第五章 药物基因组学

目录

第五章药物基因组学

第一节药物基因组学基础

一、遗传药理学的发展

二、药物基因组学的遗传学基础

三、基因多态性的类型

四、多态性研究的整体思路

第二节药物代谢酶的遗传药理学

一、I相代谢酶

二、II相代谢酶

第三节药物转运体基因多态性

一、ABC转运体

二、SLC超家族

第四节药物受体基因多态性

一、 肾上腺素受体基因多态性

二、血管紧张素Ⅱ型受体

三、过氧化物酶体增殖物激活受体

四、μ阿片受体

五、磺脲类受体

六、维生素K环氧化物还原酶复合体1

第五节基因芯片技术在药物基因组学研究中的应用

一、基因芯片的原理

二、基因芯片的分类

三、基因芯片的产品

四、基因芯片的应用前景

第六节药物基因组学临床应用的机遇与挑战

第五章药物基因组学

影响患者对药物反应的因素有很多，包括患者本身的内在因素如年龄、性别、种族/民族、遗传、疾病状态和器官功能，还有其它生理变化，包括怀孕、哺乳,以及外源性因素如吸烟和饮食。基因变异可导致疾病表现和药物反应的多样性这一观念目前已得到广泛认可，并经许多的研究证实。对于一些遗传因素影响研究比较明确的药物，在治疗上可以根据基因信息的指导进行给药，避免其毒性并使治疗效果达到最优化。此外，对于药物反应个体化差异的遗传机制的研究，有助于降低新药研发中不可预期毒性的风险，明确哪些病人将会有最好的治疗效果，收益程度最大；或者淘汰那些对患者疗效不佳、容易出现严重不良反应的新药。越来越多的经美国FDA批准的药品说明书中都提供了药物基因组学方面的信息。生物学信息在药物的研发、管理和临床应用方面的融合和使用在以后将会继续增长。

药物基因组学为临床医生和临床药师提供了很大程度上改善几百万患者药物治疗效果的机会。但是，这个机会的利用却受到阻碍和挑战，并且新的知识还在不断的更新。本章节将通过药物基因组学基础知识和具体疾病结合应用的学习帮助临床药师迎接这一挑战，提高将药物基因组学知识运用到日常临床实践中的能力。

第一节药物基因组学基础

一、遗传药理学的提出

美国药学科学家协会（AAPS）将遗传药理学（Pharmacogenetics）定义为一门研究药物反应个体差异遗传机制的科学。遗传药理学的研究历史可以追溯到公元前510年，当时Pythagoras 发现有一些人摄入蚕豆后会发生致死性的发应，而其它大部分人则不会有这种反应。从那时起，许多里程碑性的发现（见表1）逐渐形成了现在的研究领域。遗传药理学较重要的发展时期是在20世纪50年代，Motulsky和Vogel正式将遗传药理学作为一门药理学分支提出来。Motulsky在1957年认为对药物的异常反应有时是由遗传决定的酶缺损而引起的，V ogel则首先使用“遗传药理学（Pharmacogenetics）”这一名词。20世纪90年代，药物基因组学（pharmacogenomics）这一术语开始出现在一些科学著作中。它的出现源于全基因组学技术的出现和兴起。美国药学科学家协会对药物基因组学的定义是“全基因组水平分析药物效应和毒性的遗传标记”。

遗传药理学主要着重于染色体上单个或少量基因的研究，从药物代谢动力学和药物效应动力学两方面研究DNA序列的变异在药物反应个体变异中的作用。机体内药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差

异的决定因素。而药物基因组学的研究范畴更大，包括全基因组上决定药物效应的所有基因。药物基因组学的目的在于系统性的评价基因的相互作用系统如何影响疾病的易感性、药理学功能、药物处置和药物治疗反应。其最初的一个目的是去发现可能在疾病的诊断、分期和分类上给予协助的遗传标记。另外也寻求新药研发的完善，产生最理想的药理效应。药物基因组学有望对目前的一些大的制药公司的新药研发模式产生影响。从本质上来说遗传药理学是药物基因组学的一个分支。

表1.遗传药理学和药物基因组学历史事件回顾

年代人物里程碑事件

510B.C Pythagoras 认识到食蚕豆的危险，后来阐明是由于G6PD的缺乏

1866 Mendel 建立遗传定律

1906 Garrod 出版了“先天性代谢紊乱”

1932 Snyder 明确苯硫脲味盲为常染色体隐性遗传

1956 Carson 发现G6PD的缺陷

1957 Motulsky 提出代谢的遗传缺陷可以解释药物反应的个体化差异1957 Kalow & Genest 描述了血浆胆碱脂酶缺乏现象

1957 Vogel 首次应用“遗传药理学”这一术语

1960 Price Evans 明确了乙酰化多态性的的存在

1962 Kalow 发表了“遗传药理学－遗传和药物效应”一文

发现了异喹胍羟化酶和司巴丁氧化酶的多态现象

1977/79 Mahgoub和

Eichelbaum

1988 Gonzalez 发现了异喹胍羟化酶的基因缺陷，后来确定了CYP2D6 1988–2000 Various 确定了I相和II相代谢酶，以及后来的转运体的多态性

完成人类基因组草图

2000 Public-private

partnership

2000 The

完成了包含142万SNPs的人类基因组序列的鉴定

International

SNP Map Working

Group

二、药物基因组学的遗传学基础

遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA，DNA是携带遗传基因、传递遗传信息最基本的物质。正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色体，一对性染色体。储有遗传信息的DNA 片段称为基因。DNA分子是由2条平行的多核苷酸链围绕同一中心轴构成的双螺旋结构，多核苷酸的方向由核苷酸间的磷酸二酯键的走向决定，一条从5'→3'，另一条从3'→5'，两条链呈反向平行排列，彼此由氢键相连。每个核苷酸由1个磷酸、1个五碳糖和1个碱基三部分组成。DNA分子中存在4种碱基，2个嘧啶碱基是胸腺嘧啶（T）和胞嘧啶（C）,2个嘌呤碱基是腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）。在所有DNA分子中，一条链上的A总是与另一条链上的T互补配对（A＝T），而C