药物多晶型研究
农药多晶型的研究进展
多晶型的概念在1965年由Mccrone首先提出，是指相同的化学物质由于内部原子或分子构象或者排列方式的不同使得晶体结构存在差异。
多晶型又可分为构型多晶型、构象多晶型等。
对于溶剂化物和水合物，因不严格遵循多晶型的定义，也被称为假多晶型。
具有不同晶体结构的化学物质在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、晶体形状以及生物利用度等性质上存在差异。
目前，多晶型的相关研究工作大都集中在发掘各种药物的多晶型。
一种更优的晶型可以显著提高药物质量、药物疗效或者生物利用度。
然而，对农药的多晶型的研究则并未受到足够的重视。
目前，农药对环境的影响越来越受到人们的关注。
随着环境保护压力持续升高、各地监管不断增强，研发更加高效、绿色、环保的农药成为当前研究的热点。
寻找到更加优良的农药晶型对于提高药效、提高利用率、减少使用量以及减小对环境的不良影响有着重要的作用。
此外，对于农药新晶型的研发也能为企业带来丰厚利润。
发掘农药新晶型一方面可以延长原研企业的专利保护时间以期获取更大利益，另一方面也为仿制药开发新晶型以避开专利限制提供了途径。
01、不同晶型对农药的影响1.1 不同晶型对药效的影响由于晶体结构的不同，不同晶型之间的稳定性存在差异。
由此可将晶型分为稳定型、亚稳定型、不稳定型3类。
一般来说，稳定型有着更高的熔点、更低的溶解度和更慢的溶解速度；不稳定型则与之相反，但容易转变为其他晶型，造成药物药效的改变；亚稳定型则介于两者之间，且室温下比较稳定。
选择热力学最稳定的晶型可以保证后期的制备和储运中不发生转晶现象。
但是稳定型往往药效较差，所以在找寻优势晶型时，应当综合考虑各种因素。
滴滴涕，即DDT，是一种有机氯农药，也是世界上第一个人工合成的农药。
因其价格便宜、生产简单，滴滴涕被广泛用于农林杀虫及疟疾的控制，后因对环境的巨大危害而被广泛禁用。
Yang等通过蒸发结晶的方法制得了农药滴滴涕的另外一种晶型（晶型Ⅱ），并使用果蝇（Drosophila melanogaster）研究了2种不同晶型（晶型Ⅰ与晶型Ⅱ）的杀伤力，不同晶型制备的制剂被用来杀灭果蝇，果蝇发生过度活跃症状的时间被记录以比较2种晶型的杀伤力。
实验五χ射线粉末法测定药物的多晶型
实验(shíyàn)五χ射线(shèxiàn)粉末衍射(yǎnshè)法测定药物(yàowù)的多晶型一、实验(shíyàn)目的1.熟悉χ-射线粉末衍射法确定药物多晶型的根本原理与方法2.掌握x-射线粉末衍射图谱的分析与处理方法二、根本原理χ-射线衍射是研究药物多晶型的主要手段之一，它有单晶法和粉末χ-射线衍射法两种。
可用于区别晶态与非晶态、混合物与化合物。
可通过给出晶胞参数，如原子间距离、环平面距离、双面夹角等确定药物晶型与结构。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是许多取向随机的小晶体的总和。
此法准确度高，分辨能力强。
每一种晶体的粉末图谱，几乎同人的指纹一样，其衍射线的分布位置和强度有着特征性规律，因而成为物相鉴定的根底。
它在药物多晶的定性与定量方面都起着决定性作用。
当χ-射线〔电磁波〕射入晶体后，在晶体内产生周期性变化的电磁场，迫使晶体内原子中的电子和原子核跟着发生周期振动。
原子核的这种振动比电子要弱得多，所以可忽略不记。
振动的电子就成为一个新的发射电磁波波源，以球面波方式往各个方向散发出频率相同的电磁波，入射χ-射线虽按一定方向射入晶体，但和晶体内电子发生作用后，就由电子向各个方向发射射线。
当波长(bōcháng)为λ的χ-射线射到这族平面点阵(diǎn zhèn)时，每一个平面阵都对χ-射线产生(chǎnshēng)散射，如图5-1。
图5-1 晶体(jīngtǐ)的Bragg-衍射(yǎnshè)先考虑任一平面点阵1对χ-射线的散射作用：χ-射线射到同一点阵平面的点阵点上，如果入射的χ-射线与点阵平面的交角为θ，而散射线在相当于平面镜反射方向上的交角也是θ，那么射到相邻两个点阵点上的入射线和散射线所经过的光程相等，即PP'=QQ'=RR'。
根据光的干预原理，它互相加强，并且入射线、散射线和点阵平面的法线在同一平面上。
药物晶型研究
药物晶型研究
药物晶型研究指的是对药物分子在晶体中的排列和结构进行研究。
药物晶型是药物分子在固态下的结晶形态，它的形成受到诸多因素的影响，如温度、溶剂、溶液浓度等。
药物晶型的研究对药物的性质和性能有重要影响。
首先，药物晶型的研究可以帮助确定药物的物理性质。
不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，因而对药物的熔点、溶解度、稳定性等物理性质产生影响。
比如，某一晶型的药物熔点较低，溶解度较高，可以更快地在体内发挥药效；而另一种晶型的药物则可能具有较高的稳定性，适合长时间保存。
其次，药物晶型的研究对药物的生物利用度和药效也有直接影响。
药物的晶型能够影响溶解度，而溶解度又是药物被吸收的关键因素之一。
不同晶型的药物溶解度不同，进一步影响了药物在体内的吸收和分布。
同时，在某些情况下，药物的晶型还可以改变其药效。
一些晶型可能会增强药物的生物活性，从而提高药物的疗效。
另外，药物晶型的研究还可以为药物的制备方法提供参考。
药物晶型的选择对制备工艺有重要影响。
不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，其在结晶过程中的形态和颗粒度也会有所差异。
因此，在制备药物的过程中，研究药物晶型可以帮助选择合适的溶剂和结晶条件，从而得到所需的晶型。
总结起来，药物晶型的研究对药物的物理性质、生物利用度、药效和制备工艺都有重要影响。
随着科技的发展，人们对药物
晶型的研究也变得越来越深入，为药物的研发和生产提供了更多的选择和可能性。
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
药物分子的晶型与溶解度研究
药物分子的晶型与溶解度研究药物分子的晶型与溶解度是药物科学领域中的重要研究内容。
药物的晶型及其溶解度直接影响药物的稳定性、生物利用度和药效等因素，因此对药物分子晶型与溶解度进行深入研究具有重要的意义。
一、药物晶型的研究药物晶型是指药物化合物在固态下的排列形式，不同的晶型具有不同的晶体结构、形态和热力学性质。
药物晶型可以通过多种方法进行研究和确定。
1. X射线衍射研究X射线衍射是一种常用的药物晶型研究手段。
通过将药物晶体样品暴露在X射线束中，根据药物晶体中原子的布局和散射规律来确定晶型结构。
X射线衍射还可以用于药物晶型的定性和定量分析。
2. 热分析技术热分析技术包括差示扫描量热法（DSC）、热重分析法（TGA）等。
通过测量药物晶体在不同温度下的热性质变化，可以确定晶型结构以及药物晶型的变化规律。
3. 晶体学方法晶体学研究是一种在药物晶型研究中常用的手段。
通过晶体学方法，可以确定药物晶体的晶胞参数、晶体对称性以及分子间的相互作用力。
二、药物溶解度的研究药物溶解度是指药物在一定条件下在溶剂中溶解的程度。
药物的溶解度与药效、生物利用度以及制剂研发密切相关。
因此，对药物的溶解度进行研究具有重要的意义。
1. 环境因素的影响药物溶解度除了受到溶剂、温度等因素的影响，还受到pH值、离子强度等因素的影响。
了解这些环境因素对药物溶解度的影响，有助于优化药物的溶解度及其制剂。
2. 溶解度与生物利用度关系的研究药物的溶解度与其在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程密切相关。
通过研究药物溶解度与体内药物动力学参数的关系，可以为药物的生物利用度提供理论依据。
3. 提高药物溶解度的策略对于溶解度较低的药物，可以通过多种方法提高其溶解度。
如物理改性技术（如晶型转化、固体分散体制备）、化学改性技术（如酯化、盐酸化）等手段，可以有效提高药物的溶解度。
三、研究进展与应用前景近年来，随着药物晶型与溶解度研究的深入，对于药物在制剂方面的应用也逐渐展开。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑随着科学技术的不断发展，药品的生产和研发日益重要，多晶型问题也越来越引起了人们的关注。
多晶型是指同一种药物的不同结晶形态，通常有多晶型和单晶型。
多晶型可以影响药物的生物利用度、溶解度、药效性及稳定性。
因此，在药品研发中，多晶型问题需要被高度重视和考虑。
首先，药品的稳定性是药品研发的首要问题。
药物分子的结构决定了药物的稳定性和活性，在药物研发过程中需要对多晶型进行筛选，以确定最稳定和最有效的多晶型。
由于多晶型的稳定性和活性之间存在密切关系，因此，药物研发过程中需要对多晶型进行深入研究，以确定最合适的晶型，从而提高药物的稳定性和活性。
其次，溶解度是另一个非常重要的因素，它可以直接影响药物的生物利用度和吸收率。
多晶型的溶解度与其晶体结构和晶格密度等因素密切相关，因此，药品研发中需要根据不同的应用要求，选择合适的多晶型来增加药物的生物利用度和吸收率。
在多晶型的筛选和选择过程中，需要考虑到药物在人体内的生物转化过程，以及药物的代谢和排泄的过程，从而确定最合适的多晶型。
最后，药品的药效性也是需要考虑的。
不同多晶型对药效性的影响因素很多，比如药物的熔点、结晶温度、结晶速率、结构稳定性和晶体尺寸等。
药品研发中需要通过实验和模拟来比较和分析不同晶型对药效性的影响，从而确定最优的多晶型。
此外，多晶型的相互转变和稳定性也需要考虑到，因为药物在生产过程中，可能会面临稳定性的变动和多晶型的相互转变，这对药物的有效性会产生重大的影响。
综上所述，药品的多晶型问题在药品研发过程中需要高度重视和考虑。
在药物研发过程中，需要根据不同的应用需求和治疗效果选择最合适的多晶型，以提高药物的稳定性、生物利用度和药效性，从而发挥药品的最大治疗效果。
原料药晶型研究思路
原料药晶型研究思路
原料药晶型指的是同一个化合物在晶体结构上的不同形态，包括多晶型、单晶型、亚型等。
晶型的不同可能会影响药物的性质，如溶解度、稳定性、生物利用度等，因此在药物研发中，晶型研究非常重要。
以下是原料药晶型研究的思路：
1.药物合成和优化。
首先，需要对目标化合物进行合成和优化，在保证化合物纯度的前提下，才能进行后续晶型研究。
合成和优化的过程中可能会出现多晶型，需要进行鉴定和分离。
2.晶体学分析。
晶体学分析是研究晶体结构的重要手段，可以通过X射线衍射、红外光谱、拉曼光谱等技术对晶体结构进行分析。
X射线衍射是最常用的晶体学技术，可以确定晶体中原子的排列方式、晶格参数等信息。
3.晶型鉴定和筛选。
通过晶体学分析，可以确定化合物的晶型。
晶型鉴定的工作往往需要进行筛选，从多个晶型中选出最优的一种。
需要考虑的因素包括稳定性、生物利用度、溶解度、物理和化学性质的差异等。
4.晶型控制和应用。
对于确定的晶型，需要进行晶型控制，保证药物的质量、稳定性和效果。
晶型的不同可能会影响药物的物理化学性质，因此需要控制晶型的制备工艺和条件，以及存储和输送等环节。
总之，原料药晶型研究是药物研发过程中至关重要的一步，需要进行严谨的晶体学分析和晶型鉴定，以确保药物的质量和稳定性。
药物多晶型的鉴别方法
药物多晶型的鉴别方法药物多晶型是指同一种药物分子在晶体中呈现不同的结晶形态，具有不同的物理化学性质和药效。
药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
药物多晶型的鉴别方法主要包括以下几种：1. X射线粉末衍射（XRPD）XRPD是一种常用的药物多晶型鉴别方法，它可以通过测量药物晶体的衍射图谱来确定药物的晶体结构和多晶型。
不同的多晶型在XRPD图谱上表现出不同的衍射峰，可以通过比较不同多晶型的XRPD图谱来鉴别药物的多晶型。
2. 热分析法（TA）TA是一种通过测量药物在不同温度下的热性质来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物在热分析曲线上表现出不同的热性质，如熔点、热分解温度等，可以通过比较不同多晶型的热分析曲线来鉴别药物的多晶型。
3. 红外光谱法（IR）IR是一种通过测量药物分子的振动频率来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在IR光谱上表现出不同的振动频率，可以通过比较不同多晶型的IR光谱来鉴别药物的多晶型。
4. 核磁共振谱（NMR）NMR是一种通过测量药物分子的核磁共振信号来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在NMR谱上表现出不同的信号，可以通过比较不同多晶型的NMR谱来鉴别药物的多晶型。
以上几种方法都有其优缺点，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
除了以上几种方法，还有一些其他的药物多晶型鉴别方法，如差示扫描量热法（DSC）、偏振显微镜法（POM）等。
这些方法都有其适用范围和限制，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
总之，药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别，以确保药物的质量和安全性。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑在药品研发过程中，多晶型问题一直是一个备受关注的话题。
多晶型是指一种化合物可以以不同的晶体形态存在，并且这些不同的晶型可以具有不同的物理性质、化学性质甚至药理学性质。
多晶型对药物的性质及其在临床应用中的表现有着重要的影响。
本文将从多晶型的形成机制、对药品研发的挑战以及解决多晶型问题的方法等方面对多晶型问题进行探讨。
一、多晶型的形成机制多晶型的形成机制是一个复杂的问题，受到多种因素的影响。
一般来说，多晶型的形成可以通过以下几种途径：1. 晶体结构的同质转变同一种物质在不同的条件下，如温度、压力等会形成不同的晶型结构。
这种同质转变通常是由于晶体结构中的原子、分子或离子位置的改变导致的。
2. 溶液结晶在溶液中，当溶液中物质的浓度、温度等条件发生变化时，会导致物质以不同的形式结晶。
当两种或多种不同的物质混合在一起时，由于它们之间的相互作用，会形成新的晶型结构。
二、多晶型对药品研发的挑战多晶型对药品研发会产生一系列的挑战，主要包括以下几个方面：1. 药效性和生物利用度的影响不同的晶型具有不同的生物利用度和药效性，因此不同的晶型会对药物的治疗效果产生影响。
2. 质量一致性和稳定性的考量不同的晶型具有不同的物理性质和化学性质，可能会引起药物的质量一致性和稳定性问题，从而导致生产过程中的变化和不良反应。
3. 制剂工艺的挑战不同的晶型在制剂过程中可能会产生不同的反应和性能，从而影响到制剂的工艺，增加了制剂的难度和成本。
4. 知识产权和市场竞争不同的晶型可能会对药品的知识产权保护和市场竞争产生影响，因此多晶型问题也是一个关乎商业利益的问题。
多晶型问题在药品研发中具有重要的意义，需要引起足够的重视和关注。
三、解决多晶型问题的方法针对多晶型问题，我们可以采取一系列的方法来解决：1. 原料选择在药品研发过程中，可以通过选择合适的原料来规避多晶型问题，如选择具有固定晶型结构的原料进行研发。
2. 制备工艺优化通过优化制备工艺，控制温度、压力等条件，可以尽量避免多晶型的形成，保证药品的一致性和稳定性。
药物多晶型转变因素的研究进展
药物多晶型转变因素的研究进展陈建【摘要】药物活性成分中多晶型研究是现代制药领域的一个研究热点,由于药物的不同晶型具有不同的理化性质,因而对药物的稳定性、安全性、体外溶出度、生物利用度以及药理活性等性质具有很大影响.从而使得多晶型问题在药品的质量与安全控制方面以及新药研发中越发受到重视,成为新药及仿制药物研发中重要的突破口之一.近年来,随着人们对多晶型重视程度的不断提高,以及现代科学分析技术的发展、仪器的更新,使得多晶型的研究取得了相当多的进展,对于多晶型的认识更加清晰,运用也越来越多.本文就多晶型研究的意义,影响多晶型转变因素的研究进展进行概述,并简单提及目前多晶型的制备方法.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2018(030)006【总页数】5页(P44-48)【关键词】药物多晶型;晶型转变因素;制剂;疗效;辅料【作者】陈建【作者单位】天津市药品检验研究院,天津 300070【正文语种】中文【中图分类】R913最早发现的多晶现象是1798年克拉普罗特发现的方解石和文石的组成都是碳酸钙，从此多晶型开始走进人们的视线。
物质在结晶的过程中，各种外界以及内部因素的影响使得分子内或分子间键合方式改变，造成了分子或原子在晶格空间上排列不同，从而形成不同分子结构，即同一种物质具有两种或两种以上的晶格空间排列方式或晶胞参数，形成多晶型的现象被称为多晶型现象[1]。
药物多晶型在18世纪20年代进入人们的视线，到上世纪60年代后对其研究才迅猛地开展。
Mc Crone在1965年提出了关于多晶型最知名的定义：“A型多晶型物是由固体状态的该化合物分子的至少两种不同排列可能性所导致的给定化合物的固体结晶相”[2]，即指具有两种以上分子排列方式的固体结晶相。
制剂中药物存在包括多晶型和无定型状态，以及溶剂化物和水合物(假多晶型)4种物理状态。
晶体状态时，分子在晶格中具有不同的排列和构象，可细分为稳定态和亚稳态;无定形态分子无规则排列，晶格不能确定。
药物晶型研究报告分析
晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳 定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响 吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多 的不良反应。
药物晶型的常用制备方法
（一） 溶剂结晶法： 结晶溶剂的选择： （1）不能与结晶物质起化学反应。 （2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质， 而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶 物质 （3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非 常小。 （4）溶剂的沸点不宜过高或过低。
具体有： 1、蒸发法：选择溶解度适中的溶剂将样品 溶解，制成过饱和溶液，置于一个合适大 小的干净容器中，再用可透气的滤纸，滤 膜，铝箔等覆盖以防止灰尘落入，将其静 置是溶剂慢慢蒸发。溶剂挥发是溶液过饱 和，晶核开始生长，经过晶体生长过程， 最终获得较大的晶型物质。 2、降温法：有机合成中常用的方法 3、 种晶法：a）纯晶种；b）晶种的晶型
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实 验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。 总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临 床疗效。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则固体药物及其制剂中存在多晶型现象时,应使用 优势药物晶型物质状态 作为药物原料及其制剂晶型,以保证药品临床有效性㊁安全性与质量可控性㊂当固体药品存在多晶型现象且不同晶型物质状态可影响药品的有效性㊁安全性与药品质量时,应对固体制剂㊁半固体㊁悬浮剂等制剂种类中的原料药晶型物质状态进行定性㊁定量控制,在固体药物制剂中的原料药应保持优势药物晶型物质状态,以保证晶型药物产品质量和临床作用的一致性㊂由于固体制剂是由复杂成分体系组成,制剂中含各种辅料成分或制剂工艺可能使原料药晶型发生转变,故需要对固体㊁半固体㊁悬浮剂制剂中原料药晶型进行质量控制,以保证固体制剂中原料药晶型与优势药物晶型一致㊂当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有效性㊁安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂㊁半固体制剂㊁混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制㊂药品的药用晶型应选择优势晶型,并保持制剂中晶型状态为优势晶型,以保证药品的有效性㊁安全性与质量可控㊂优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时,晶型物质状态的临床疗效佳㊁安全㊁稳定性高等,且适合药品开发的晶型㊂1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态,由一组参量(晶胞参数㊁分子对称性㊁分析排列规律㊁分子作用力㊁分子构象㊁结晶水或结晶溶剂等)组成㊂当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(p o l y m o r p h i s m)或称同质异晶现象㊂通常,难溶性药物易存在多晶型现象㊂固体物质是由分子堆积而成㊂由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体)和非晶态物质状态(又称无定型态㊁玻璃体)㊂晶态物质中分子间堆积呈有序性㊁对称性与周期性;非晶态物质中分子间堆积呈无序性㊂晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序)和无定型态物质状态(分子无序)㊂优势药物晶型物质状态可以是一种或多种,故可选择一种晶型作为药用晶型物质,亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用㊂2.晶型样品的制备采用化学或物理方法,通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品㊂常用化学方法主要包括:重结晶法㊁快速溶剂去除法㊁沉淀法㊁种晶法等;常用物理方法主要包括:熔融结晶法㊁晶格物理破坏法㊁物理转晶法等㊂晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法㊂各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括:溶剂(类型㊁组成㊁配比等)㊁浓度㊁成核速率㊁生长速率㊁温度㊁湿度㊁光度㊁压力㊁粒度等㊂鉴于每种药物的化学结构不同,故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同,需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件㊂3.晶型物质状态的稳定性自然界中的固体物质可处于稳定态㊁亚稳定态㊁不稳定态三种状态,晶型物质亦如此㊂化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如:温度㊁湿度㊁光照㊁压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态,称为转晶现象㊂由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性,故需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究㊂研究内容包括:原料药成分的晶型物质状态的稳定性,原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性,制剂的制粒㊁成型㊁干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等㊂通过晶型物质状态的稳定性研究,可为优势药物晶型物质状态选择㊁药物制剂处方㊁制备工艺过程控制㊁药品贮存条件等提供科学依据㊂稳定或亚稳定(有条件的稳定)的晶型物质具有成药性,不稳定晶型物质不具有成药性㊂根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件,考察晶型物质状态对高温㊁高湿㊁光照条件的稳定性;采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定性,观察晶型物质状态是否发生转晶现象㊂4.晶型药物的生物学评价需要采用符合晶型物质状态规律的生物学评价的科学方法,溶液状态下的体外细胞评价方法㊁已发生转晶的悬浮液体内给药等评价方法无法反映固体晶型物质真实的生物学特征㊂故应采用动物体内试验并固体给药方式,可获得晶型物质真实的生物学评价数据㊂5.晶型药物的溶解性或溶出度评价本法为体外晶型物质评价方法㊂当原料晶型物质状态不同时,晶型原料或固体制剂的溶解或溶出性质可能存在较大差异,所以需要进行晶型物质与溶解或溶出性质的关系研究㊂以溶解度或溶出度㊁溶解速率或溶出速率作为评价指标㊂原料药采用溶解曲线法,固体制剂采用溶出曲线法,可参照‘口服固体制剂溶出度试验技术指导原则“相关内容进行溶解曲线或溶出曲线比较㊂6.药品晶型质量研究方法不同药物的不同晶型物质状态对定性鉴别方法或成分含量定量分析方法的特异性可以相同或不同,方法包含绝对方法和相对方法,可选择有效的质量控制方法㊂(1)晶型种类鉴别 定性方法绝对鉴别方法:可独立完成晶型物质状态鉴别的方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂单晶X射线衍射法(S X R D):属绝对晶型鉴别方法,㊃833㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则可通过供试品的成分组成(化合物,结晶水或溶剂)㊁晶胞参数(a,b,c,α,β,γ,V)㊁分子对称性(晶系,空间群)㊁分子键和方式(氢键,盐键,配位键)㊁分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别㊂方法适用于晶态晶型物质的鉴别㊂相对鉴别方法:为需要借助已知晶型信息完成晶型鉴别的方法,适用于不同晶型物质的图谱数据间存在差异的晶型种类鉴别㊂利用相对方法确定供试品晶型需要与已知晶型样品的图谱数据进行比对,属相对晶型鉴别方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂方法1粉末X射线衍射法(P X R D)晶态物质呈锐峰,无定型态物质呈弥散峰㊂晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量㊁位置(2θ或d)㊁强度(相对或绝对)㊁各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于晶态与晶态㊁晶态与无定型态㊁无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别㊂若判断两个晶态样品的晶型物质状态一致时,应满足衍射峰数量相同㊁二者2θ值衍射峰位置误差范围在ʃ0.2ʎ内㊁相同位置衍射峰的相对峰强度误差在ʃ5%内,衍射峰的强弱顺序应一致;若判断两个无定型态样品的晶型物质状态一致时,应满足弥散衍射峰几何拓扑形状完全一致㊂方法2红外光谱法(I R)利用供试品不同晶型物质分子振动时特有的偶极矩变化,引起指定波长范围的红外光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于分子作用力变化的晶型物质的鉴别,对晶型物质鉴别推荐采用衰减全反射进样法,制样时应注意避免研磨㊁压片可能造成的转晶现象㊂方法3拉曼光谱法(R M)利用供试品不同晶型物质特有的分子极化率变化,引起指定波长范围的拉曼光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法4差示扫描量热法(D S C)利用供试品不同晶型物质特有的热力学性质,通过供试品吸热峰或放热峰的数量㊁位置㊁形状㊁吸热量(或吸热焓)等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在较大差异或供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法5热重法(T G)利用供试品不同晶型物质特有的质量 失重百分率与温度关系参量的变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法6毛细管熔点法(M P)利用供试品不同晶型物质在加热时产生的相变过程㊁透光率等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于熔点值差异大的晶型物质的鉴别㊂熔距可反映晶型纯度,熔距小于1ʎC时表明供试品的晶型纯度较高㊂制样时应注意避免研磨可能造成的转晶现象㊂方法7光学显微法(L M)当供试品不同晶型具有不同的固体外形特质时,可通过不同晶型物质特有的固体外形实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法8偏光显微法(P M)供试品呈晶态与无定型态时的偏光效应参量变化,进行晶型物质状态的鉴别㊂不同晶型判断当供试品原料药化学物质确定且鉴别方法一致时,鉴别获得的图谱或数据若发生变化,说明样品中的晶型物质种类或成分发生了改变,可能由一种晶型变为另外一种晶型㊁或混晶物质种类或比例发生改变㊂(2)晶型含量分析 定量方法晶型物质含量是表征供试品中所包含的某种特定晶型物质成分量值,用百分数表示晶型含量㊂晶型含量分析方法指进行供试品晶型成分的定量或限量分析㊂晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法㊂定量分析方法有单晶X射线衍射法(S X R D)㊁粉末X射线衍射法(P X R D)㊁差示扫描量热法(D S C)㊁红外光谱法(I R)等㊂方法学研究采用的晶型定量或限量分析方法应符合‘药品质量标准分析方法验证指导原则“的准确度㊁重复性㊁专属性㊁定量限㊁线性㊁范围㊁耐用性等内容㊂鉴于不同定量或限量分析技术和方法的基本原理不同,应选择能够表征晶型物质成分与含量呈线性关系的1~3个参数作为定量或限量分析的特征性参量㊂晶型分析方法方法1单晶X射线衍射法(S X R D)定量分析方法,获得原料药100%晶型纯品数据㊂S X R D分析对象仅为一颗单晶体,原理是利用X射线对晶体产生的衍射效应,其分析数据代表了某种晶型纯品的结果㊂S X R D法可以揭示供试品晶型成因,给出晶型物质的晶体学各种定量数据㊂采用S X R D分析数据,通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据,作为晶型物质标准图谱㊂方法2粉末X射线衍射法(P X R D)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂P X R D是表征供试品对X射线的衍射效应,即衍射峰位置(d或2θ值)与衍射强度关系的图谱㊂晶型供试品的衍射峰数量与对称性和周期性相关,各个衍射峰位置用d (Å)或2θ(ʎ)表示;衍射峰强度可用峰高度或峰面积表示,其绝对强度值等于每秒的计数点C P S单位,相对强度值等于(其他峰绝对值ː最强峰绝对值)ˑ100%;衍射峰强比例表示了供试品中各衍射峰间的相对强度关系和衍射峰形几何拓扑变化㊂(a)晶型原料药分析:为实现对原料药晶型物质的定量㊃933㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则控制目的,需要①选取能够反映原料药晶型物质含量变化的1~3个特征衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量(或晶型质量)呈线性关系;②建立混晶原料药样品标准曲线:通过配制两种或多种晶型比例的混晶样品,建立混晶样品中的各种晶型含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,可以实现对原料药的混晶晶型种类和比例的含量测定;③为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,以实现对不同时间点供试品的晶型成分含量测定㊂(b)制剂中晶型原料药分析:为实现对制剂中晶型原料药的定量控制目的,①需要固体制剂㊁晶型原料药㊁空白片;②选取能够反映固体制剂中晶型原料药成分含量变化特征的1~3个衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量呈线性关系;③建立制剂中原料药晶型含量标准曲线:利用空白片与晶型原料药配制成不同比例的混合样品,建立固体制剂中晶型原料药含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,利用标准曲线可实现对固体制剂中原料药的晶型含量测定目的;④为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,对不同时间点供试品的晶型成分进行含量测定㊂(c)方法说明①定量方法需要借助S X R D数据通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据作为晶型物质标准或使用晶型标准品获得标准图谱作为晶型物质标准㊂②实验用样品需经前处理步骤,有机供试品应过100目筛,无机供试品过200目筛;定量检测时应精密称定实验用样品量㊂③应注意固体制剂的晶型原料药含量应在标准曲线的线性范围内㊂④应使用外标标准物质A l2O3对仪器及数据进行校正㊂方法3差示扫描量热法(D S C)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用D S C定量分析的晶型物质一般应具有不同的熔融吸热峰值,且晶型样品质量与吸热量呈正比关系㊂(a)晶型原料药分析:精密称量不同质量晶型样品,建立质量与热量的热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定样品晶型纯度㊂(b)混晶原料药分析:当不同晶型含量与热焓呈正比关系,采用精密称量配制不同晶型含量的混晶样品,建立晶型含量与热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定混晶样品中的晶型含量㊂(c)方法说明:①仅适用于晶型原料药定量分析㊂②对熔融吸热峰值相差大的混晶原料供试品,建立标准曲线时线性范围较宽;熔融吸热峰值相差小的混晶样品,建立标准曲线时线性范围较窄㊂③有时D S C法仅能作为限量检测方法㊂方法4红外光谱(I R)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用I R法可以对晶型原料药或固体制剂进行定量分析,常用的方法为相对峰强度法㊂晶型特征峰选取原则:①分别选取2种晶型特有的红外光谱吸收峰作为特征峰㊂②2种晶型的特征峰应独立而不受对方干扰㊂③特征峰强度应与晶型成分含量呈对应线性关系㊂对压力可致晶型状态发生转变的晶型原料供试品,制样时应避免压片法㊂(a)晶型原料药分析:采用相对峰强度法时分别选择2种晶型成分的特征吸收峰位置b1与b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列不同晶型比例的混晶样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对混晶样品的晶型含量进行定量分析㊂(b)制剂中晶型原料药成分分析:采用相对峰强度法时分别选择晶型原料药特征吸收峰位置b1与空白辅料的特征吸收峰位置b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列含有不同质量晶型原料与空白辅料比例混合样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型原料药含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对固体制剂中晶型原料药含量进行定量分析㊂备注:其他国际公认用于物相分析的方法也可对多晶型进行定性定量分析㊂㊃043㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则。
晶型药物的检测方法
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二、常用检测方法
热流率（dH/dt）为纵坐标 、时间（t）或温度（T）为 横坐标。
曲线离开基线的位移即代表 样品吸热或放热的速率（ mJ·s-1），而曲线中峰或谷 包围的面积即代表热量的变 化。
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三、小结
小结： 晶型的检测方法很多，但有各自的优缺点，实际使用过程中应根据研究
需要对不同的分析手段综合运用，实现对不同晶型药物的全面准确认识，为 固体药物的晶型定量质量控制提供依据。
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三、小结
各种技术优缺点：
精度不够
试样用量少，操作简便
特征差异小，转晶，杂质影 响
不需专门样品制备， 对晶型变化灵敏
通用性不强
直观，简单
需其他技术支持，无法独立 进行鉴别
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三、小结
实际应用：
晶型物质成分分析
• 单晶x射线衍射技术 • 粉末x射线衍射技术
纯晶型物质标准图谱
• 单晶，粉末X衍射 • IR、拉曼光谱、固态核磁共振、热分析技术
XRD
单晶X射线衍射分析 （SXRD）
粉末X射线衍射分析 （PXRD）
2021/10/10
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二、常用检测方法
研究对象 原理
提供的信息
用途
优缺点
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单晶X射线衍射
粉末X射线衍射
一颗单晶体
药物晶型研究的意义
药物晶型研究的意义药物晶型研究的意义1. 引言药物晶型研究已成为当代药物科学中的一个重要研究领域。
药物晶型是指在固态下，由药物分子构成的晶体结构。
在药物研发和制造过程中，研究和了解药物晶型具有重要意义。
本文将探讨药物晶型研究的意义以及其在药物科学中的应用价值。
2. 药物晶型的定义与分类药物晶型是指药物分子在固态下的不同排列形式。
根据晶型的性质和结构，药物晶型可分为多种类型，包括有机晶型、无机晶型、共晶型、溶液制剂型等。
每种晶型都具有自己独特的物理和化学性质，对于药物的性能和药效可能产生重要影响。
3. 药物晶型研究的意义3.1. 药物稳定性和溶解性的改善药物晶型的选择和优化可以改善药物的稳定性和溶解性。
不同晶型的药物在稳定性和溶解性上表现出不同的性质。
通过研究不同晶型的物理和化学性质，可以选取具有较好稳定性和溶解性的晶型，以提高药物的质量和疗效。
3.2. 药物的生物利用度和生物等效性的延展药物晶型的研究还可以拓展药物的生物利用度和生物等效性。
不同晶型的药物在体内的吸收和代谢过程中表现出不同的特性。
通过比较不同晶型的药物在体内的表现，可以选择合适的晶型以提高药物的生物利用度和生物等效性。
3.3. 药物合成和制备过程的优化药物晶型的研究对于药物合成和制备过程的优化也具有重要的意义。
不同晶型的药物在制备过程中可能表现出不同的晶化和结晶行为。
通过研究不同晶型的形成机理和晶化过程，可以对药物的合成和制备过程进行优化，提高药物的产量和质量。
4. 药物晶型研究应用案例4.1. 塞来昔布（Celecoxib）的晶型研究塞来昔布是一种用于治疗疼痛和炎症的非甾体类抗炎药物。
在药物晶型的研究中，发现塞来昔布可以存在多种晶型，包括单水合物、无水物以及多种有机晶型。
不同晶型的塞来昔布在药效和溶解性上存在显著差异。
研究发现，单水合物是最稳定的晶型，具有较好的溶解性和生物利用度。
在药物生产过程中，选用单水合物作为塞来昔布的晶型，可以提高药物的稳定性和疗效。
固体药物多晶型研究论文
固体药物多晶型研究论文固体药物多晶型研究是药物科学领域的一个热门话题。
药物多晶型是指同一药物分子在固态下以不同的结晶形式存在，其物理化学性质和药效可能有所不同。
在固体药物制剂的研发过程中，药物多晶型的研究是非常重要的，因为它关系到药物的质量、稳定性、生物利用度和药效等方面。
本文将对固体药物多晶型的重要性、研究方法和研究进展进行综述和分析。
一、固体药物多晶型的重要性药物多晶型的质量、性质、生物利用度都有可能发生变化。
存在不同形式的多晶型，药物可以有更大的灵活性，可以用于改变药物的物理性质、化学稳定性节约成本，优化剂量和治疗效果。
通过研究药物多晶型，可以更好地了解药物的结构和性质，使药物研发更加高效。
此外，不同多晶型的药物也可以用于生物医学工程领域，例如：缓释剂形的制备，疾病治疗的改善，药物制剂的精密控制、纳米生物技术制品等。
二、固体药物多晶型的研究方法常用的研究方法包括X射线衍射（XRD）、热分析（DSC、TGA）、红外光谱、拉曼光谱、单晶衍射、微分扫描量热法、生物利用度和物理化学性质的测量等。
其中，X射线衍射是识别药物多晶型最常用的方法之一，可以优异地分辨不同多晶型晶体结构，确定物质的晶体结构。
热分析是通过测量药物样品在加热或冷却过程中温度变化可预测其多晶型。
红外光谱和拉曼光谱可以研究分子中的化学结构和功能团，有助于分析分子中的氢键和分子间作用力。
单晶衍射是在XRD分辨不出时用来测定晶体形态。
微分扫描量热法可以研究药物样品在加热或冷却过程中吸热和放热情况，用来预测其多晶型。
三、固体药物多晶型的研究进展随着药物科学领域的不断发展和多晶体研究技术的不断提高，固体药物多晶型的研究也不断取得了新的进展。
固体药物多晶体是以分子的形式存在的固体，根据前期模拟实验预测的药物多晶型真实性后进一步制备多晶体方法的科技提升，目前制备多晶体的方法也更加丰富和多样。
例如，超临界流体结晶、垂直溶液法、熔点共晶合成法、气相蒸发法、固相转变等方法。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药品存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性与药品质量产生影响时,应对药品固体制剂、半固体制剂、悬浮剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制, 药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。
优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时, 晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等, 且适合药品开发的晶型。
1 . 药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态, 由一组参量(晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等) 组成。
当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(polymorphism) 或称同质异晶现象。
通常,难溶性药物易存在多晶型现象。
固体物质是由分子堆积而成。
由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体) 和非晶态物质状态(又称无定型态、玻璃体)。
晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性; 非晶态物质中分子间堆积呈无序性。
晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序) 和无定型态物质状态(分子无序) 。
优势药物晶型物质状态可以是一种或多种, 故可选择一种晶型作为药用晶型物质, 亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
2 . 晶型样品的制备采用化学或物理方法, 通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。
常用化学方法主要包括: 重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等; 常用物理方法主要包括: 熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。
晶型样品制备方法可以采用直接方法或者间接方法。
各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括溶剂（类型、组成、配比等) 、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。
鉴于每种药物的化学结构不同, 故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同, 需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。
多晶型研究1
非晶态物质
非晶态物质是指分子、原 子、离子在三维空间无序堆积 而成
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晶体在自然界普遍存在，有的具有多面体 外形，而大多数则是在此由无数小的晶体颗粒 取向随机地结合在一起、不具有多面体外形的 多晶体
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晶体学基本知识之一：晶体的基本性质 均匀性
各向异性
对称性
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均匀性 晶体物质任一部分的所有性质相同。从
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对称性
对称性 对称性的本质就在于经过操作， 物体可以在新的位置上和原先的 自身重合。
函数F（描述某一物体或它的性质） 设x(x1,-------,xm)是函数F的自变量
x’(x’1,-------,x’m);------ ;x(n)(x(n)1,-------,x(n)m)是变换后的自变量 如果F(x)=F(x’)=----- =F(x(n))，则它有对称性(不变性)
付出相当的代价后,利用活性成分第2种晶型的Norvir新配方
最终开发成功而上市。
药物的多晶现象不容忽视！
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Contents
1 多晶型的基本概念
2 多晶型的鉴别和检测 3 多晶型的制备和转变4源自晶型的高通量筛选3
晶态物质
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药物多晶型研究
摘要研究药物多晶型和理化稳定性的关系。
检测药物多晶型的手段。
以及在药物研究过程中影响药物晶型以及晶型转变的方法。
关键词药物多晶型；检测手段；晶型转变方法
药物多晶型是指化药中分子的排列方式不同导致形成不同的药物晶型。
一种药物可以有多种晶型存在，每一种晶型，它们在其外观形态、理化性质和制剂方面有很大的差异。
研究药物多晶型，能够找到发挥药物药效作用的合适晶型，同时根据不同的晶型来制定不同的制剂工艺，保证所得的每批之间药物等效性。
一、药物多晶型的概述和分类
化学组成相同的物质，在不同的化学物理条件下，能够结晶成两种或多种不同結构的晶体的现象，为多晶型。
多晶型药物不同晶型之间，理化性质的差异影响到药物的稳定性，不同的稳定性导致药物晶型存在稳定、亚稳定和不稳定三种形式。
多晶型的转型是一个物理过程，是一个相的变化和平衡问题。
例如：奥氮平存在多晶型Ⅰ和多晶型Ⅱ，多晶型Ⅰ是一种不稳定的形态，不适于作为药物制剂的商业用途，特别是在片剂时容易出现颜色的变化；而多晶型Ⅱ为稳定的形态，具有满意的颜色稳定性。
这两种晶型之间的转换，是通过乙酸乙酯重结晶来实现多晶型Ⅰ到多晶型Ⅱ的转变。
在不同的溶剂下，得到的奥氮平晶型是不同的，从而影响到其稳定性。
二、药物多晶型的检测手段
60年代至今，晶型研究方法有很多，常用的有：比色法，红外分光光度法，热分析法，溶解度测定法，X-射线粉末衍射法以及X-射线单晶衍射法等。
现在经常使用的方法是X-射线粉末衍射法。
不同晶型，它的分子或者原子的排列不同，X-射线粉末衍射分析得到不同X-衍射谱图。
还是以奥氮平的多晶型为例：无水奥氮平晶型Ⅰ在使用Cu-Ka辐射条件下，以晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：晶面间距d（A）值为10.2214、8.5291、7.4650、7.1014、6.0445、5.5678、5.2065、4.9776、4.7138、4.5251、4.4719、4.2302、4.1270、4.0824、3.9859、3.8222、3.7164、3.5713、3.5033、3.3742、3.3380、3.2392、3.1078、3.0525、3.0086、2.8068、2.6472、2.5945；无水奥氮平晶型Ⅱ在使用Cu-Ka辐射条件下，以晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：晶面间距d（A）值为10.2875、8.4951、7.4148、7.0690、6.0754、5.4591、5.1835、4.9567、4.7134、4.4589、4.3436、4.2144、4.1189、3.9756、3.7077、3.5276、3.3674、3.2410、3.1249、3.0544、2.9991、2.8688、2.8031、2.6398、2.5915。
通过上面的事例可以看出X-射线粉末衍射法是一种比较直观的分析方法。
二、在药物研究过程中影响药物晶型以及转变的因素
在药物研究和生产的过程中，药物的晶型受到很多因素的影响。
研究和分析这些因素就能够找到合适的研究制备方法得到稳定的晶型。
（1）温度在进行药品生产过程中，不同加热温度，可能会得到不同的晶型，从这点可以看出温度对药物的晶型有很大的影响；
（2）溶剂有多晶型的药物，它的晶型转变可以通过溶剂和结晶条件的不同，通过重结晶获得所需要的晶型。
例如，奥氮平在无水乙醇重结晶下得到多晶型Ⅰ，而在乙酸乙酯重结晶下得到多晶型Ⅱ。
（3）熔化析晶药物在融化后通过降温冷却析晶，可能会得到很多晶型药物，也就是可能发生晶型的转变。
（4）粉碎通过药物的粉碎，药物在这个过程中可能产生不同的晶型形式。
（5）湿度药物在保存过程中，由于保存条件中湿度的变化，可能会导致晶型的转变。
（6）加入辅料在制剂过程中需要加入某些辅料，辅料的加入可能导致产生不同的晶型。
（7）压片药物在压片过程中，受到压力的作用可能使药物晶型发生转变。
综上所述，研究和掌握药物多晶型的相关性质有利于新药的研究开发、有利于优化药物的制备工艺、有利于控制药物的质量，所以药物多晶型的研究应该作为新药研究的重要工作来做。
参考文献
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