非创伤性诊疗 创伤性诊疗
组织病理学诊疗
肝活检标本组织学检验是纤维化诊疗旳金原则 常规组织形态学评估 特殊旳组织学检验 肝纤维化组织学半定量评估系统 计算机图像分析系统
几种肝纤维化分期半定量评估系统
评分 Knodell
Ishak
Scheuer
0
无纤维化
无纤维化
无纤维化
1
汇管区扩大 有些PF±短纤维隔
V型：分布于血窦周围和门脉区，作为关键使I、III型胶原形 成粗大旳纤维；
VI型：分布于I、III、V型胶原形成旳纤维素之间起粘附作用； 基底膜胶原（非纤维形成胶原）：
IV型：主要分布于肝血窦内皮下，是肝细胞和内皮细胞功 能性基底膜旳主要成份；
ECM 旳非胶原糖蛋白
纤维连接素（FN)：在肝纤维化早期时增多，作为后来胶原 沉积旳支架；
TGFß1在肝纤维化形成所起旳中心作用
刺激ECM合成 增长I、III、IV型胶原、 FN 诱致HSC合成胶原 调整细胞增生 克制HSC增生，但刺激其转化
克制基质降解 降低MMPS合成 增长TIMPS旳合成并调整本身活性型旳变化
受体体现增强 TGFβ辅助受体合成↑
刺激其他生长因子受体（PDGF、TGFα）体现↑及整合素家族受体↑
参加肝纤维化旳细胞成份
肝纤维化的诊断
BEN QI SHI DIAN»本期视点肝纤维化的诊断文•张启迪陆伦根（上海交通大学附属第一入民医院消化内科）肝纤维化源于肝脏对慢性损伤的修复反应，就像皮肤损伤后会形成伤疤一样，在各种慢性损伤的不断刺激下，正常的肝细胞也会被疤痕组织取代。
人体具有强大的平衡能力，生成多少纤维，也会分解多少，此时不会形成肝纤维化。
一旦两者之间平衡被打破，即肝脏纤维的增长过量超出分解能力，或肝脏纤维分解能力降低，无法应付增多的纤维，这时肝纤维化就会出现。
肝纤维化是可以逆转的，但一旦进展至肝硬化则很难逆转。
所以，准确诊断和评估肝纤维化的严重程度，给？合适的治疗，用于诊断肝纤维化的方法有血清学方法、常规B超、CT、磁共振、肝穿刺活检术及近几年流行的瞬时弹性成像。
常规B超、CT、磁共振无法发现早期肝纤维化，因而，本文主要讲述血清学指标、瞬时弹性成像和肝穿刺活检术在肝纤维化诊断中的作用。
一、血清学指标血清学评估具有许多优点：取样容易，代表整体，取样误差小；可以在日常实验室环境中进行，减少主观差异，并可重复检测。
理想的诊断肝纤维化的血清学指标需具备以下特点：（1）对肝脏的特异性高；（2）不受其他器官代谢的影响；（3）能反映细胞外基质合成和降解的动力学平衡；（4）有助于诊断临床显著性肝纤维化并监测其进程；及对治疗的反应；（5）易测定并具有良好的可重复性。
当前的任一项血清指标已被证明不足以检测和评估肝纤维化。
为提高诊断肝纤维化的能力，研究者们综合评估了多种血清学指标，并建立了大量的肝纤维化评分模型。
当前的简单且有临床应用价值的主要有APR指数和FIB-4。
APRI指数是丙氨酸转移酶和血小板的比值，再乘以100,成人APRE2预示发生肝硬化，APRK1可排除肝硬化，主要用于慢性丙型肝炎。
FIB-4综合了年龄、丙氨酸转移酶、天门冬氨酸转移酶和血小板四项指标，M3.25提示显著肝纤维化，＜4.45可排除显著肝纤维化，即可用于慢性丙型肝炎，也可用于慢性乙型肝炎患者。
肝纤维化
肝纤维化1、肝纤维化的病因肝纤维化(hepatic fibrosis)是指肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)过度沉积。
它不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，其病因大致可分为感染性（慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎，血汲虫病等），先天性代谢缺陷（肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）及化学代谢缺陷（慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病）及自身免疫性肝炎、原发性肝汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。
在正常肝组织中，各种细胞及细胞外基质万分有精确的相对比例和特定的相对空间位置，通过细胞之间、细胞与细胞外基质之间的信号传递精确地调控着结构、功能和代谢状态，成为一个相对稳定的微生态系统。
从动态的观点来看，纤维增生是指各种细胞外基质合成增加，而纤维分解则是指细胞外基质的降解过程；肝纤维化的发生、发展和转归取决于二者的“净效应”。
急性肝损害所致肝脏纤维增生是机体对于肝实质损伤的一种修复反应，一旦病因去除则过多的细胞外基质被降解，肝组织内细胞内细胞与基质万分恢复正常，因而不产生肝脏纤维化。
但慢性肝病所致的持续或反复的肝实质炎症坏死可引起纤维结缔组织大量增生、而其降解活性相对或绝对不足，因此大量细胞外基质沉积下来形成肝纤维化。
如果肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏（肝再生结节），则称为肝硬化。
但是，在临床上难以将两者截然分开，因为慢性肝病由肝纤维化到肝硬化是一个连续的发展过程。
近年的基础和临床研究表明，如果能给予有效的病因治疗，或能直接抑制细胞外基质的合成和/或促进其降解，则已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化也是可以逆转的。
2、肝纤维化的诊断a、肝活检病理学检查仍是诊断肝纤维化的金标准，是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度以及判定药物疗效的重要依据［1］ 。
目前一般采用半定量计分系统。
但是，由于肝纤维化在肝内分布不均匀，而且肝穿刺组织仅占全肝的五万分之一，可造成诊断误差。
因此强调肝活检标本至少15 mm，并包含6个以上汇管区。
器官纤维化与逆转(发学生)
器官纤维化与逆转★一、器官纤维化的概念人体组织器官在各种致损因素作用下，发生损伤并诱发炎症，启动修复反应，导致组织内细胞外基质（ECM）产生并沉积，在复杂的环境因素作用下，修复反应过度、过强及失控，使细胞外基质异常增多和过度沉积，最终导致器官组织结构改变和功能障碍，这就是器官纤维化。
二、器官纤维化发生机制的研究（一）参与纤维化的几种细胞：1. 巨噬细胞：致纤维化始动细胞2. 细胞外基质产生细胞（ECM产生细胞）是指组织内能够产生ECM的细胞，或称为效应细胞部分器官主要ECM产生细胞肝脏门管区成纤维细胞肝星状细胞（HSC）肾脏间质成纤维细胞肾小球系膜细胞肺脏间质成纤维细胞肺泡成纤维细胞胰腺间质成纤维细胞胰腺星状细胞心脏间质成纤维细胞原始间充质细胞3. ECM产生细胞的活化生理状态下：静息状态病理状态下：ECM产生细胞→→→形态变化；明显增殖；分泌细胞因子；大量合成ECM并产生蛋白降解酶等一系列功能变化，被称为活化。
★ECM产生细胞的活化是纤维化形成的关键步骤和核心环节。
4. 肌成纤维细胞⑴肌成纤维细胞（MFB，又称肌纤维母细胞）？胞浆表达α-SMA，具有平滑肌细胞功能的纤维母细胞⑵MFB的来源于活化的ECM产生细胞⑶MFB在纤维化进程中的作用？MFB 的出现是纤维化进程中关键步骤，是控制纤维化进展的重要靶细胞。
（二）细胞因子在纤维化中的作用参与器官纤维化常见的细胞因子有：TGF-β、PDGF、bFGF、表皮生长因子(EGF)、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、γ-干扰素(IFN-γ)和胰岛素样生长因子(IGF-1) 等。
正向调节（促进）纤维化的细胞因子：→Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、TGF-β、MCP等。
负向调节（抑制）纤维化的细胞因子：→Th1细胞因子IL-1、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、TNF-α、IFN-γ等。
★体内外研究证明当细胞因子平衡以Th2型细胞因子占优势时就会发生纤维化。
肝纤维化
疾病名：肝纤维化英文名：fibrosis of liver缩写：别名：hepatic fibrosis；肝纤维变性ICD号：K74.0分类：消化科概述：肝纤维化(fibrosis of liver)是多种原因引起的慢性肝损害所致的病理改变，表现为肝内细胞外间质成分过度异常地沉积，并影响肝脏的功能，是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段。
现认为肝纤维化尚有逆转至正常的可能，而肝硬化则否。
目前研究的重点放在分子与分子、分子与细胞及细胞与细胞间的相互作用方面。
在诊治方面虽然有一些进展，但仍缺乏确定有效的药物。
流行病学：目前尚无相关资料。
病因：任何原因如肝炎病毒、血吸虫病、酒精、药物及毒物等长期持续损害肝脏，都将导致肝纤维化形成，所以肝纤维化的病因是多样的、复杂的。
发病机制：肝纤维化形成过程已趋明朗，其形成过程与血清生化有关，大致可分为慢性肝损害，细胞因子网络失调和细胞外间质代谢异常3个环节。
1.致病因子持续作用 各种致病因子的作用方式大致可分为： (1)致病因子作为抗原，如乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、曼氏和日本血吸虫卵分泌的可溶性抗原(SEA)物质，均主要通过免疫反应而造成肝损害。
(2)直接作用于肝细胞致肝损害，如四氯化碳。
(3)二者兼之的某些药物与毒物。
肝细胞损害与炎症反应均是肝组织对致C D D C D D C D D C DD病因子的应答反应。
但炎症反应、肝细胞再生与修复实为抗损伤反应，通常按坏死→炎症→纤维增生的模式进行。
现认为肝脏的炎症(慢性肝损伤)在启动肝纤维化形成过程中起核心作用。
2.细胞因子网络失调 近年来人们将免疫效应细胞和相关的细胞如成纤维细胞和内皮细胞产生的、具有传递不同细胞与组织之间相互作用的激素样蛋白统称细胞因子(包括淋巴因子及单核因子)或称肽类调节因子。
各种细胞因子除具有多种生物活性外，彼此之间还有诱生、受体调节及生物学效应上的相互作用，从而构成一个关系复杂的细胞因子网络。
肝纤维化常用评估方法
肝纤维化常用评估方法慢性肝病是我国消化系统常见疾病，随着环境和生活方式的改变，除了乙肝、丙肝等慢性病毒性肝炎外，酒精肝、脂肪肝、自身免疫性肝病等患者数量也越来越多。
人人谈之色变的肝硬化是各种慢性肝病进展到最后的终末阶段。
肝炎、肝纤维化、肝硬化，被称为肝病“三部曲”，是一个逐渐发展加重的过程，其中肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤。
什么是肝纤维化？从定义上讲，肝纤维化是肝脏受到各种损伤后的修复反应，表现为细胞外基质（即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等）在肝组织内弥漫性过度沉积与异常分布。
肝纤维化进一步发展加重引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构即形成肝硬化。
从组织学上来讲，肝纤维化具有可逆性，但肝硬化逆转较为困难。
因此，及早发现并诊断肝纤维化，并进行干预可以在一定程度上避免肝硬化发生，改善慢性肝病患者预后。
1、肝活检肝活检获取组织病理学检查是肝纤维化诊断的"金标准"。
依据肝活检纤维化程度可以进行纤维化分期（staging，S）。
目前常用的有Scheuer、METAVIR以及Ishak评分系统。
组织学分期按S0～S4区分：S0为无纤维化；S1为轻度纤维化；S2为中度纤维化；S3为进展期肝纤维化；S4为肝硬化。
肝活检局限性包括有创性检查，部分患者难以接受，极少数患者肝穿刺后发生严重并发症，肝纤维化不均匀性分布常导致组织学评估偏差。
2、肝静脉压力梯度HVPG是评估门静脉高压症血流动力学改变的经典方法。
HVPG是肝静脉楔压和肝静脉自由压之间的差值，反映了门静脉与腔静脉之间的压力差，HVPG≥10 mmHg是诊断临床显著性门静脉高压的金标准，提示肝硬化代偿期患者发生静脉曲张、失代偿事件（静脉曲张出血、腹水、肝性脑病等）和肝癌的风险升高。
HVPG的高低与肝细胞坏死程度和肝脏纤维化程度相关，能够反映肝脏整体结构和功能的改变，避免了肝活检的取样误差，可作为肝活检的有效补充。
认识肝纤维化
认识肝纤维化作者：杨凡来源：《家庭医学》2022年第06期肝纤维化的发生机制肝纤维化是继发于各种原因引起的肝脏炎症或损伤后组织修复过程中肝内纤维性结缔组织异常增生的代偿反应，是慢性肝病最重要的病理改变，也是慢性肝炎、肝硬化等进一步发展、恶化的重要原因。
肝纤维化的病理特征是肝细胞外基质在肝内的过量沉积。
其中肝星状细胞的激活是肝纤维化发生的中心环节。
1.肝纤维化形成是细胞外基质的合成与降解失衡的结果正常肝脏中，细胞外基质的合成与降解是动态平衡的。
肝星状细胞是合成细胞外基质的主要来源。
正常肝脏肝星状细胞主要存储维生素A，肝脏受损时，肝星状细胞激活或转分化为肌纤维母细胞，表达平滑肌肌动蛋白及细胞珠蛋白，分泌大量细胞外基质，尤其是胶原纤维（Ⅰ型和Ⅲ型），并且能够正反馈调节肌纤维母细胞的增殖。
最新研究表明，细胞外基质还可以来源于骨髓、门脉区成纤维细胞、上皮细胞间充质转化细胞等。
肝星状细胞合成细胞外基质的同时也分泌降解细胞外基质酶和使其失活的金属蛋白酶组织抑制剂，上述蛋白酶之间的动态平衡，是细胞外基质沉积和降解的关键。
2.肝星状细胞活化是肝纤维化的中心环节肝星状细胞活化分为启动与持续两个阶段。
启动主要依赖旁分泌机制。
肝损伤后造成肝细胞凋亡，凋亡小体激活库普弗细胞与血小板分泌转化生长因子、血小板衍生生长因子等细胞因子、趋化因子。
同时，受损肝细胞与内皮细胞释放氧自由基与炎性因子，共同介导肝星状细胞转化为肌纤维母细胞。
肝星状细胞活化的持续除旁分泌外，还与其活化自分泌血小板分泌转化生长因子等因子有关。
近期有研究证实，胶原纤维也与肝星状细胞的持续活化有关。
持续活化阶段肝星状细胞的细胞生物学发生显著改变，包括增殖、收缩功能、纤维形成、基质降解、视黄醇丢失、化学趋化性、炎症因子和细胞因子的释放等，导致细胞外基质过度沉积和纤维化。
大量的研究表明，结缔组织生长因子是一个重要的促组织纤维化蛋白，在许多纤维化疾病中，其表达显著增高，而且呈持续性表达。
肝脏纤维化形式和逆转的研究进展
体 对 于 损 伤 的一 种 修 复 反 应 。反 复 或 持 续 的 慢 性 肝 实 质 炎
症 、 死可 导 致 持 续 不 断 的纤 维 增 生 而 形 成 的纤 维 化 。 肝 纤 坏 维 化 是 多 种慢 性 肝 病 晚 期共 有 的组 织 学 变 化 。 它 不 仅 是 慢 性 肝 病 向肝 硬化 发展 的必 经之 路 ， 而且 是 贯 穿 肝 硬化 的路 径 。
应 基 因 的转 录 。ＭＡ Ｋ Ｅ Ｋ 信 号 通 路 在 肝 纤 维 化 消 退 时 Ｐ ／Ｒ 明显 活 化 ， 能 与 纤 维 化 的 自发 逆 转 密 切 相 关 ； Ｐ ８通 可 ② ３
路 ，３ 是 脯 氨 酸 指 导 的 激 酶 ， Ｎ Ｐ８ Ｔ Ｆ—ａ 可 通 过 Ｐ ８和 Ｅ Ｋ ３ Ｒ ／
使 一 些 前 炎 症 因子 的表 达 增 强 ， 过 炎 症 细 胞 的 作 用 而 参 与 通 肝 脏 炎 症 反 应 ； 与某 些 Ｄ Ａ启 动 子 核 增 强 子 结 合 ， 进 可 Ｎ 促
一
些 即刻 早 期 反应 基 因如 Ｇ Ｐ ｓ 、 Ｅ ６ ａｅ Ｐ Ｐ—Ｃ Ｉ Ｆ一，等 基 因 Ｋ、Ｇ
肝 纤 维 化 的 发 生发 展 的 进 程 中 ， 种 细 胞 因 子 如 Ｉ 多 Ｌ一２ Ｉ 、Ｌ一
、
肝 星 状 细胞 （ Ｓ ） 肝 纤维 化 中的 作 用 ＨＣ 在
４Ｉ 、 Ｌ一１ 、 Ｄ Ｆ等 可 通 过 Ｊ Ｋ Ｓ Ａ ０ＰＧ Ａ ／ Ｔ Ｔ通 路 转 导 信 号 ， 挥 其 发
一
（ａｕ 激 酶 ） Ｓ Ａ （ 号 转 导 子 和 转 录激 活 子 ） 路 是 刺 激 ｊｎｓ ／ＴＴ 信 通 转 录增 加 的 核 内直 接 信 息 通 路 ， 涉 及 非 受 体 型 酪 氨 酸 家 族 它 中 的 Ｊ Ｋ家 族 和 核 内 转 录 因子 Ｓ Ａ Ａ Ｔ Ｔ两种 信 号 传 递 分 子 。 在
可逆转的肝纤维化
可逆转的肝纤维化作者：孙欣，蒋龙凤来源：《肝博士》 2016年第2期孙欣蒋龙凤（江苏省人民医院感染科）陈先生前段时间体检的时候，做B超的医生建议他去医院检查一下肝脏，因为体检医生怀疑陈先生有肝硬化。
吓得不轻的陈先生第二天就赶到医院，经过检查，医生告诉陈先生，他不是肝硬化，而是肝纤维化，但如果不进行干预，很可能会发展成肝硬化。
说到肝病，大家都会想到肝炎、脂肪肝、肝硬化，甚至肝癌，但是却很少有人知道肝纤维化。
反复的肝纤维化会发展成肝硬化，肝硬化又可能发展成肝癌，因此，千万不能忽视肝纤维化的危害。
肝纤维化可以逆转所谓肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程。
肝纤维化不是一个独立的疾病，许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化。
急性肝炎治疗好后，肝脏就恢复了，不会造成肝纤维化，但是慢性肝炎由于长期反复的炎症，就像身体同一个部位总是受伤，会形成疤痕，肝脏也是一样。
肝纤维化在国内分为四期，根据现有的研究发现，部分患者经过积极的干预，是可以逆转的，也就是肝脏可以恢复正常的状态。
可见，尽早干预肝纤维化是非常重要的。
肝纤维化怎么查很多肝纤维化患者通常都是在体检中被发现的，这是由于肝纤维化的症状非常隐匿，不像肝炎等疾病的患者有非常明显的症状和体征。
目前，要诊断肝纤维化主要有四种方法。
第一是肝脏组织活检，也就是人们常说的肝穿刺，这是肝纤维化诊断的“金标准”。
由于这种方法是有创性的，会有一定风险，所以很多人无法接受。
第二是肝脏瞬间弹性检测，这是近几年来备受关注的诊断方法。
是通过将剪切波传导至肝组织，然后精确测量剪切波的传播速率，速率越快，组织硬度就越大。
这种方法是无创的，价格也比较低，脂肪肝同时也可以检测。
但是如果患者转氨酶太高，黄疸较深，有腹水，或是太胖，有时候会影响到检测的结果。
第三是影像学诊断，包括普通超声、CT和核磁共振MRI检查，但有时候对对早期肝硬化不敏感。
第四，血清学指标也可以作为肝纤维化的诊断方法，但是由于有假阴性和假阳性的概率，仅作为肝纤维化辅助诊断的相关指标，缺乏特异性。
肝纤维化及肝硬化的可逆性
肝纤维化及肝硬化的可逆性肝硬化_百度百科病毒性肝炎、酒精中毒、血吸虫感染等导致的慢性肝病是我国最多发的常见病之一。
慢性肝病（主要是慢性病毒性肝炎）的重要病理基础是肝纤维化。
肝纤维化的发生是机体对炎症的修复反应，如同瘢痕形成之于创伤一样。
肝穿标本分析表明轻型慢性肝炎发生纤维化者有62.6％，中、重度者为100％。
慢性肝病通过纤维化的发展走向肝硬化，乃至发生门脉高压，腹水，肝性脑病甚至肝癌等严重并发症。
如能阻断、减轻乃至逆转肝纤维化，就能在很大程度上改善肝病的预后，因而这就成为肝病治疗学的一个重大课题。
多年来，人们进行了大量实验及临床研究，以探讨肝纤维化的可逆性。
在动物模型上，曾证明了肝纤维化是可逆的；于临床患者，30年来陆续有一些报道，证明人类的肝纤维化是可逆的，至于当肝纤维化进展到肝硬化以后，是否仍可逆转，一般来说答案是否定的。
西方医学界公认的见解为：肝纤维化是可以逆转的，而肝硬化是不可逆的。
某中医肝病医院早在80年代初期就依据多年临床经验，拟定了抗纤维化的系列中成药，在临床辩证的基础上，针对肝纤维化的主要矛盾，以“益气养血、活血化瘀、健脾疏肝”为治则，由十余味中药组成。
此方在门诊患者中用以治疗慢性肝炎肝纤维化有良好疗效，症状减轻88.7％，血清 ALT 下降及持续正常89，血清纤维化相关指标均由治疗前的高值下降到治疗后的正常。
为了进一步考察其疗效，我们又分三批进行有对照的临床观察，所有患者均于治疗前及治疗半年后进行肝穿病理组织学检查，以判断其疗效。
纤维化程度的判断以1995年中华医学会制定的肝炎防治方案中的肝纤维化分期标准及Chevallier 半定量计分法判定。
结果表明，肝纤维化的逆转率为：S4期（肝硬化）76，S3期（肝硬化前期）87，S2期（纤维隔形成）为88。
对照组以另一上市中药治疗，于治疗前后肝穿未见明显变化。
在治疗组中症状改善率为69～91％，血清 ALT 复常率为8～91％，血清纤维化指标透明质酸、P－Ⅲ－P、Ⅳ型胶原、Laminin 均由治疗前的高值下降到接近正常。
逆转肝纤维化和早期肝硬化
逆转肝纤维化阴文/李雪梅主任医师北京佑安医院慢病管理中心早期肝硬化是各种慢性肝病由肝纤维化向肝硬化发展的早期阶段，而肝硬化是终末期肝病的代名词，是由一种或多种病因长期、反复作用于肝脏形成的弥漫性病变。
肝硬化患者以肝功能损害和门静脉高压症为主要表现，一旦出现上消化道出血、肝性脑病、继发感染、肝肾综合征等并发症，再想逆转肝硬化，实属不易。
要想阻止肝病进展至肝硬化，就必须提早动手，在肝纤维化或早期肝硬化阶段进行干预和逆转。
哪些肝损伤可以让患者最终发生肝硬化老王是由长期大量饮酒造成肝脂肪变性逐渐加重引起的酒精性肝硬化。
另外一种常见的脂肪性肝病是排除了酒精因素之后的脂肪肝，医学上称为非酒精性脂肪性肝病。
这部分人群中，绝大部分伴有肥胖、高脂血症甚至2型糖尿病，其中30%为脂肪性肝炎，25%并发肝纤维化，1.5%～8%已发生或即将发生肝硬化。
所以，千万不要认为脂肪肝不是病。
引起肝硬化的原因多种多样。
我国以病毒性肝炎所致的肝硬化最为常见，主要包括乙、丙、丁型肝炎病毒感染。
其他引起肝硬化的因素，还包括药物和化学毒物引起的中毒性肝损伤，循环障碍（如右心衰竭）导致的瘀血性肝损伤，自身免疫性疾病（自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等）引起的肝损伤，遗传代谢性疾病（肝豆状核变性等），等。
肝损伤怎么就演变成了肝硬化一旦存在能够引起肝损伤的因素，绝大部分情况下就会出现肝细胞的炎症、变性、坏死。
机体必然要去修复这一损伤，修复就包括肝细胞再生与结缔组织（也就是纤维组织）增生。
只要原因不去除，这一过程就会循环往复。
结缔组织不断增生的结果，就使得患者的肝脏逐步出现肝纤维化、早期肝硬化、肝硬化。
肝纤维化、早期肝硬化之间并无严格界限，它们都是各种慢性肝病向肝硬化发展的可逆中间环节，这一过程的快慢视肝脏炎症损伤的程度而定，可短至数月，长至数十年。
在这过程中，如果能够及时发现疾病进展并给予针对性治疗，就可以避免发生肝硬化甚至逆转早期肝硬化。
肝纤维化如何治疗？能否逆转？抗肝纤维化能做些什么？医生告诉你
肝纤维化如何治疗？能否逆转？抗肝纤维化能做些什么？医生告诉你不久前，一位抗病毒治疗10年的慢性乙肝患者，又来复诊了一次。
结果显示：谷丙转氨酶正常、HBVDNA低于检测下限（参考值为＜20）；谷氨酰转肽酶升高高，脂肪肝。
他吃的是博路定的恩替卡韦，进口原研的，中途想过换国产便宜的。
考虑他本人经济条件可以，建议不换为好。
10年前，他初次就诊的时候，36岁，已经发现乙肝几年了，谷丙转氨酶反复升高。
那时患者总觉得人特别累、腹胀、食欲不振。
住院过程中，发现腹水：按照肝病的理论，出现腹水的慢性肝病，结合B超检查，考虑肝硬化失代偿期。
……肝硬化腹水患者近几年的B超都没有提示肝硬化：可以初步认为，他的“肝硬化”逆转了。
这可能是一个特例，也或许当时的诊断不太严谨，不一定是失代偿期，但至少当时不是在普通的慢性乙肝阶段，肝硬化肯定是有的。
逆转肝硬化，这个话题可能有些哗众取宠，而肝纤维化是完全可能的。
肝脏硬度值的评分与肝纤维化程度今天，龙大夫就来谈谈肝纤维化的治疗和逆转这个话题。
01 什么是肝纤维化？肝纤维化是肝脏对反复的慢性炎症所作出的一种修复反应，其病理基础是，肝细胞周围结缔组织过度沉积，包裹受损伤区域所形成的一种瘢痕。
这种“瘢痕”最早发生的炎症操作最严重的区域，尤其在酒精性肝炎和慢性乙肝、丙肝等肝病中更容易发生。
在对炎症的修复过程中，不断会有新再生的肝细胞，来取代、修复受损的肝脏。
而同时可能伴有的肝纤维化，如果进一步发展，可能会破坏肝脏结构。
肝脏结构的广泛破坏，就是肝纤维化进一步发展的最终结果，也叫肝硬化。
从肝纤维化，演变到肝硬化的病程，通常需要比较长的时候。
其间，患者肝脏往往遭遇是反复的炎症损害，其中，能反映这种损害的检查结果，最敏感的就是谷丙转氨酶升高。
肝硬化腹水的B超影像表现肝纤维化转为肝硬化，至少要超过六个月的时间，或者说，六个月的时间，已经足够使肝脏发生肝硬化了，如果不积极治疗的话。
02 肝纤维化是可逆的但是，在一些先天性胆道闭锁、肝移植后继发乙型和丙型肝炎、暴发性肝衰竭等患者，肝硬化的进程可能会更加迅速。
程明亮：肝纤维化是可以逆转的
16程明亮：肝纤维化是可以逆转的人物档案程明亮：贵州医科大学教授，博士生导师，贵州医科大学附属医院副院长。
世界中医药联合会肝病专业委员会副会长、中医药防治传染病国家重点研究室主任、中国医师协会感染病分会常委、贵州省科学技术协会常委、贵州省感染病与肝病学会主任委员。
先后主持和参与国家和省部级重大科研项目20余项，其中有科技部重点项目，传染病防治国家科技重大专项课题及国家“973”基础研究计划重点课题；先后在国内外学术刊物上发表学术论文200余篇，其中在国外发表被SCI收录论文52篇，单篇论文影响因子15.8；获省（部）级科技进步奖12项，其中二等奖以上8项；研制创新药物2个，获发明专利1项。
著有中英文专著12部，其中The Basic Study and Clinical Research on Hepatic Fibrosis 2002年在美国出版；主编全国高等医学院校规划教材2部（传染病学英文版及案例版教材，分别由人民卫生出版社和科学出版社出版）。
首批全国优秀科技工作者，新世纪首批国家百千万人才，国家杰出专业技术人才，卫生部有突出贡献中青年专家，中共中央联系专家，国务院特殊津贴专家、贵州省省管专家、核心专家，贵州省十大优秀科技人才，国家自然科学基金、国际合作重大项目、中华医学科技奖评委，并担任多家国内外重要学术期刊编委。
Copyright©博看网 . All Rights Reserved.17明显的临床症状，也没有定期的到医院进行诊治或随访，有的甚至出现了肝硬化失代偿才到医院就诊。
这部分病人就失去了最佳的治疗时机。
这种情况使许多患者背上了沉重的包袱。
作为患者应该怎样去看待从肝炎、肝纤维化到肝硬化这个问题呢？一般感染慢性乙肝后，发生肝纤维化、肝硬化的自然过程也要数十年的时间（重型肝炎除外）。
我想，如家庭成员中有慢性乙肝患者，就应该及时到医院进行检查。
因为乙肝的传播主要是血液及母婴垂直传播，并且乙肝还有家庭聚集现象。
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肝纤维化 vs. 肠纤维化：有何异同？如何逆转？
纤维化的形成是组织损伤和炎症的一种结局，其特征是成纤维细胞合成过多的细胞外基质并在细胞外积聚。
纤维化也是许多慢性疾病的并发症，几乎可发生在所有器官。
而越来越多的证据表明，各器官纤维化的致病途径往往十分相似。
本文将讨论肠纤维化和肝纤维化之间的相似性和差异性，并尝试分析可否为这两种疾病研发出一条共通的治疗途径。
一、肠道/肝纤维化的病因
肠道纤维化是克罗恩病（Crohn's disease，CD）的特征表现，其反复发作导致的肠道狭窄是克罗恩病最严重的并发症之一。
美国和加拿大的一项起始队列（inception cohort）研究表明，在确诊为CD的913例儿童和青少年中，有63例（7%）患者在3年后发生肠纤维性狭窄，由于许多合并肠穿孔的患者也存在纤维性狭窄，所以肠纤维性狭窄的总发生率应接近10%，这与丹麦队列研究的数据相一致（确诊CD时的发生率为10%，7年后的总发生率为17%）。
肝纤维化的病因则更为复杂。
许多慢性肝病，包括病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎都会导致肝纤维化。
几年后，肝纤维化可能发展为肝硬化，这取决于遗传学和表观遗传学因素，以及患者的肥胖和饮酒情况。
肝纤维化和肝硬化与高发病率和死亡率相关，并增加了患者罹患肝癌的风险。
据估计，全世界有8.44亿人患有慢性肝病，每年有200万人死亡。
早期纤维化在很大程度上是可以逆转的，但肝硬化是否会发生逆转尚不明确。
对48例肠切除标本的分析表明，克罗恩病的纤维化过程主要发生在粘膜下层，其中含有增生的平滑肌细胞。
与病因学相对应的是，相较于肠道，肝脏的纤维化模式具有更大的变异性：（1）在病毒性或自身免疫性肝炎中，炎症是纤维化和纤维化由门脉延伸至小叶中央的驱动因素，并伴有早期门脉高压；（2）在酒精性肝病、药物性肝病和脂肪性肝病中，纤维化发生的最初机制是氧化应激（指体内氧化与抗氧化作用失衡，氧自由基过量，导致中性粒
细胞炎性浸润）；这样，即使在没有坏死和炎症的情况下，也会发生（小叶中央）纤维化；（3）在胆道闭锁导致的肝纤维化中，胆汁酸受体的激活可能起关键作用。
肌成纤维细胞（MF），特别是来源于肝星状细胞的MF，在各种类型的肝纤维化或肝硬化的发展中至关重要。
这些细胞的分裂和增殖导致了门脉高压和肝脏炎症。
二、肠道/肝纤维化的传统治疗手段
治疗肠道纤维化导致的肠道狭窄仅限于球囊扩张、狭窄成形术和手术切除。
不过，上述手段虽有效果但存在局限性。
手术切除后，克罗恩病患者大多会发生复发，需要进一步的治疗，约20%的患者需要再次手术切除。
同样，尚未有抗肝纤维化的药物被批准。
尽管已证明丙型肝炎病毒的根除与肝细胞癌发病率的降低有关，但前者对肝纤维化和肝硬化的影响一直很小。
当肝硬化进入晚期时，肝移植仍然是唯一的治疗选择。
三、新药的研发
尽管如此，学界对肠/肝纤维化形成的分子机制的进一步了解已经促成了多种药物开发方案的产生。
例如，RhoA 通路是成纤维细胞向肌成纤维细胞（肠道细胞外基质的主要生产者）转化的主要途径。
因此，阻断RhoA通路或可预防或逆转肠道纤维化。
在一项针对白介素-36受体抗体的临床前研究显示[1]，抑制白介素-36受体的信号转导可预防甚至逆转慢性肠道炎症小鼠的纤维化。
另一个临床前研究表明[2]，局部性使用Rho相关抑制剂（ROCK抑制剂）可改善肠道纤维化。
然而，由于ROCK抑制剂具有较高的心血管毒性，并不能全身性使用。
其他可能用于克罗恩病的抗纤维化药物还有靶向肿瘤坏死因子配体相关分子1A（TL1A）的抗体。
在肝纤维化方面，新型药物的研发已经到达Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，但与克罗恩病药物的重叠研究仍然少得惊人。
以法尼醇X受体（FXR）为靶点的奥贝胆酸被证明具有显著的抗纤维化作用，且无严重毒性。
cenicriviroc是一种口服的趋化因子受体CCR2/5拮抗剂，抗纤维化作用显著——至少在非酒精性脂肪性肝炎伴纤维化试验的第一年是这样的。
半乳糖凝集素Galectin-3拮抗剂GR-MD-02的研究也正在进行中。
综上，一种治疗肝纤维化的有效药物可能很快就会问世。
尽管在肝纤维化方面，从临床前研究到临床研究已经取得了一定程度的成功，但克罗恩病的抗纤维化治疗研究仍停步不前。
目前抗肠纤维化的主要挑战包括：（1）需将药物有效输送到血管灌注不足的纤维化组织；（2）抗纤维化治疗所需时间较长；（3）治疗纤维化的同时还要对抗炎症。
四、小结
动物模型显示肠/肝纤维化均可能是可逆的。
治疗时间较长和潜在的毒性是抗纤维化药物研发的一大挑战。
在未来，开发出成功逆转肠/肝纤维化的药物仍大有希望。